Im Klartext: Tumor-infiltrierende Lymphozytentherapie („TIL“) für fortgeschrittenes Melanom

Von Kim Margolin, MD, FACP, FASCO

Hintergrund – Immuntherapie des Melanoms

Die rasante Entwicklung der Immuntherapie im letzten Jahrzehnt hat die Behandlung von Melanomen und nahezu allen anderen Krebsarten bei Erwachsenen revolutioniert . Zur Erinnerung: Diese Therapieform regt das körpereigene Immunsystem an, Tumorzellen anzugreifen und zu zerstören . Von allen Krebsarten hat das Melanom am meisten von der Immuntherapie profitiert, vor allem weil die durch intensive Sonnenschäden verursachten Mutationen zu Zellveränderungen führen, die vom Immunsystem erkannt werden können, insbesondere nach einer Stimulation durch die Immuntherapie. Da Melanome zudem so resistent gegen Chemotherapie und Bestrahlung sind, ist der Nutzen der Immuntherapie für Melanompatienten besonders groß, da ihnen nur wenige andere wirksame Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen.

Was sind TIL-Zellen? Was ist TIL-Therapie?

TIL-Zellen sind tumorinfiltrierende Lymphozyten. Lymphozyten sind weiße Blutkörperchen, die maligne Zellen erkennen und angreifen können, insbesondere nach Stimulation durch eine Immuntherapie. Die Tumor-infiltrierende Lymphozytentherapie (TIL) ist eine Behandlung, bei der T-Lymphozyten aus dem Tumor eines Patienten entnommen, in einer speziellen Nährlösung vermehrt und dem Patienten intravenös (über eine Nadel) infundiert werden. Die Faktoren, die über den Erfolg einer TIL-Therapie entscheiden, sind noch nicht vollständig erforscht. Die Anzahl der verabreichbaren Zellen könnte jedoch ein wichtiger Faktor sein, weshalb die Vermehrung von TIL-Zellen im Labor in der Regel mehrere Milliarden Zellen anstrebt.

Der Ansatz mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL- Zellen) wird seit fast 35 Jahren erforscht, beginnend Mitte der 1980er Jahre in den Laboren der chirurgischen Abteilung des National Cancer Institute. Dort arbeitete Dr. Steve Rosenberg unermüdlich und bildete Dutzende von Forschern (Chirurgen, Onkologen und Laborwissenschaftler) aus, um die Methoden und Ergebnisse der TIL-Therapie zu entwickeln und zu verbessern. Obwohl ein Großteil dieser Forschung präklinisch war (an Tieren, wo die Bedingungen manipuliert und die Ergebnisse in deutlich kürzerer Zeit als beim Menschen gemessen werden können), lieferte eine umfangreiche Reihe klinischer Studien – in denen die neue Therapie an Krebspatienten getestet wurde – neue Erkenntnisse. Diese Erkenntnisse umfassen die besten Methoden zur Gewinnung des Tumors, aus dem die Zellen stammen, zur Kultivierung der TIL-Zellen, zur Auswahl der besten Zellen für die Rückführung an den Patienten und zur Behandlung des Patienten mit zusätzlichen, auf das Immunsystem abzielenden Medikamenten, um die Antitumorwirkung der TIL-Zelltherapie zu optimieren.

Wer kann TIL bekommen? Wie verläuft die Behandlung?

Bislang wurden Patienten, die für eine TIL-Zelltherapie in Betracht gezogen wurden, nur dann für metastasiertes Melanom in Betracht gezogen, wenn sie bereits mit Standardtherapien behandelt worden waren, ohne dass eine langfristige Remission erzielt wurde. Dies bedeutet, dass fast alle Patienten bereits die wenigen derzeit verfügbaren Standardtherapien für fortgeschrittenes Melanom erhalten haben : entweder die Immun-Checkpoint-Blocker Ipilimumab ( Yervoy ) und Nivolumab ( Opdivo ) oder Pembrolizumab ( Keytruda ) sowie, falls der Tumor des Patienten eine BRAF- Mutation aufweist , eines der drei oralen Medikamentenpaare, die auf maligne Zellen mit dieser Mutation abzielen. Einige Patienten erhielten zusätzlich Interleukin-2 (IL-2) , das Immunzellen stimuliert, die Vermehrung und Aktivierung von T-Lymphozyten bewirkt und bei Melanompatienten eine geringe Antitumorwirkung erzielt. Hohe IL-2-Dosen können jedoch auch zahlreiche (reversible) Nebenwirkungen und Risiken für den Patienten verursachen.

Das TIL-Zellregime beginnt mit der Beurteilung des Patienten, um sicherzustellen, dass die Kandidaten für diese Therapie einen sicher zugänglichen Tumor haben – einen, der mit einem kleinen chirurgischen Eingriff teilweise oder vollständig entfernt werden kann. Tumore im Gehirn, im Rückenmark, in den Knochen und an anderen weniger sicher zugänglichen Stellen würden für TIL nicht in Frage kommen. Die Patienten müssen sich außerdem in einem allgemein guten medizinischen und körperlichen Zustand befinden, was bedeutet, dass ihr Arzt sie als gesund genug einstuft, um alle Phasen des Regimes zu überstehen, das im folgenden Diagramm dargestellt und im nächsten Abschnitt erklärt wird.

