¿Le preocupa que su inmunoterapia no esté funcionando? El papel de las imágenes y el ctDNA

Introducción

Los fármacos de inmunoterapia como ipilimumab ( Yervoy ), nivolumab ( Opdivo ), pembrolizumab ( Keytruda ) y otros son herramientas poderosas para combatir el melanoma . De hecho, datos recientes de estudios clínicos muestran que aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con fármacos de inmunoterapia siguen vivos después de diez años, una mejora enorme en la supervivencia en comparación con hace tan solo 15 años. Sin embargo, lamentablemente, sabemos que aproximadamente la mitad de los pacientes no responden a estos fármacos y necesitarán cambiar de tratamiento, por lo que es importante determinar lo antes posible si un paciente está respondiendo a la terapia o no.^¹

Afortunadamente, existen métodos para determinar a qué categoría pertenece un paciente: aquellos que responden al tratamiento y aquellos que no muestran respuesta.

¿Cómo sabrá su médico si está respondiendo al tratamiento?

Los médicos utilizan imágenes o análisis de sangre para determinar la respuesta de los pacientes al tratamiento. La elección del método depende de la enfermedad, el criterio del médico y las circunstancias clínicas.

Es importante señalar que, si bien existen recomendaciones, las directrices actuales debaten los métodos de vigilancia adecuados y la frecuencia de los exámenes de seguimiento para pacientes diagnosticados con melanoma. ^NCN2025

Las pruebas de imagen son el método tradicional que utilizan los médicos para comprobar la eficacia del tratamiento. En ocasiones, se utiliza más de un tipo de imagen, según la localización o el estadio del melanoma. A continuación, se describen varios métodos de imagen que pueden utilizarse para determinar la respuesta del paciente al tratamiento.

Una radiografía de tórax es un método que utiliza radiación para obtener imágenes de los huesos y los pulmones a través de la piel . Los materiales densos, como los huesos, aparecen en blanco, mientras que los espacios abiertos, como los pulmones, aparecen en negro. Otras estructuras, como el corazón, se ven en tonos grises.

Una radiografía de tórax puede utilizarse para vigilar y monitorizar a pacientes con melanoma en estadio II de alto riesgo.² ^Sin embargo, este método tiene un valor limitado debido a que presenta una tasa relativamente alta de falsos positivos y a menudo no es fiable para la detección.³ En un estudio, las radiografías de tórax sugirieron que aproximadamente la mitad de los melanomas habían metastatizado a los pulmones, cuando posteriormente las pruebas de imagen y ^{la cirugía} demostraron que la cifra real era mucho menor.⁴

Una tomografía computarizada (TC) utiliza rayos X para crear imágenes de cortes transversales del cuerpo. Permite visualizar órganos internos, músculos, huesos y tumores. Este método de imagen se puede utilizar para determinar si el tumor se está reduciendo y evaluar la eficacia del tratamiento.

Las tomografías computarizadas (TC) utilizan radiación ionizante para generar imágenes, lo que puede dañar aún más el ADN . Además, la radiación ionizante de las TC es un carcinógeno conocido , especialmente peligroso si la exposición ocurre durante la infancia. Se estima que la radiación de las tomografías representa el 5 % de todos los nuevos ^{diagnósticos} de cáncer . Por lo tanto, los médicos deben tener cuidado de no utilizar tomografías computarizadas innecesariamente. A continuación se describe otra versión de una tomografía: PET/TC con FDG.

Una resonancia magnética utiliza un imán y ondas de radio para generar imágenes detalladas de cualquier parte del cuerpo. Requiere que el paciente permanezca inmóvil en un espacio cerrado y tarda mucho más en obtener resultados que otras pruebas. Una resonancia magnética no utiliza rayos X ni elementos radiactivos. Además, es más sensible que una tomografía computarizada (TC) para obtener imágenes de tejidos blandos, excepto en el caso de pequeñas metástasis pulmonares, para las cuales la TC es más eficaz.

