Introducción

Los científicos han desarrollado recientemente una estrategia para enviar instrucciones a células humanas para generar un respuesta inmune en contra células cancerosasNo es una estrategia increíblemente sofisticada, pero sí sumamente lógica. Aprovecha el proceso que utilizan las células para comunicarse con... sistema inmunológico sobre un problema. La diferencia es que les decimos cuál es el problema: cáncer. Si los ensayos clínicos siguen funcionando bien y demuestran eficacia, podríamos ver... vacuna aprobación para tratar melanoma en un año o dos.

Comenzando con el COVID-19

Cuando se desató la pandemia de COVID-19, se necesitaba desesperadamente una vacuna para detener la propagación del virus y salvar vidas en todo el mundo. La producción de vacunas tradicionales llevaría tiempo y se necesitaba una solución más rápida.

Afortunadamente, los científicos, que más tarde ganarían el Premio Nobel por su trabajo, habían estado ocupados desarrollando estrategias para la tecnología de vacunas utilizando moléculas en el (SCD por sus siglas en inglés), colectivamente llamados ARNm, o ácido ribonucleico mensajero, un pariente de letra singularEste pariente, el ARNm, toma los planos de diseño del ADN y los transmite a la maquinaria celular que produce proteínas.

Casualmente, la ciencia del ARNm resultó ideal para desarrollar rápidamente una vacuna basada en ARNm para proteger contra la COVID-19. De hecho, varias empresas —Moderna, Novavax y Pfizer— comercializaron sus productos creando vacunas basadas en ARNm contra el virus.

Aunque pueda haber inquietudes persistentes asociadas con la exigencia de la vacunación contra la COVID-19, la increíble tecnología que ayudó a eliminar la amenaza de morir por COVID tiene muchas otras aplicaciones. Los investigadores del cáncer, que ya diseñaban terapias experimentales con ARNm, prestaban mucha atención a la seguridad y eficacia de estos productos en el mercado. Ahora, algunas de sus propias ideas se están utilizando en ensayos clínicos contra el cáncer.

Vacunas diseñadas para prevenir enfermedades

La vacunación tradicional, la que se usa para prevenir enfermedades, funciona introduciendo una amenaza al sistema inmunitario y enseñándole a identificarla y combatirla si entra en contacto con ella. Muchas de las vacunas que recibimos de niños son vacunas tradicionales.

Las vacunas contra la COVID-19 son un ejemplo de esta tecnología tradicional combinada con la tecnología de ARNm. Se utilizaron secuencias de ARNm para crear fragmentos de COVID-19 dentro del sistema humano, donde no pertenecían. Los fragmentos de COVID-19 no serían suficientes para recrear el virus completo (por lo que nadie desarrollaría COVID-19 como consecuencia de la vacuna), pero estos fragmentos captarían la atención del sistema inmunitario. Al detectar los fragmentos extraños de COVID-19, el sistema inmunitario desarrolló...

moléculas para atacarlas. Si alguien se encontrara posteriormente con COVID-19, el sistema inmunitario reconocería automáticamente las moléculas extrañas y respondería combatiendo la enfermedad.

Vacunas contra el cáncer diseñadas para prevenir el cáncer

Similar a la vacunación tradicional, la idea detrás vacunas contra el cancer El objetivo es crear instrucciones para enseñar al sistema inmunitario a identificar correctamente una amenaza, como una célula cancerosa, y a generar una respuesta inmunitaria contra ella. Sin embargo, enseñar al sistema inmunitario a distinguir una célula cancerosa de una normal es un desafío. Además, las partes de la célula cancerosa cambian; estas no son las mismas de una persona a otra, lo que dificulta aún más el desarrollo de estas vacunas.