Der nächste Schritt besteht darin, die TIL-Zellen aus dem Tumor des Patienten zu entnehmen und zu züchten, und zwar wie oben beschrieben. Dann muss der Patient auf den Infusionsprozess vorbereitet werden, der derzeit die Verabreichung von zwei Chemotherapeutika über fünf Tage hinweg erfordert. Diese Medikamente töten keine Melanomzellen ab, senken aber die Lymphozytenzahl des Patienten selbst, was der Körper durch eine Erhöhung seines Wachstumsfaktorspiegels ausgleichen kann, der die eintretenden TIL-Zellen zur Ausbreitung und Entwicklung einer stärkeren Anti-Melanom-Aktivität anregt. Nach der Verabreichung der TIL-Zellen werden einige Dosen IL-2 verabreicht, um die TIL-Zellen im Körper weiter zu stimulieren und wachsen zu lassen.

Weitere Details der TIL-Zelltherapie ähneln jeder Form der Kombinationstherapie aus Chemotherapie und Immuntherapie mit hochwirksamen Medikamenten, einschließlich Antibiotika , gegebenenfalls Bluttransfusionen und einer sehr engen Überwachung durch Ärzte und Pflegekräfte, um die Risiken im Zusammenhang mit der Zellzufuhr und den Nebenwirkungen von IL-2 zu minimieren.

Was sind die aktuellsten Ergebnisse der TIL-Zelltherapie?

Die meisten der veröffentlichten Ergebnisse zur TIL-Zelltherapie bei Melanomen stammen von der oben erwähnten Abteilung für Chirurgie des National Cancer Institute; weitere Daten stammen von einer kleinen Anzahl von Krebszentren, hauptsächlich in den USA, die an multizentrischen Studien mit TIL-Zellen für Melanompatienten im Rezidivfall teilgenommen haben , mit dem Ziel, die erste TIL-Therapie von der FDA zulassen zu lassen.

Die erste randomisierte Studie, in der eine TIL-Therapie mit einer Standardimmuntherapie bei Melanompatienten im ersten Rezidiv verglichen wurde, wurde von Haanen et al. auf der Jahrestagung 2022 der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie ( ESMO) vorgestellt . In dieser Studie wurden 80 Patienten mit ähnlichen Merkmalen, deren Melanom durch PD-1-Antikörper nicht kontrolliert werden konnte, randomisiert entweder mit Ipilimumab oder einer TIL-Therapie behandelt. Die Ergebnisse sprachen deutlich für die TIL-Therapie, die die Ansprechrate auf etwa 50 % verdoppelte und die Rate des vollständigen Ansprechens , die durchschnittliche Zeit bis zum Tumorwachstum sowie den Anteil der Patienten ohne Tumorwachstum sechs Monate oder länger nach Therapiebeginn signifikant verbesserte. Kürzlich wurde auf der Jahrestagung der Gesellschaft für Immuntherapie des Krebses (SIC) im November 2022 eine weitere Studie von Sarnaik et al. vorgestellt. Sie leiteten eine Studie zur TIL-Zelltherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die nicht von der Standardtherapie profitiert hatten. In dieser Gruppe von 153 Patienten lag die Gesamtansprechrate bei 31 %, wobei 6 % der Patienten ein vollständiges Ansprechen erreichten. Die mediane Ansprechdauer (Zeitpunkt, an dem die Hälfte der Werte länger und die Hälfte kürzer war) betrug über zwei Jahre. Obwohl diese Therapieform noch einen langen Weg vor sich hat, um Patienten mit Melanomen, die gegenüber Standardtherapien resistent sind, zu heilen, könnte sie in einem früheren Behandlungsstadium bei Patienten eingesetzt werden, die voraussichtlich keinen langfristigen Nutzen von anderen Behandlungen haben werden. Derzeit laufen Studien, um diese Patienten zu identifizieren und die TIL-Zelltherapie zu vereinfachen und breiter verfügbar zu machen.

