En términos sencillos: ¿Qué es un “triplete” y por qué es importante en el melanoma?

Por la Dra. Kim Margolin

Un “triplete” es el término informal para describir la combinación de tres medicamentos para tratar células cancerosasSe han aprobado múltiples combinaciones de dos medicamentos ("dobletes") para tratar melanoma, pero sólo recientemente se han realizado ensayos clínicos con tripletes. Uno de esos tripletes ha sido aprobado recientemente para tratar el melanoma con mutación BRAF. Dos de los tres medicamentos son terapias dirigidas y el tercer medicamento es un inmunoterapia.

Antes de explicar más sobre el triplete, repasemos los significados de mutante BRAF, terapia dirigida e inmunoterapia.

La mitad de todos los pacientes diagnosticados con melanoma de origen piel (no los ojos, las membranas mucosas internas como la boca, el ano o el tracto genital femenino, o las extremidades como debajo de las uñas, las palmas de las manos o las plantas de los pies) tienen una base genética. mutación en el gen, comienzan y terminan en lugares erróneos. llamado BRAF en sus células de melanoma. Si tiene esta mutación genética, su melanoma se denominará BRAF mutante o BRAF positivo. Si es un Etapa III or Etapa IV Paciente, debe asegurarse de que se le haya realizado una prueba para detectar el melanoma. HERMANO mutación.

La mutación BRAF puede provocar un crecimiento más rápido y resistencia a sistema inmunológico control de las células del melanoma. Afortunadamente, los investigadores han descubierto que estos melanomas con mutación BRAF son especialmente susceptibles a ser inhibidos o incluso destruidos por ciertos pares de fármacos. Estos fármacos bloquean (o inhiben) la acción del BRAF mutante, así como el siguiente paso bioquímico en el proceso de (SCD por sus siglas en inglés),, MEK, que se potencia debido a la mutación BRAF (la MEK en sí no está mutada). Escuchará que se hace referencia a estos medicamentos como terapias dirigidas, porque se dirigen a estas mutaciones específicas que impulsan a las células del melanoma. Aunque existen inhibidores de BRAF y MEK de un solo agente aprobados para su uso en el melanoma, funcionan mejor cuando se usan juntos (un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK) para aquellos que tienen melanoma con mutación BRAF. Los pacientes que no tienen melanoma con mutación BRAF no se benefician de estas terapias dirigidas.

Por el contrario, las inmunoterapias (de las cuales hay varias que tienen una alta actividad en el melanoma) funcionan estimulando el sistema inmunológico, lo que a su vez puede permitir que las células inmunitarias busquen, encuentren y destruyan las células cancerosas. Las inmunoterapias son eficaces tanto para el melanoma con BRAF mutante como para el melanoma sin BRAF mutante (también denominado “de tipo salvaje”).

Dado que en 2011 aparecieron las primeras inmunoterapias efectivas y terapias dirigidas, y en los años posteriores se sumaron varios medicamentos, la decisión sobre qué tipo de medicamento utilizar primero (terapia dirigida o inmunoterapia) en pacientes con una mutación BRAF melanoma avanzado ha sido un desafío. En otras palabras, dado que tanto las inmunoterapias como las terapias dirigidas pueden tener éxito en el melanoma con mutación BRAF, pero la probabilidad de remisión Y como la probabilidad de curación puede ser diferente, es difícil decidir qué terapia administrar primero. Esta pregunta es importante no sólo porque los médicos quieren seleccionar el tratamiento que tenga más probabilidades de funcionar para sus pacientes, sino también porque los investigadores han descubierto que, a veces, una primera terapia que no funciona puede afectar el éxito de la segunda terapia.

