En términos sencillos: ¿Qué es un “triplete” y por qué es importante en el melanoma?

Por la Dra. Kim Margolin

El término «triplete» se utiliza informalmente para describir la combinación de tres fármacos para el tratamiento del cáncer . Si bien existen múltiples combinaciones de dos fármacos («dobletes») aprobadas para el tratamiento del melanoma , los tripletes solo se han probado en ensayos clínicos recientemente. Uno de estos tripletes ha sido aprobado recientemente para el tratamiento del melanoma con mutación BRAF. Dos de los tres fármacos son terapias dirigidas y el tercero es una inmunoterapia.

Antes de explicar más sobre el triplete, repasemos los significados de mutante BRAF, terapia dirigida e inmunoterapia.

La mitad de los pacientes diagnosticados con melanoma cutáneo ( no ocular, mucosas internas como la boca, el ano o el tracto genital femenino, ni en las extremidades como debajo de las uñas, las palmas de las manos o las plantas de los pies) presentan una mutación genética denominada BRAF en sus células de melanoma. Si usted tiene esta mutación genética, su melanoma se denomina BRAF-mutante o BRAF- positivo . Si usted es paciente en estadio III o IV , debe asegurarse de que su melanoma haya sido analizado para detectar la mutación BRAF.

La mutación BRAF puede provocar un crecimiento más rápido y resistencia al control del sistema inmunitario de las células de melanoma. Afortunadamente, los investigadores han descubierto que estos melanomas con mutación BRAF son particularmente susceptibles a ser inhibidos o incluso eliminados por ciertas combinaciones de fármacos. Estos fármacos bloquean (o inhiben) la acción de la proteína BRAF mutada, así como la del siguiente paso bioquímico en la célula , la MEK, cuya actividad se ve potenciada por la mutación BRAF (la MEK en sí misma no está mutada). Estos fármacos se denominan terapias dirigidas, ya que actúan sobre estas mutaciones específicas que impulsan las células de melanoma. Si bien existen inhibidores de BRAF y MEK de un solo agente aprobados para el tratamiento del melanoma, su eficacia es mayor cuando se utilizan conjuntamente (un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK) en pacientes con melanoma con mutación BRAF. Los pacientes sin melanoma con mutación BRAF no se benefician de estas terapias dirigidas.

Por el contrario, las inmunoterapias (de las cuales hay varias que tienen una alta actividad en el melanoma) funcionan estimulando el sistema inmunológico, lo que a su vez puede permitir que las células inmunitarias busquen, encuentren y destruyan las células cancerosas. Las inmunoterapias son eficaces tanto para el melanoma con BRAF mutante como para el melanoma sin BRAF mutante (también denominado “de tipo salvaje”).

Desde que las primeras inmunoterapias y terapias dirigidas eficaces aparecieron en 2011, y con la aparición de varios fármacos adicionales en los años posteriores, la decisión sobre qué tipo de fármaco utilizar primero (terapia dirigida o inmunoterapia) en pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF ha sido compleja. En otras palabras, dado que tanto las inmunoterapias como las terapias dirigidas pueden ser eficaces en el melanoma con mutación BRAF, pero la probabilidad de remisión y la posibilidad de curación pueden ser diferentes, resulta difícil decidir qué terapia administrar primero. Esta cuestión es importante no solo porque los médicos desean seleccionar el tratamiento con mayor probabilidad de éxito para sus pacientes, sino también porque los investigadores han descubierto que, en ocasiones, una primera terapia fallida puede afectar el éxito de la segunda.