Desde hace muchos años, contamos con vacunas que previenen ciertos tipos de cáncer, pero todos se originan por una infección viral. Algunos ejemplos son el virus del papiloma humano (VPH), que causa cáncer de cuello uterino, anal, oral, de pene y otros tipos de cáncer; y las infecciones por hepatitis B, que causan cáncer de hígado. Las vacunas contra estos tipos de cáncer no están diseñadas para ayudar al sistema inmunitario a detectar células cancerosas, sino para ayudar al sistema inmunitario a detectar y eliminar los virus (VPH y hepatitis B) que pueden causar cáncer. Actualmente, no disponemos de vacunas aprobadas contra el cáncer que permitan al cuerpo detectar y eliminar una célula cancerosa específica.

Actualmente no existen vacunas para prevenir el melanoma. La mejor prevención reside en las prácticas de protección solar, especialmente si tienes la piel clara.

Vacunas contra el cáncer diseñadas para tratar el cáncer

Las vacunas contra el cáncer diseñadas para tratarlo son un poco diferentes. La persona ya tiene cáncer. El objetivo es eliminarlo mediante el sistema inmunitario.

El principal reto de este tipo de vacuna contra el cáncer reside en determinar qué partes de las células cancerosas pueden identificarse como desconocidas: ¿qué parte de una célula cancerosa reconocerá el sistema inmunitario como extraña y comenzará a combatirla? Desafortunadamente, dado que las células cancerosas se desarrollan dentro del cuerpo, el sistema inmunitario no las percibe como extrañas. Y a diferencia de los cánceres mencionados anteriormente, que provienen de virus, no existe un virus extraño al que atacar. Entrenar al sistema inmunitario de forma no específica para que ataque las células podría causar una reacción inmunitaria potencialmente mortal con consecuencias a largo plazo.

Sin embargo, mediante el uso del ARNm, los científicos pueden adaptar las instrucciones al sistema inmunitario para identificar específicamente una célula cancerosa. De existir, los objetivos ideales serían cualquier elemento que la célula cancerosa exprese de forma única en su superficie o algo que tenga en abundancia en comparación con las células normales. En el melanoma, varias partes asociadas al tumor (o "antígenos") se expresan en abundancia en las células del melanoma, incluyendo Melan-A (melanoma antígeno), MAGE-A3 (antígeno asociado al melanoma 3) y NY-ESO-1 (carcinoma de células escamosas esofágicas de Nueva York 1).¹

Es probable que el cáncer de cada persona sea diferente. El ARNm puede crear instrucciones para ensamblar fragmentos que poseen las células cancerosas, pero no las células normales. Estos se denominan formalmente "antígenos tumorales específicos". Una vez que las instrucciones, como las de una vacuna contra el cáncer, se proporcionan al sistema humano, las células normales comenzarán a producir y presentar los fragmentos cancerosos a las células inmunitarias. Si todo marcha bien, el sistema inmunitario responderá lanzando un ataque contra las células cancerosas con esos fragmentos.

Una diferencia clave entre las vacunas de prevención tradicionales actuales y una vacuna de tratamiento del cáncer es que la vacuna de tratamiento se puede personalizar para ayudar al sistema inmunológico del paciente a reconocer el cáncer en el cuerpo del paciente: las células cancerosas se pueden tomar del propio cuerpo del paciente. tumor o sangre y luego se inyecta nuevamente en el paciente con instrucciones de ARNm para encontrar y destruir esas células cancerosas específicas.

¿Existen vacunas de ARNm aprobadas para el melanoma?

La FDA aún no ha aprobado ninguna vacuna de ARNm contra el melanoma. Sin embargo, varios ensayos clínicos en curso están evaluando la seguridad y eficacia de las vacunas para tratar el melanoma.

CONFERENCIA CLAVE-942: Este ensayo activo de fase II (NCT03897881) evalúa el ARNm-4157 (V940) más pembrolizumab (Keytruda) en pacientes de alto riesgo resecados (extirpados quirúrgicamente) Fase IIIB a Estadio IV melanoma cutáneoEl ARNm utilizado se diseña a medida en función de las partes del tumor (antígenos) del individuo que son exclusivas de su melanoma.