Los médicos deben sopesar los distintos datos disponibles sobre inmunoterapias y terapias dirigidas para decidir qué tratamiento administrar primero. A continuación, se indican algunos de los datos que tienen en cuenta:

En general, la inmunoterapia actúa más lentamente y produce En un porcentaje menor de pacientes, la inmunoterapia mantiene la respuesta que la terapia dirigida BRAF más MEK. Sin embargo, un porcentaje mayor de pacientes que reciben inmunoterapia mantiene la respuesta incluso después de suspender la terapia. Además, la duración del tratamiento con inmunoterapia puede ser tan breve como unos pocos meses. Por el contrario, los fármacos dirigidos deben tomarse durante un período más prolongado para mantener la respuesta y, si se interrumpen por efectos secundarios, la respuesta suele perderse. Se ha informado de que los pacientes cuyo melanoma comienza a crecer después de una respuesta inicial a la terapia dirigida responden mal a la inmunoterapia, mientras que los pacientes cuyo melanoma crece durante o después de la inmunoterapia parecen responder tan bien a la terapia dirigida como los que reciben terapia dirigida como primer tratamiento. Esta cuestión de qué terapia debe administrarse primero es importante y los investigadores están estudiando actualmente la posibilidad de que los pacientes con melanoma sigan creciendo después de una respuesta inicial a la terapia dirigida. ensayos aleatorizados para saber cuál es la mejor manera general de iniciar la terapia, pero los resultados aún no están listos para analizar.

Mientras tanto, los investigadores han estado buscando otros enfoques para el tratamiento del melanoma y luego poniéndolos a prueba en estudios aleatorios. En concreto, los investigadores han estado estudiando si es eficaz combinar una única inmunoterapia (un anticuerpo PD-1, el fármaco de inmunoterapia más activo en el melanoma y muchos otros tipos de cáncer) con un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK en dosis que, en general, son seguras y bien toleradas. Estos investigadores quieren saber si los tripletes específicos (un anticuerpo PD-1 más dos terapias dirigidas) son eficaces para tratar el melanoma.

Este artículo resumirá los resultados de tres ensayos muy recientes que asignaron al azar a pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF para recibir un doblete de terapia dirigida con un anticuerpo PD-1 o con un placeboSi bien cada uno de estos ensayos demostró resultados superiores para el tratamiento que incluía el bloqueo de PD-1, solo uno de los ensayos mostró suficiente potencia para alcanzar la significación estadística, y esta diferencia fue tan fuerte que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) utilizó los resultados para respaldar la aprobación casi instantánea del triplete como terapia de primera línea para el melanoma avanzado con mutación BRAF. La Red Nacional Integral del Cáncer ha incorporado ahora esta recomendación a su lista de terapias iniciales disponibles para el melanoma con mutación BRAF. Más información sobre el exitoso triplete, a continuación.

El primero de los tres ensayos aleatorios que se informó fue el más pequeño, con 120 pacientes, según Paolo Ascierto y sus colegas en una carta a Nature Medicine, 2019. Tenga en cuenta que este ensayo fue un ensayo de fase II aleatorizado, lo que significa que el diseño estadístico fue para un estudio relativamente pequeño que no sería suficiente para declarar una diferencia significativa entre los resultados de los dos grupos de pacientes. Si bien puede haber diferencias sutiles en las estadísticas detrás de los ensayos de fase II aleatorizados y los ensayos de fase III aleatorizados más rigurosos y siempre más grandes, se requeriría una diferencia enorme en uno de los resultados críticos (como Tasa de respuesta o supervivencia) para una Fase II aleatorizada para respaldar la aprobación de un fármaco o su adaptación al uso rutinario, porque las pruebas de Fase II tienen como objetivo principal determinar si el tratamiento funciona o no; los ensayos de Fase III nos dicen si el nuevo tratamiento es mejor que lo que ya tenemos. Por lo general, se necesitan ensayos de Fase III exitosos para la aprobación de la FDA.

El ensayo Ascierto (también conocido como el Discurso principal-022, porque Merck ha designado su pembrolizumab [Keytruda], ensayos patrocinados con el apodo “Keynote”), tuvieron un número igual de pacientes en ambos grupos, un grupo recibió los inhibidores de BRAF más MEK dabrafenib (Tafinlar) y trametinib (Mekinista), más el anticuerpo bloqueador de PD-1 pembrolizumab (todos en dosis estándar) y el otro grupo que recibió el doblete de terapias dirigidas más un placebo en lugar de pembrolizumab. Los resultados de este ensayo fueron positivo En el caso de la terapia triple, tanto la supervivencia media sin progresión (tiempo hasta el crecimiento del tumor o la muerte por melanoma) como la duración de la respuesta a la terapia fueron seis meses más largas. Sin embargo, hubo más del doble de efectos tóxicos graves (especialmente fiebre, anomalías en las pruebas hepáticas y exantema) entre los pacientes que recibieron los tres fármacos en comparación con los que recibieron solo las terapias dirigidas.