Los médicos deben sopesar los distintos datos disponibles sobre inmunoterapias y terapias dirigidas para decidir qué tratamiento administrar primero. A continuación, se indican algunos de los datos que tienen en cuenta:

En general, la inmunoterapia actúa más lentamente y produce respuestas tumorales en un menor porcentaje de pacientes que la terapia dirigida a BRAF y MEK. Sin embargo, un mayor porcentaje de pacientes que reciben inmunoterapia mantienen su respuesta incluso después de suspender el tratamiento. Además, la duración del tratamiento con inmunoterapia puede ser de tan solo unos meses. En cambio, los fármacos dirigidos deben tomarse durante un período más prolongado para mantener la respuesta, y si se suspenden debido a efectos secundarios, la respuesta generalmente se pierde. Se ha observado que los pacientes cuyo melanoma comienza a crecer después de una respuesta inicial a la terapia dirigida responden mal a la inmunoterapia, mientras que los pacientes cuyo melanoma crece durante o después de la inmunoterapia parecen responder tan bien a la terapia dirigida como aquellos que la reciben como su primer tratamiento. Esta cuestión de qué terapia debe administrarse primero es importante, y los investigadores están realizando ensayos aleatorizados para determinar cuál es la mejor manera de iniciar el tratamiento, pero los resultados aún no están listos para su análisis.

Mientras tanto, los investigadores han estado buscando otros enfoques para el tratamiento del melanoma y luego poniéndolos a prueba en estudios aleatorios. En concreto, los investigadores han estado estudiando si es eficaz combinar una única inmunoterapia (un anticuerpo PD-1, el fármaco de inmunoterapia más activo en el melanoma y muchos otros tipos de cáncer) con un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK en dosis que, en general, son seguras y bien toleradas. Estos investigadores quieren saber si los tripletes específicos (un anticuerpo PD-1 más dos terapias dirigidas) son eficaces para tratar el melanoma.

Este artículo resume los resultados de tres ensayos recientes en los que se asignó aleatoriamente a pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF a recibir una terapia combinada dirigida con un anticuerpo anti-PD-1 o con placebo . Si bien cada uno de estos ensayos demostró resultados superiores para el tratamiento que incluía el bloqueo de PD-1, solo uno de ellos mostró la potencia estadística suficiente para alcanzar significación estadística. Esta diferencia fue tan significativa que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) utilizó los resultados para respaldar la aprobación casi inmediata de la terapia combinada como tratamiento de primera línea para el melanoma avanzado con mutación BRAF. La Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) ha incorporado esta recomendación a su lista de terapias iniciales disponibles para el melanoma con mutación BRAF. Más información sobre la exitosa terapia combinada, a continuación.

El primero de los tres ensayos aleatorizados que se publicaron fue el más pequeño, con 120 pacientes, realizado por Paolo Ascierto y sus colegas en una carta a Nature Medicine , 2019. Cabe destacar que este ensayo fue un ensayo aleatorizado de Fase II, lo que significa que el diseño estadístico se basó en un estudio relativamente pequeño que no sería suficiente para declarar una diferencia significativa entre los resultados de los dos grupos de pacientes. Si bien puede haber diferencias sutiles en las estadísticas de los ensayos aleatorizados de Fase II y los ensayos aleatorizados de Fase III, más rigurosos y siempre de mayor tamaño, se requeriría una diferencia enorme en uno de los resultados críticos (como la tasa de respuesta o la supervivencia) para que un ensayo aleatorizado de Fase II respalde la aprobación de un fármaco o su adaptación al uso rutinario, ya que las pruebas de Fase II tienen como objetivo principal determinar si el tratamiento funciona o no; los ensayos de Fase III nos indican si el nuevo tratamiento es mejor que los que ya tenemos. Los ensayos de Fase III exitosos suelen ser necesarios para la aprobación de la FDA.

El ensayo Ascierto (también conocido como Keynote-022 , porque Merck ha designado sus ensayos patrocinados que contienen pembrolizumab [ Keytruda ] con el apodo "Keynote") tuvo un número igual de pacientes en ambos grupos, un grupo recibió los inhibidores de BRAF y MEK dabrafenib ( Tafinlar ) y trametinib ( Mekinist ), más el anticuerpo bloqueador de PD-1 pembrolizumab (todos en dosis estándar) y el otro grupo recibió la terapia doble dirigida más un placebo en lugar de pembrolizumab. Los resultados de este ensayo fueron positivos, ya que tanto la supervivencia libre de progresión promedio (tiempo hasta el crecimiento del tumor o la muerte por melanoma) como la duración de la respuesta al tratamiento fueron seis meses más largas para la terapia triple. Sin embargo, hubo más del doble de toxicidades graves (especialmente fiebre, anomalías en las pruebas hepáticas y erupción cutánea) entre los pacientes que recibieron los tres fármacos en comparación con aquellos que recibieron solo las terapias dirigidas.