Al igual que una tomografía computarizada (TC), una resonancia magnética (RM) puede determinar si un tumor se está reduciendo y si el tratamiento está funcionando. En particular, la RM es el método ideal para obtener imágenes del cerebro en busca de metástasis en pacientes diagnosticados con melanoma.^³ Para pacientes con metástasis cerebrales previas, se recomienda la vigilancia frecuente con RM cerebral. ^²

La tomografía por emisión de positrones (PET) con flúor-18 (FDG) , también conocida como PET con FDG , PET/TC con FDG o simplemente PET, es un método para obtener imágenes y detectar el cáncer en todo el cuerpo. Este método utiliza azúcar radiactiva (FDG) y radiación para detectar el metabolismo activo de los nutrientes en las células cancerosas. Permite determinar si un tumor se está reduciendo y si el tratamiento está funcionando. Al igual que las tomografías computarizadas (TC), las PET con FDG emplean radiación ionizante, por lo que los médicos no deben utilizarlas innecesariamente.

La tomografía por emisión de positrones con FDG (FDG PET) es una herramienta sensible y específica que se utiliza para detectar metástasis en pacientes con melanoma en tránsito, o en huesos, hígado, ganglios linfáticos , pulmones, músculos y otros órganos, en un solo ^examen.⁶ En un estudio realizado en Dinamarca, las tomografías PET con FDG realizadas a intervalos regulares a pacientes diagnosticados con melanoma en estadio IIB-IIID detectaron recurrencias a distancia durante los dos primeros años de seguimiento en muchos de los pacientes.⁷

La ecografía es un método de imagen que utiliza ondas sonoras de alta intensidad para producir, de forma no invasiva, imágenes en blanco y negro de órganos y tejidos blandos en tiempo real. En pacientes diagnosticados con melanoma, se utiliza una ecografía para examinar la cicatriz quirúrgica del tumor primario, los ganglios linfáticos de la región y las cuencas ganglionares. ³

La ecografía tiene diversas aplicaciones para pacientes con melanoma. Puede utilizarse para la vigilancia en pacientes que son candidatos a la biopsia del ganglio linfático centinela , pero que no se la realizaron . ^³ La ecografía también puede utilizarse para detectar la diseminación local en un paciente con melanoma en cualquier estadio, ya que se asocia con una alta sensibilidad para detectar metástasis ganglionares del melanoma primario.^²

Análisis de sangre

En lugar de las pruebas de imagen, o como complemento, los médicos pueden utilizar un método más novedoso para comprobar la eficacia del tratamiento: un análisis de sangre. Este tipo de análisis se denomina biopsia líquida o, más específicamente, prueba de ADN tumoral circulante (ADNtc). Este método permite a los médicos identificar a los pacientes que no responden al tratamiento de forma más temprana y utiliza una técnica menos invasiva que la mayoría de las pruebas de imagen.

Biopsia líquida para la detección de biomarcadores

Una biopsia líquida consiste en extraer una muestra de sangre para buscar evidencia de un tumor en el cuerpo mediante la detección de biomarcadores específicos en la circulación. Si se detecta evidencia de biomarcadores, esto podría indicar si el tratamiento está funcionando o no y/o la presencia de enfermedad residual en el melanoma. De esta manera, una biopsia líquida monitoriza la respuesta a la terapia y la progresión del cáncer. ⁸

Después de proporcionar una muestra de sangre, un laboratorio examinará su sangre para biomarcadores de ADN. El ADN se desprende del tumor como fragmentos que normalmente no se encuentran en el torrente sanguíneo. Estos biomarcadores de ADN se denominan ADN tumoral circulante o ctDNA. Debido a que las biopsias líquidas son mínimamente invasivas, pueden realizarse, si se desea, con mayor frecuencia que algunas de las pruebas de imagen mencionadas anteriormente. Además, las biopsias líquidas proporcionan un medio más fácil para monitorear continuamente el estado de la enfermedad a lo largo del tiempo, porque los análisis de sangre son más simples de realizar, son menos costosos, no tienen riesgos de radiación y no requieren una cita por separado. Además, las biopsias líquidas pueden ser más precisas en algunos plazos: por ejemplo, puede haber demoras antes de que un tumor se reduzca después del tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios, por lo que las imágenes pueden dar la falsa impresión de que el tratamiento no está funcionando; las pruebas de ctDNA pueden mostrar biomarcadores tumorales reducidos más rápidamente de lo que las imágenes muestran una reducción en el tamaño del tumor.

¿Qué es el ADN tumoral circulante (ctDNA), el biomarcador que se busca en una biopsia líquida?

La clave de una biopsia líquida reside en un tipo de ADN que no se encuentra circulando en individuos sanos. El plasma sanguíneo puede contener ADN denominado ADN tumoral circulante (ADNtc). Como su nombre indica, este ADN proviene de la liberación de fragmentos de ADN por parte de las células cancerosas de un tumor. Si se detecta ADNtc en la sangre periférica, indica la presencia de un tumor en el organismo que está liberando fragmentos de ADN.

El ADN tumoral circulante es diferente del ADN de una célula normal , lo que permite identificarlo como cáncer. Por ejemplo, las células cancerosas contienen mutaciones de ADN muy específicas, que se denominan ADN tumoral circulante (ADNtc) cuando se encuentran en el torrente sanguíneo. Un ejemplo sería la mutación BRAF (V600E), que solo se encuentra en células transformadas, no en células normales heredadas de la madre o el padre. Si un tumor liberara fragmentos de BRAF V600E en la sangre al ser detectado, se denominaría ADNtc.

De manera similar, las células cancerosas contienen abundante ADN que no se encuentra en absoluto en las células normales. Un ejemplo es el gen BCR-Abl , que causa el desarrollo de la leucemia mieloide crónica, pero que está ausente en todas las demás células normales. Las células de melanoma poseen factores específicos, como BRAF , que contribuyen a su crecimiento y replicación.

Por último, el ADN tumoral circulante (ADNtc) también puede contener ADN malicioso . Este ADN debería expresarse en niveles muy bajos en las células adultas, no en niveles altos, ya que tiene el potencial de generar o contribuir a la generación de proteínas tumorales . Un ejemplo de un indicio positivo de ADNtc podría ser la presencia de un número anormal de cromosomas, una característica común de las células cancerosas.

Una limitación de las pruebas de ADNct es que, si el cáncer se propaga al cerebro, es poco probable que se encuentre ADNct en el torrente sanguíneo. Esto se debe a la barrera hematoencefálica, que impide que la mayoría de las sustancias entren y salgan del cerebro. En otras palabras, la fisiología normal del cerebro impide que el ADNct indique tumores cerebrales.

¿Qué indica una prueba de ADNct positiva o negativa?

El ADN tumoral circulante es un biomarcador que puede predecir el melanoma y permitir monitorizar la recurrencia de la enfermedad. Según un estudio, el ADN tumoral circulante puede utilizarse junto con las guías clínicas actuales para ayudar a detectar la ^recurrencia del cáncer en los pacientes tras la cirugía, durante la terapia farmacológica y después del tratamiento.⁹

• Una prueba positiva indicaría la presencia de cáncer.
• A negativas La prueba indicaría que no se detectó enfermedad residual.

En un estudio con pacientes en estadio III y IV diagnosticados con melanoma, el ADN tumoral circulante (ADNtc) predijo sus resultados. Aunque el estudio solo incluyó a 10 pacientes en el grupo de seguimiento, aquellos sin ADNtc, o "pacientes con ADNtc negativo", no presentaron progresión del melanoma. Este grupo de pacientes había completado previamente el tratamiento con inmunoterapia y se mantuvo libre de progresión durante un seguimiento medio de 14.67 meses. Por el contrario, aquellos pacientes en los que se detectó ADNtc maligno en circulación, o "pacientes con ADNtc positivo", experimentaron progresión del melanoma. Esto demuestra la capacidad del ADNtc para predecir resultados y permitir a los médicos modificar el tratamiento de forma preventiva tras la finalización de la inmunoterapia. ¹⁰