Diese spannenden Ergebnisse der TIL-Zelltherapie als Option und Hoffnung für Patienten, denen eine Standard-Immuntherapie langfristig nicht hilft, werden wahrscheinlich zu einer Zulassung durch die FDA und anschließend zu weiteren Studien führen, um die TIL-Therapie noch weiter zu verbessern. Es bleiben jedoch viele Fragen und potenzielle Hindernisse. Die praktischen Fragen betreffen die exorbitanten Kosten der Zelltherapie. Da die Zelltherapie jedoch eine „Einmal-und-fertig“-Strategie ist, ist sie möglicherweise nicht teurer als weniger komplexe Behandlungen. Die zur Herstellung des TIL-Zellprodukts erforderliche Zeit ist aufgrund der Fortschritte in den Laboren ebenfalls gesunken und beträgt derzeit nur etwa drei Wochen. Der Zugang zu Zentren mit Erfahrung, die diese Therapie durchführen können, kann schwierig sein. Anders als bei der ursprünglichen Form der Anti-Malignitäts-Zelltherapie – der Knochenmarktransplantation – ist für die TIL-Therapie jedoch kein Spender erforderlich. Wichtigere klinische Fragen, mit denen sich Onkologen und Laborforscher noch immer herumschlagen, sind die hohe anfängliche Abbruchrate (in die oben beschriebene Studie wurden tatsächlich doppelt so viele Patienten aufgenommen, wie schließlich behandelt wurden) und die Frage, was mit der Züchtung und Einfrierung von TIL von Patienten zu tun ist, die diese zwar derzeit nicht, aber in der Zukunft vielleicht wegen eines möglichen Rückfalls brauchen.

Zusammengefasst sind die zusammengefassten Ergebnisse der TIL-Zelltherapie aus einer Reihe von US-amerikanischen und nicht-US-amerikanischen Zentren sowie den von der Industrie gesponserten Studien bemerkenswert gut, wenn man bedenkt, dass diese Studien meist Patienten einschlossen, die alle anderen Therapien mit bekanntem Nutzen ausgeschöpft hatten. Wenn Patienten, deren Melanome gegen verfügbare Immuntherapien und zielgerichtete Therapien resistent sind, dennoch mit einer anderen Form der Immuntherapie wie TIL eine langfristige Remissionen erreichen können, ist es sehr wahrscheinlich, dass wir mit einer Heilung eines wesentlich größeren Prozentsatzes von Melanompatienten rechnen können.

Die nächste zu beantwortende Frage ist, ob wir im Voraus diejenigen Patienten identifizieren können, die von den derzeit verfügbaren Therapien (Immuntherapien und zielgerichtete Therapien) nicht profitieren, aber von der TIL-Zelltherapie profitieren, und ob wir diesen Patienten früher nach ihrer Diagnose eine TIL-Behandlung geben können, ohne dass sie zuerst die anderen Therapien erhalten müssen. Tatsächlich gibt es derzeit klinische Studien, die sich mit dieser Frage befassen. Obwohl metastasiertes Melanom immer noch eine sehr schwierig zu behandelnde Krankheit ist, werden die Optionen täglich besser, und mit dem Aufkommen von TIL-Zellen und anderen neuen Immuntherapien ist es wahrscheinlich, dass ein zunehmender Prozentsatz der Patienten mit dieser Krankheit Zugang zu Therapien haben wird, die ihre Krankheit heilen könnten.

Natürlich hebt die Flut alle Boote. Während an TIL-Zellen und verwandten Strategien gearbeitet wird, um ihre Ergebnisse und Sicherheit zu verbessern, die Kosten zu senken und die Zugänglichkeit zu verbessern, werden auch andere Behandlungen für Melanome und andere Krebsarten entwickelt. Wettbewerb ist gut, da er die Kreativität der Wissenschaftler und die Begeisterung der klinischen Forscher hervorruft. Es ist möglich, dass die TIL-Zelltherapie irgendwann in naher oder ferner Zukunft nicht nur alltäglich, sondern vielleicht sogar obsolet geworden sein wird und zugunsten von Behandlungen, die noch wirksamer, sicherer, billiger und besser verträglich sind, in den Hintergrund gerät. Halten Sie Ausschau nach diesen Fortschritten in den kommenden Ausgaben von „In Plain English“.

Fragen zu diesem Artikel können an Alicia@AIMatMelanoma.org gesendet werden.

 

Dr. Margolin ist ärztliche Leiterin des SJCI Melanoma Program, St. John's Cancer Institute. Sie arbeitete 30 Jahre lang bei City of Hope und hatte auch Lehraufträge an der Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington und an der Stanford University inne. Zu ihren akademischen Leistungen zählen die langjährige Leitung der Cytokine Working Group, ihre Führungsrolle im Cancer Immunotherapy Trials Network, ihre Teilnahme am Melanoma Committee der Southwest Oncology Group und zahlreiche Positionen in der American Society of Clinical Oncology und der Society for Immunotherapy of Cancer. Dr. Margolin hat Zuschüsse für viele gemeinnützige Krebsorganisationen und Regierungsbehörden geprüft. Sie war auch Mitglied des Oncology Drugs Advisory Committee der FDA, des Medical Oncology Certification Committee des American Board of Internal Medicine und des Scientific Advisory Committee der European Organization for the Research and Treatment of Cancer.

Dr. Margolin arbeitet mit AIM at Melanoma zusammen und verfasst unsere „In Plain English“-Artikel, um Patienten, Pflegepersonal und andere Personen, die an medizinischen Fortschritten im Bereich Melanome interessiert sind, zeitnah über neue Entwicklungen zu informieren.