El segundo ensayo —el que condujo a la aprobación de la FDA del triplete— fue un estudio aleatorizado de fase III a gran escala que comparó otra combinación dirigida, vemurafenib ( Zelboraf ) más cobimetinib ( Cotellic ), con el anticuerpo PD-L1 atezolizumab (Tecentriq) o placebo. Los resultados fueron presentados por Grant McArthur en la reunión virtual de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer en abril de 2020. En este estudio, denominado IMspire150 y patrocinado por Roche-Genentech (que fabrica los tres fármacos), se aleatorizaron 514 pacientes, con estratificación (asignación equitativa) según su región geográfica y su nivel sanguíneo de la enzima lactato deshidrogenasa, que tiene importancia pronóstica en el melanoma. Por seguridad, los pacientes comenzaron con el doblete dirigido y luego se les añadió atezolizumab o su placebo; el inhibidor de BRAF vemurafenib se administró a una dosis del 75 % en los pacientes aleatorizados a atezolizumab.

Los resultados favorecieron al triplete: la supervivencia media sin progresión fue cuatro meses más larga y la duración de la remisión fue ocho meses más larga para el triplete. Lo más importante es que la supervivencia media global para la terapia triplete también fue cuatro meses más larga, lo que puede no parecer dramático, pero cuando se observa el número de pacientes afectados por los resultados superiores, hubo un 33% menos de posibilidades de morir de melanoma para los pacientes que recibieron el triplete. Los efectos secundarios y las toxicidades fueron moderados pero tolerables, y consistieron principalmente en fatiga, fiebre, dolores articulares, alteraciones de las enzimas hepáticas y disfunción tiroidea. Debido a que este ensayo fue grande y tuvo muy pocos pacientes que abandonaron el estudio, todos los resultados estaban maduros en el momento de la presentación de los informes. También tuvo la ventaja de un comité de revisión independiente y fue diseñado como un ensayo de "registro" (uno que se pretende presentar ante la FDA en apoyo de la aprobación de un nuevo fármaco o un nuevo uso para un fármaco ya aprobado), por lo que fue revisado y aprobado muy rápidamente, incluso antes de que se informaran los resultados del tercer estudio, descrito a continuación. Nuevamente, la aprobación de la FDA generalmente se basa en un ensayo de Fase III grande y estadísticamente sólido en el que el régimen de investigación proporciona un beneficio claro ya sea en la supervivencia o en los síntomas/calidad de vida.

El último ensayo aleatorizado de la combinación de inhibidores de BRAF/MEK más inhibición de PD-1 fue el ensayo Combi-I , patrocinado por Novartis, que consistió en dabrafenib más trametinib y el anticuerpo PD-1 en investigación spartalizumab frente a placebo. Este estudio también fue amplio, con 532 pacientes aleatorizados, y los resultados —informados en septiembre de 2020 en la reunión virtual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO)— también favorecieron el régimen de triple fármaco. Sin embargo, las diferencias no fueron lo suficientemente grandes como para cumplir con los requisitos de la FDA para aprobar la combinación triple. Si bien este ensayo también mostró una diferencia de cuatro meses en la supervivencia libre de progresión promedio, las curvas de resultados de supervivencia global (preliminares) no parecieron proporcionar un beneficio claro. Los efectos secundarios de la triple no fueron mucho peores que los de la doble: principalmente una baja incidencia de anomalías enzimáticas hepáticas y musculares, fiebre y fatiga. Curiosamente, en este estudio, los pacientes que recibieron la combinación triple y que presentaban un elevado número de mutaciones en las células de melanoma —señal de mayor daño solar— tuvieron mejores resultados que aquellos que recibieron únicamente los fármacos dirigidos. Esta diferencia no es sorprendente, ya que el sistema inmunitario reconoce las mutaciones debidas al daño genético en las células cancerosas, mientras que las terapias dirigidas solo actúan contra las células de melanoma con la mutación BRAF.