Para crear una vacuna personalizada, se extirpa una sección del tumor para identificar fragmentos o antígenos únicos. Una vez identificados estos fragmentos, se generan las instrucciones para entre 9 y 34 antígenos mediante ARNm. Posteriormente, el ARNm se inyecta de nuevo en el paciente para entrenar al sistema inmunitario sobre qué atacar.

Los datos de la actualización del ensayo de tres años informaron una reducción del riesgo del 49 % en reaparición Con ARNm-4157 más pembrolizumab. La adición de la vacuna de ARNm también aumentó la tasa de supervivencia libre de recurrencia a 2.5 años del 55.6 % al 74.8 %. También se observó una tendencia a una mejor supervivencia general, del 96.0 % frente al 90.2 % con pembrolizumab solo.²

Se está llevando a cabo un ensayo de fase III (NCT05933577) para pacientes de alto riesgo con melanoma, cuyo objetivo es evaluar la seguridad y la eficacia del ARNm-4157 (V940). Se han inscrito 1089 pacientes con melanoma en estadios IIB a IV.³ Se espera que la finalización primaria esté prevista para 2029 y la finalización total para 2030. El estudio cuenta con 165 ubicaciones en todo el mundo.⁴

Vacuna de ARNm BNT111: Este ensayo clínico de fase II activo (NCT04526899) ​​trata sobre “BNT111 y cemiplimab en combinación o como monoterapia en pacientes con melanoma en estadio III o IV, refractario a anti-PD-1/en recaída e irresecable”. Comenzó en 2024 y se estima que finalizará en julio de 2026.⁵

BNT111 es una vacuna contra el melanoma que contiene ARNm contra cuatro fragmentos o antígenos asociados a tumores. Estos incluyen MAGE-A3, NY-ESO-1, tirosinasa y TPTE (fosfatasa transmembrana con homología de tensina). Muchos de estos se expresan en abundancia en la superficie de las células de melanoma, pero no en las células normales. La compañía también incluyó modificaciones adicionales en el diseño del ARNm para mejorar la identificación exitosa de células cancerosas por parte de las células inmunitarias.⁶ Esta vacuna no está personalizada para cada paciente en particular, sino que el ARNm está diseñado para identificar antígenos específicos asociados con el melanoma.

Vacuna de ARNm STX-001: Este ensayo de fase I/II (NCT06249048) está reclutando pacientes con melanomas avanzados que pueden ser inyectados, excluyendo el melanoma uveal. Los centros estadounidenses incluidos en el estudio son NextGen. Oncología, el Centro Médico de la Universidad de Pittsburg y el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas. Los pacientes incluidos recibieron una terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario, como ipilimumab (Yervoy), nivolumab o pembrolizumab, ya sea solos o en combinación. También deben presentar resistencia primaria o secundaria a inhibidores de puntos de control.⁷

El ARNm creado por STX-001 es interleucina-12 o IL-12. Esta molécula se encuentra en la superficie de glóbulos blancos específicos, llamados monocitos, que atraen a tipos de células inmunitarias más eficaces y destructivas. Si un análisis de sangre muestra un nivel elevado de monocitos, esto podría indicar la presencia de una infección o cáncer.

Cuando las células de melanoma expresan IL-12 en su superficie celular, aumenta la presencia de células inmunitarias eficaces y destructoras. Además, la IL-12 reduce la expresión de los puntos de control que impiden que el sistema inmunitario combata el cáncer. ⁸ Esta vacuna no es personalizada para cada paciente, sino específica para el melanoma.

Múltiples ensayos clínicos han examinado previamente el uso de IL-12 en el melanoma. Los resultados han sido dispares, pero se han demostrado mejores resultados. Es necesario realizar futuros ensayos clínicos en combinación con otros agentes anticancerígenos, ya que la IL-12 reduce las dianas de los inhibidores de puntos de control inmunitario, lo que hace que estos fármacos sean ineficaces.⁸

¿Cuándo estarán disponibles las vacunas de ARNm para pacientes con melanoma?