En un estudio de viabilidad con pacientes en estadio II y III diagnosticados con melanoma y con alto riesgo de recaída , se utilizó ADN tumoral circulante (ADNtc) para monitorizar la recurrencia clínica. La mayoría, aunque no todos, de los pacientes presentaron niveles elevados de ADNtc tras la cirugía durante el periodo de vigilancia, y sus cánceres recidivaron.^¹¹ Otro estudio halló que todos los pacientes con ADNtc negativo permanecieron libres de cáncer, pero varios pacientes que sí presentaron ADNtc experimentaron progresión de su enfermedad.^¹⁰

¿Qué más es importante que los pacientes sepan?

Es probable que las mediciones de ADN tumoral circulante (ADNtc) varíen según la etapa del tratamiento en la que se encuentre. Por ejemplo, en un estudio de viabilidad con ADNtc, los niveles detectados fluctuaron considerablemente dependiendo de si los pacientes habían completado la cirugía. Antes de la cirugía, aproximadamente la mitad de los pacientes presentaban ADNtc detectable. Cuatro semanas después de la cirugía, todos los pacientes, excepto uno, dieron negativo en la prueba de ADNtc. ¹²

Sin embargo, con el tratamiento farmacológico, algunos niveles de ctADN pueden aumentar debido a la eliminación del cáncer por parte del cuerpo. Si las células cancerosas comienzan a morir, pueden liberar su contenido al torrente sanguíneo y linfático. En algunos casos, esto resulta en la detección de un aumento en la cantidad de ctADN en circulación. Esto requiere una interpretación cuidadosa de una prueba de ctADN positiva durante el tratamiento.

---

Vídeos educativos para pacientes

Cómo la genética tumoral influye en el tratamiento del melanoma

Los avances en genética están transformando nuestra comprensión y tratamiento del melanoma. En esta edición de « De la clínica a la sala de estar» , Melissa Wilson, asistente médica certificada del Centro Oncológico UPMC Hillman, conversa con la Dra. Yana Najar, especialista en melanoma del mismo centro, para analizar el papel de la genética tumoral en el diagnóstico, el pronóstico y la terapia. Juntas, exploran cómo las pruebas genéticas influyen en las decisiones de tratamiento, aclaran el riesgo y dan forma al futuro de la atención personalizada, al tiempo que hacen que la ciencia compleja sea accesible para pacientes y familias.

Cómo el ctDNA está dando forma al futuro del tratamiento del melanoma

¿Tienes curiosidad por saber cómo el ADN tumoral circulante (ADNtc) está transformando la atención oncológica? En este episodio de « De la clínica a la sala de estar» , Melissa Wilson, PA-C, conversa con la Dra. Zeynep Eroglu, oncóloga especializada en melanoma del Moffitt Cancer Center, para explorar el ADNtc en profundidad. Abordan qué es, cómo se mide, sus posibles usos clínicos y el prometedor futuro de esta tecnología. Esta conversación ofrece a pacientes y cuidadores una visión clara y accesible de un campo complejo pero muy prometedor.

Conclusión

Si le preocupa la eficacia de su tratamiento, el primer paso es consultar con su médico. Su médico puede utilizar diversos métodos para evaluar su respuesta al tratamiento y detectar el cáncer. Se realizarán pruebas de imagen de rutina durante el tratamiento para medir la eficacia del mismo. Sin embargo, nuevos análisis de sangre también pueden mejorar la capacidad de su equipo médico para monitorear su estado. Hablar sobre estas opciones con su equipo médico podría ser adecuado para usted.

---

No tienes que navegar por esto solo

Pregunte a un Experto
Cuando surgen preguntas y la espera se hace larga, no tienes que enfrentarte a la incertidumbre solo. AIM Pregunte a un Experto Este programa te pone en contacto con especialistas en melanoma que pueden ofrecerte información clara y fiable, ayudándote a comprender mejor tu tratamiento, incluidas herramientas innovadoras como el ADN tumoral circulante (ctDNA), para que puedas seguir adelante con mayor confianza.

Programa de apoyo entre pares
Algunos de los apoyos más significativos provienen de aquellos que han recorrido un camino similar. AIM Programa de conexión entre pares Ofrece una conexión oportuna con otras personas que comprenden las realidades emocionales y prácticas del melanoma, creando un espacio para compartir experiencias, brindar tranquilidad y perspectiva cuando más lo necesitas.

---

Referencias:

1. Lim SY, Shklovskaya E, Lee JH et al. El panorama molecular y funcional de la resistencia al bloqueo de los puntos de control inmunológico en el melanoma. Comuna Nacional. 2023;14(1516) https://doi.org/10.1038/s41467-023-36979-y

2. Red Nacional Integral del Cáncer. Guías NCCN Versión 2.2025. Melanoma: Cutáneo . 2025:1-246.

3. Goel N, Ward WH, Yu JQ et al. Manejo a corto y largo plazo del melanoma. Melanoma cutáneo : etiología y terapia [Internet]. Brisbane (AU): Codon Publications; 2017. Capítulo 11.

doi: 10.15586/codon.cutáneomelanoma.2017.ch11

4. Morton RL, Craig J, Thompson JF. El papel de las radiografías de tórax de vigilancia en el seguimiento de pacientes con melanoma de alto riesgo . Ann Surg Oncol. 2009;16(3):571–7.

5. Smith-Bindman R, Chu PW, Firdaus HA et al. Proyección de riesgos de cáncer a lo largo de la vida a partir de la tomografía computarizada actual. JAMA Intern Med. Publicado en línea el 14 de abril de 2025. doi:10.1001/jamainternmed.2025.0505

6. Klingenstein A, Haug AR, Nentwich MM et al. Tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada corporal completa con F-18-fluoro-2-desoxiglucosa en el seguimiento del melanoma uveal metastásico. Melanoma Res. 2010;20(6):511-6. doi: 10.1097/CMR.0b013e3283403d6c.

7. Helvind NM, Weitemeyer MB, Chakera AH et al. Detección temprana de recurrencias mediante exploraciones PET-TC con FDG de rutina en la vigilancia del melanoma en estadios IIB a IIID: Un estudio de cohorte nacional de 1480 pacientes. Ann Surg Oncol. 2023;30(4):2377-2388. doi: 10.1245/s10434-022-13034-6.

8. Hadd AG, Silvestro A, McKelvey BA et al. Establecimiento de un léxico común para el análisis de ADN tumoral circulante y la enfermedad molecular residual: Perspectivas del Consorcio BLOODPAC. Clin Transl Sci. 2025;18(3):e70185. doi: 10.1111/cts.70185

9. Gibbs JN, Dale PS, Weatherall AL. Utilización del ADN tumoral circulante en el contexto de la vigilancia. Am Surg. 2023;89(9):3799-3802. doi: 10.1177/00031348231161750.

10. Eroglu Z, Krinshpun S, Kalashnikova E et al. Detección de enfermedad residual molecular basada en ADN tumoral circulante para el seguimiento del tratamiento en pacientes con melanoma avanzado . Cancer. 2023;129(11):1723-1734. doi: 10.1002/cncr.34716.

11. Rhodin KE, O'Connor MH, Therien A et al. ADN tumoral circulante en melanoma cutáneo en estadio II/III de alto riesgo: un estudio de viabilidad. Ann Surg Oncol. 2025. doi.org/10.1245/s10434-025-17194-z

12. Brunsgaard EK, Bowles TL, Asare EA et al. Viabilidad de la detección personalizada de ADN tumoral circulante en melanoma en estadios II y III. Melanoma Res. 2023;33(3):184–191. doi: 10.1097/CMR.0000000000000892.