El segundo ensayo, el que condujo al triplete aprobado por la FDA, fue un estudio de fase III aleatorizado y de gran tamaño que comparó otra combinación dirigida, vemurafenib (zelboraf) más cobimetinib (Cotellic), ya sea con el anticuerpo PD-L1 atezolizumab (Tecentriq) o placebo. Los resultados fueron informados por Subvención McArthur en la reunión virtual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer en abril de 2020. En este estudio, denominado Inspiración150 En un estudio patrocinado por Roche-Genentech (que fabrica los tres fármacos), se asignaron al azar 514 pacientes, con estratificación (asignación igualitaria) según su región geográfica y su nivel sanguíneo de la enzima lactato deshidrogenasa, que tiene importancia pronóstica en el melanoma. Por razones de seguridad, los pacientes comenzaron con el doblete específico y luego se les agregó atezolizumab o su placebo; el inhibidor de BRAF vemurafenib se administró en una dosis del 75% en los pacientes asignados al azar a atezolizumab.

Los resultados favorecieron al triplete: la supervivencia media sin progresión fue cuatro meses más larga y la duración de la remisión fue ocho meses más larga para el triplete. Lo más importante es que la supervivencia media global para la terapia triplete también fue cuatro meses más larga, lo que puede no parecer dramático, pero cuando se observa el número de pacientes afectados por los resultados superiores, hubo un 33% menos de posibilidades de morir de melanoma para los pacientes que recibieron el triplete. Los efectos secundarios y las toxicidades fueron moderados pero tolerables, y consistieron principalmente en fatiga, fiebre, dolores articulares, alteraciones de las enzimas hepáticas y disfunción tiroidea. Debido a que este ensayo fue grande y tuvo muy pocos pacientes que abandonaron el estudio, todos los resultados estaban maduros en el momento de la presentación de los informes. También tuvo la ventaja de un comité de revisión independiente y fue diseñado como un ensayo de "registro" (uno que se pretende presentar ante la FDA en apoyo de la aprobación de un nuevo fármaco o un nuevo uso para un fármaco ya aprobado), por lo que fue revisado y aprobado muy rápidamente, incluso antes de que se informaran los resultados del tercer estudio, descrito a continuación. Nuevamente, la aprobación de la FDA generalmente se basa en un ensayo de Fase III grande y estadísticamente sólido en el que el régimen de investigación proporciona un beneficio claro ya sea en la supervivencia o en los síntomas/calidad de vida.

El ensayo aleatorizado final de la combinación de inhibidores de BRAF/MEK más inhibición de PD-1 fue el Combinación I ensayo clínico, patrocinado por Novartis, que consiste en dabrafenib más trametinib y el anticuerpo PD-1 en investigación, espartalizumab, frente a placebo. Este estudio también fue amplio, con 532 pacientes aleatorizados, y los resultados, informados en septiembre de 2020 en la reunión virtual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO)—también favoreció el régimen de triple fármaco. Sin embargo, las diferencias no fueron lo suficientemente grandes como para cumplir con los requisitos de la FDA para aprobar la combinación triple. Si bien este ensayo también mostró una diferencia de cuatro meses en las supervivencias promedio sin progresión, las curvas de resultados de supervivencia general (preliminares) no parecieron proporcionar un beneficio claro. Los efectos secundarios del triplete no fueron mucho peores que los del doblete, principalmente una baja incidencia de anomalías en las enzimas hepáticas y musculares, fiebre y fatiga. Curiosamente, en este estudio, los pacientes que recibieron la combinación triple que tenían un alto número de mutaciones en las células de melanoma (un signo de mayor daño solar) tuvieron mejores resultados que los que recibieron solo los medicamentos dirigidos. Esta diferencia no es sorprendente, porque el sistema inmunológico reconoce las mutaciones debidas al daño genético a las células cancerosas, mientras que las terapias dirigidas solo funcionan contra las células de melanoma con la mutación BRAF.

Es interesante que los tres ensayos parecieron muy similares en términos de sus diferencias de supervivencia sin progresión al comparar la terapia triple con la terapia dirigida, pero solo un ensayo mostró suficiente poder estadístico para cumplir con los estrictos criterios de la FDA para que los medicamentos fueran aprobados como un triplete. Si bien los medicamentos utilizados en los tres estudios fueron ligeramente diferentes, actúan contra las células cancerosas de una manera similar, y es probable que las diferencias en los resultados de los ensayos se debieran a variaciones menores en la forma en que se diseñaron los estudios o ligeras diferencias en la cantidad de pacientes que tuvieron que dejar de tomar medicamentos dirigidos o inmunoterapia por efectos secundarios. Habrá muchos comentarios de expertos en el campo sobre si las combinaciones triples de inhibidores de BRAF más MEK más terapia de bloqueo de puntos de control inmunitario son mejores que las secuencias que comienzan con inmunoterapia o terapia dirigida y se cambian si el melanoma crece.

También es importante que ninguno de los tres estudios tuviera una comparación con un anticuerpo PD-1 de agente único (como pembrolizumab o nivolumab [Opdivo]) o con inmunoterapia doble (como la combinación de ipilimumab [Yervoy] y nivolumab), que son actualmente los fármacos más utilizados para el tratamiento de primera línea del melanoma avanzado. Lo más importante es que aún no disponemos de los resultados de estudios maduros diseñados para probar secuencias de inmunoterapia o terapia dirigida (cuando el melanoma tiene una mutación BRAF), como la denominada Secuencia de sueños or EA6134 Estudio. Una vez más, es fundamental responder a la pregunta de qué tipo de terapia se debe administrar primero a un paciente con melanoma con mutación BRAF. También se están evaluando otros diseños de secuenciación más complejos.

Está claro que, aunque los pacientes con melanoma y sus médicos tienen un número relativamente limitado de medicamentos, en comparación con otros tumores como el cáncer de mama y el cáncer de colon, la selección de regímenes puede ser extremadamente difícil, en particular cuando también se considera la cuestión de las metástasis cerebrales y las terapias locales para la enfermedad en un solo sitio. Manténgase atento a más artículos en el En inglés simple Serie para explicar otra información nueva y emocionante para pacientes, familias y profesionales en el complejo mundo del melanoma.

Dra. Kim Margolin

La Dra. Margolin obtuvo su título universitario summa cum laude en la Universidad de California, Los Ángeles, donde se graduó con honores Phi Beta Kappa, y luego recibió su título de médica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford. Después de una residencia en medicina interna en el Hospital Yale-New Haven en New Haven, Connecticut, la Dra. Margolin comenzó su beca de investigación en hematología/oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y completó la beca en oncología médica y hematología y trasplante de médula ósea en City of Hope. 

Jabalí tripleLa Dra. Margolin, certificada en medicina interna con subespecialidades en oncología médica y hematología, es miembro del Colegio Estadounidense de Médicos. Forma parte del consejo editorial del Journal of Immunotherapy y es editora de la sección sobre melanoma de la revista Cancer. La Dra. Margolin ha presidido numerosos comités institucionales, sociedades profesionales y consejos asesores. Ha sido presidenta del Comité de Educación sobre el Cáncer y miembro del Comité de Nominaciones de la ASCO y anteriormente se desempeñó como miembro del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos (ODAC) de la FDA.

La Dra. Margolin también es miembro activo de varias fundaciones y comités de revisión de subvenciones federales. Entre sus 180 artículos revisados ​​por pares, 60 revisiones o editoriales invitadas y 16 capítulos de libros, su trabajo más reciente ha sido en el área del melanoma metastásico al cerebro y las estrategias de inmunoterapia para el melanoma y otros cánceres de piel. La Dra. Margolin es invitada con frecuencia a presentar su trabajo en conferencias y simposios nacionales e internacionales.