Si bien la tecnología es prometedora, aún no cuenta con aprobaciones y el enfoque presenta limitaciones. Por ejemplo, personalizar los objetivos anticancerígenos que deben incluirse para cada paciente es un desafío. El proceso de diseño requiere muchos recursos y es costoso. Para adoptar este enfoque, la vacuna debe ofrecer un beneficio significativo en el tratamiento del paciente que justifique estos costos.

Irónicamente, el desafío de diseñar una vacuna de ARNm adecuada también es su ventaja. Gracias a la flexibilidad de la plataforma de diseño, los científicos han creado una forma de vacunar a los humanos contra prácticamente cualquier virus que nuestras células puedan generar en el cuerpo. La personalización permite modificar la vacuna para combatir la resistencia del cáncer a los fármacos y los tumores recurrentes o indolentes.

Aunque todavía no hay aprobaciones, en febrero de 2025 se completó un estudio de fase II con cevumeran autógeno (RO7198457, RG6180) en pacientes con enfermedad no tratada previamente. melanoma avanzado (NCT03815058). El agente es una vacuna basada en ARNm que crea instrucciones personalizadas para atacar fragmentos o antígenos específicos del tumor del paciente. Los resultados para el melanoma aún no se han publicado. Sin embargo, un ensayo similar con cevumeran autógeno en el cáncer de páncreas está en curso y muestra resultados positivos.

Los investigadores del ensayo de cáncer de páncreas utilizaron ARNm dirigidos a hasta 20 fragmentos de antígenos en la superficie de las células cancerosas. Tras un año y medio, el 50 % de los pacientes vacunados presentó células con evidencia de la vacuna, y estos individuos también presentaron una recurrencia tardía del cáncer. Tras tres años, quienes respondieron a la vacuna no habían alcanzado una medida de supervivencia libre de recurrencia (ya que la mayoría presentaba buena evolución). En comparación, quienes no respondieron a la vacuna tuvieron una supervivencia libre de recurrencia de 13.4 meses.⁹

Se requieren más ensayos clínicos para determinar si las vacunas de ARNm son seguras y eficaces para pacientes con melanoma. En ocasiones, los ensayos producen resultados poco claros o no pueden producir suficientes resultados. Por ejemplo, en 03480152 se inició un estudio de fase I/II (NCT2018) para determinar si la vacuna de ARNm, National Cancer Institute (NCI)-4650, era segura y podía reducir el tamaño del tumor. melanoma metastásicoSe canceló en 2020 debido a la lenta acumulación con solo cinco pacientes inscritos.¹⁰

¿Existe alguna vacuna aprobada para el melanoma?

Afortunadamente, sí. T-VEC (imligico) es una terapia viral oncolítica que trata el melanoma avanzado. Este tipo de vacuna terapéutica es diferente y no está compuesta de ARNm personalizado para el paciente. En cambio, la viroterapia oncolítica introduce un virus modificado en las células del melanoma, provocando su ruptura. Cuando esto ocurre, liberan más virus y fragmentos de la célula cancerosa destruida.

Tanto los virus como las partículas de células cancerosas provenientes de la célula de melanoma reventada serán absorbidos por otras células, eliminando lenta y secuencialmente el virus y las células cancerosas del cuerpo a medida que el proceso continúa. Las células inmunitarias también pueden reconocer las partículas de células cancerosas en otras células y eliminar las células infectadas. Obtenga más información sobre este tipo de terapia en nuestro sitio web. Página de información sobre la terapia con virus oncolíticos y cómo puede tratar el melanoma.

Conclusión

Las vacunas de ARNm en ensayos clínicos activos para el melanoma están diseñadas específicamente para tratar la enfermedad, en lugar de prevenirla. Las vacunas de ARNm personalizadas se crean tras extraer y analizar el ADN expresado por el melanoma de un individuo; la otra vacuna se dirige a los antígenos del melanoma que muchos pacientes con melanoma expresarán. Una vacuna para el melanoma, la T-VEC, está aprobada para su uso, aunque su diseño se basa en el uso de un virus para destruir las células y no depende del ARNm.