Es interesante que los tres ensayos parecieron muy similares en términos de sus diferencias de supervivencia sin progresión al comparar la terapia triple con la terapia dirigida, pero solo un ensayo mostró suficiente poder estadístico para cumplir con los estrictos criterios de la FDA para que los medicamentos fueran aprobados como un triplete. Si bien los medicamentos utilizados en los tres estudios fueron ligeramente diferentes, actúan contra las células cancerosas de una manera similar, y es probable que las diferencias en los resultados de los ensayos se debieran a variaciones menores en la forma en que se diseñaron los estudios o ligeras diferencias en la cantidad de pacientes que tuvieron que dejar de tomar medicamentos dirigidos o inmunoterapia por efectos secundarios. Habrá muchos comentarios de expertos en el campo sobre si las combinaciones triples de inhibidores de BRAF más MEK más terapia de bloqueo de puntos de control inmunitario son mejores que las secuencias que comienzan con inmunoterapia o terapia dirigida y se cambian si el melanoma crece.

También es importante destacar que ninguno de los tres estudios incluyó una comparación con anticuerpos anti-PD-1 en monoterapia (como pembrolizumab o nivolumab [ Opdivo ]) ni con inmunoterapia doble (como la combinación de ipilimumab [ Yervoy ] y nivolumab), que actualmente son los fármacos más utilizados como tratamiento de primera línea para el melanoma avanzado. Lo más importante es que aún no disponemos de los resultados de estudios avanzados diseñados para evaluar secuencias de inmunoterapia o terapia dirigida (cuando el melanoma presenta una mutación BRAF), como los estudios DreamSeq o EA6134 . Nuevamente, es fundamental determinar qué tipo de terapia debe administrarse primero a un paciente con melanoma con mutación BRAF. Otros diseños de secuenciación más complejos también se encuentran en evaluación.

Es evidente que, si bien los pacientes con melanoma y sus médicos disponen de un número relativamente limitado de fármacos, en comparación con otros tumores como el cáncer de mama y el de colon, la selección de tratamientos puede resultar extremadamente compleja, sobre todo al considerar las metástasis cerebrales y las terapias locales para la enfermedad localizada. No se pierda los próximos artículos de la serie «En lenguaje sencillo», donde se explicará información novedosa y relevante para pacientes, familiares y profesionales sanitarios en el complejo mundo del melanoma.

Dra. Kim Margolin

La Dra. Margolin se licenció con honores (summa cum laude) en la Universidad de California, Los Ángeles, donde se graduó como miembro de la sociedad Phi Beta Kappa. Posteriormente, obtuvo su título de médica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford. Tras realizar su residencia en medicina interna en el Hospital Yale-New Haven en New Haven, Connecticut, la Dra. Margolin comenzó su especialización en hematología/ oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad de California, San Diego, y completó su especialización en oncología médica, hematología y trasplante de médula ósea en City of Hope.

La Dra. Margolin, triple certificada en medicina interna con subespecialidades en oncología médica y hematología, es miembro del Colegio Americano de Médicos. Forma parte del consejo editorial de la revista Journal of Immunotherapy y es editora de la sección de melanoma de la revista Cancer. La Dra. Margolin ha presidido numerosos comités institucionales, sociedades profesionales y consejos asesores. Fue presidenta del Comité de Educación Oncológica y miembro del Comité de Nominaciones de la ASCO, y anteriormente formó parte del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos (ODAC) de la FDA.

La Dra. Margolin también es miembro activo de varias fundaciones y comités de revisión de subvenciones federales. Entre sus 180 artículos revisados ​​por pares, 60 revisiones o editoriales invitadas y 16 capítulos de libros, su trabajo más reciente ha sido en el área del melanoma metastásico al cerebro y las estrategias de inmunoterapia para el melanoma y otros cánceres de piel. La Dra. Margolin es invitada con frecuencia a presentar su trabajo en conferencias y simposios nacionales e internacionales.