Aunque las vacunas de ARNm para el melanoma representan un concepto emocionante, puede que pase algún tiempo antes de que sepamos si son un gran avance o un fracaso. Algunos resultados preliminares son prometedores, mientras que algunos ensayos clínicos de ARNm se suspendieron debido a la baja participación.

Sin embargo, los ganadores del Premio Nobel de Medicina de 2023 formaban parte de un equipo de investigación que investigaba estrategias para vacunas de ARNm. Años antes, descubrieron cómo diseñar ARNm para obtener beneficios terapéuticos mediante la comunicación de instrucciones a las células y al sistema inmunitario. Las empresas aplicaron su investigación en 2020, cuando se desató la pandemia de COVID-19, y desarrollaron vacunas contra el virus. Cientos de millones de personas han recibido esta tecnología que permite al sistema inmunitario reconocer y eliminar la COVID-19: en esencia, una vacuna con ARNm. Esperamos que este mismo éxito se pueda replicar en el melanoma.

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Referencias

1. Yao R, Xie C y Xia X. Avances recientes en vacunas de ARNm contra el cáncer. Hum Vaccin Immunother. 2024; 20(1):2307187. doi: 10.1080/21645515.2024.2307187.
2. Weber JS, Khattak MA, Carlino MS et al. Terapia individual con neoantígeno ARNm-4157 (V940) más pembrolizumab en melanoma resecado: Actualización a 3 años del ensayo ARNm-4157-P201 (KEYNOTE-942). Presentado en la Sociedad Americana de Oncología Clínica (2024). Resumen LBA9512.
3. Hieken TJ y Ariyan C. Vacunas de ARNm personalizadas y la práctica contemporánea en el melanoma. Ann Surg Oncol. 2025;32(1):1-2. doi: 10.1245/s10434-024-15731-w.
4. Clinicaltrials.gov. Un estudio clínico de V940 más pembrolizumab en personas con Melanoma de alto riesgo (V940-001). Consultado el 4.4.25 de abril de 11.18.24. Actualizado el 05933577 de noviembre de XNUMX. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCTXNUMX.
5. Clinicaltrials.gov. Ensayo con BNT111 y cemiplimab en combinación o como monoterapia en pacientes con melanoma en estadio III o IV, irresecable, en recaída y refractario a anti-PD-1. Consultado el 4.3.25 de abril de 3.25.25. Actualizado el 04526899 de marzo de XNUMX. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCTXNUMX.
6. Zak MM y Zangi L. Desarrollo clínico de aplicaciones terapéuticas de ARNm. Terapia Molecular. 2025. doi: https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.03.034
7. Clinicaltrials.gov. Estudio de fase 1/2 sobre la inyección intratumoral de STX-001 en tumores sólidos avanzados como monoterapia o en combinación con pembrolizumab. Consultado el 4.4.25 de abril de 2.11.25. Actualizado el 06249048 de febrero de 06249048. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCTXNUMX?term=NCTXNUMX.
8. Gao W, Pan J y Pan J. Actividades antitumorales de la interleucina-12 en el melanoma. Cancers (Basilea). 2022;14(22):5592. doi: 10.3390/cancers14225592
9. Sethna Z, Guasp P, Reiche C et al. Las vacunas de neoantígeno de ARN inducen la proliferación de linfocitos T CD8+ de larga vida en el cáncer de páncreas. Nature. Marzo de 2025;639(8056):1042-1051. doi: 10.1038/s41586-024-08508-4.
10. Clinicaltrials.gov. Vacuna contra el cáncer personalizada, basada en ARN mensajero (ARNm), contra neoantígenos expresados ​​por el cáncer autólogo. Consultado el 4.4.25 de abril de 6.2.20. Actualizado el 03480152 de junio de XNUMX. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCTXNUMX.