En términos sencillos: inyección intratumoral: refuerzo de la respuesta inmunitaria contra el melanoma metastásico mediante la inyección directa de inmunoterapia en las masas tumorales

 

Por la Dra. Kim Margolin

Utilizando el propio paciente sistema inmunológico combatir melanoma es una herramienta poderosa para los pacientes con metástasis, aquellos cuyo melanoma ha reaparecido o se ha propagado a una parte del cuerpo diferente de donde surgió originalmente. Más de la mitad de los pacientes ahora pueden experimentar remisiones (reducción del tamaño de algunos o todos los tumores y alivio de los síntomas) con la mejor terapia disponible. Alrededor del 70% de las remisiones, aproximadamente el 40% de todos los pacientes, son duraderas y pueden ser curas. remisión Las tasas representan una mejora fenomenal respecto de las desalentadoras estadísticas que experimentábamos en el melanoma hace menos de diez años.

Lamentablemente, el otro 60% de los pacientes no logran la remisión o sufren una recaída, es decir, el melanoma vuelve a aparecer en la misma o en otras localizaciones. En el caso de estos pacientes, el tratamiento posterior rara vez proporciona una remisión o un control a largo plazo. (La excepción son los pacientes cuya tiene un BRAF mutación en el gen, comienzan y terminan en lugares erróneos., ya que los fármacos BRAF orales tienen una alta tasa de remisión, aunque las remisiones suelen ser de corta duración. Para obtener más información sobre este tema, consulte  En inglés simple a partir de noviembre de 2020.) Mucha investigación se centra en tratar de averiguar por qué el 60% fracasa inmunoterapia y qué tratamientos podrían ayudarlos.

Uno de los obstáculos más importantes para el éxito de la inmunoterapia sistémica (tratamiento administrado por una vía que lleva el agente activo a todas las partes del cuerpo, como por vía intravenosa) es la composición del tumor y el tejido no tumoral asociado. Además del tejido canceroso, las masas tumorales también contienen vasos sanguíneos y tejidos conectivos, las células que sostienen la estructura de los órganos del cuerpo, que también pueden promover el crecimiento y la propagación del tumor. Los investigadores han descubierto que células cancerosas Los genes y las proteínas de las células y los de otras células en el entorno tumoral local determinan el resultado de la inmunoterapia.

Los dos extremos opuestos del espectro de inmunidad contra el cáncer se describen a menudo como respuestas inmunitarias de “tipo 2” y “tipo 1”, cuando se describen las células y otros componentes del entorno microscópico del tumor. Las respuestas inmunitarias de tipo 2 tienden a ser protumorales y antiinmunitarias, por lo que un tumor puede parecer lleno de linfocitos T asesinos, pero esas células son en realidad de tipo 2 y no matan tumores. El tipo 1 se refiere a características que son más proinmunitarias y antitumorales, donde los linfocitos T son asesinos y producen sustancias que mejoran la respuesta inmunitaria. respuesta inmuneLa mayoría de los tumores, incluidos más de la mitad de los melanomas, se inclinan más hacia las características de respuesta inmunitaria de tipo 2 que de tipo 1, e incluso las inmunoterapias potentes son insuficientes para convertirlos en un patrón de respuesta inmunitaria de tipo 1. Los tumores que están llenos de linfocitos T y ciertas proteínas de superficie que reflejan una respuesta inmunitaria activa (una importante se llama PD-L1) también se denominan "calientes", mientras que aquellos que tienen muy pocos linfocitos, ya sea en los bordes (exclusión inmunitaria) o completamente ausentes (desierto inmunitario) se consideran "fríos", o carentes de la capacidad de responder a la inmunoterapia. La fuerza impulsora subyacente al desarrollo de mejores regímenes de inmunoterapia para el melanoma y también en todo el espectro del cáncer es la identificación de qué pacientes tienen tumores fríos que es poco probable que respondan a la mejor terapia disponible.

Para aquellos pacientes, así como para aquellos que inicialmente responden pero luego... recaídaNecesitamos tratamientos que calienten los tumores fríos y reviertan su resistencia a la inmunoterapia. Hay muchas formas posibles de lograr ese objetivo, una de las cuales es administrar medicamentos inmunoestimulantes directamente en el tumor para inducir una respuesta inmunitaria local intensa. Después de unas palabras sobre los efectos secundarios de la inmunoterapia de rutina en el siguiente párrafo, analizaremos los conceptos y el estado actual de la inmunoterapia intratumoral.

Además del deseo de mejorar la inmunidad antitumoral convirtiendo los tumores fríos en calientes utilizando terapia localTambién es importante limitar los efectos secundarios y los riesgos asociados con la terapia sistémica. Recuerde que tratamiento sistémico El medicamento circula por el torrente sanguíneo y distribuye el tratamiento por todo el cuerpo, por lo que pueden producirse efectos secundarios en todos los órganos. Las toxicidades de la inmunoterapia son consecuencia de la rápida activación del sistema inmunitario que provoca autoinmune daño a órganos normales, como el piel (sarpullido), el intestino (diarrea, a veces muy grave), la tiroides y otras glándulas productoras de hormonas (que requieren suplementos de medicamentos), el hígado (que requiere terapia con esteroides y, a veces, una supresión inmunitaria más agresiva) y muchos otros órganos. Debido a que se producen a través del mismo mecanismo biológico (una activación rápida del sistema inmunitario), existe una positivo Existe una relación entre la remisión y la aparición de efectos secundarios. Como los efectos secundarios suelen tratarse con fármacos inmunosupresores, siempre existe la preocupación de que esos fármacos aumenten el riesgo de infección del paciente o acorten la duración de la remisión. La aparición de efectos secundarios graves también complica las decisiones sobre la reanudación de la inmunoterapia sistémica.

Ahora, volviendo a nuestra discusión sobre terapias intratumorales, un método relativamente nuevo de convertir tumores fríos en calientes es inyectarles sustancias inflamatorias o inmunoestimulantes que desencadenan la entrada de grandes cantidades de linfocitos T asesinos y otras células inmunes, lo que da como resultado la producción en el entorno tumoral de las sustancias proinmunes/antitumorales descritas anteriormente. Cuando las células tumorales mueren, también liberan sustancias inflamatorias adicionales y antígenos (material que es exclusivo del tumor y que se reconoce como extraño, lo que lleva al ataque del tumor por las células inmunes) que hacen que aún más linfocitos T reconozcan sustancias extrañas en las células tumorales. Debido a que estos linfocitos T asesinos recirculan fácilmente a través del la linfa A través de canales (pequeños conductos invisibles que corren paralelos a las venas y transportan líquido y células del sistema inmunitario) y de la sangre, estas células T asesinas pueden llegar a otros sitios tumorales, así como a las semillas tumorales microscópicas que también están en circulación, controlando así el crecimiento del tumor en otras partes del cuerpo, más allá de la masa tumoral inyectada. Este método se denomina generalmente inyección intratumoral.

El objetivo principal de combinar terapias de inyección intratumoral con agentes sistémicos es aumentar la tasa de remisión al mismo rango (o a un nivel superior) que el que se logra administrando dos inmunoterapias sistémicas diferentes. Recuerde que una pregunta clave que se hacen los investigadores a través de los ensayos clínicos es: ¿este tratamiento funciona mejor que el mejor tratamiento que ya tenemos? Si es así, se justifica absolutamente la continuación de la investigación y, potencialmente, se buscará la aprobación de la FDA si el tratamiento también es seguro. Si no, aún puede justificarse la continuación de la investigación, si hay razones para creer que el tipo de tratamiento es lo suficientemente prometedor.

Si bien las tasas de remisión aumentan definitivamente, a veces casi se duplican, con dos inmunoterapias sistémicas diferentes, las toxicidades resultantes de tanta estimulación del sistema inmunológico pueden ser graves e incluso fatales, y requieren un manejo complejo con medicamentos inmunosupresores como los detallados anteriormente. La inmunoterapia a menudo debe suspenderse de manera temprana cuando ocurren estas toxicidades, lo que hace que el manejo sea aún más complicado. Por lo tanto, el segundo objetivo, pero igualmente importante, de la inmunoterapia intratumoral y sistémica combinada es lograr una mayor tasa de remisión a costa de una toxicidad mucho menor que con los dobletes de inmunoterapia sistémica.

Se han inyectado varios tipos de inmunoterapia directamente en las masas tumorales de pacientes con melanoma en ensayos clínicos, y el melanoma es el único tipo de cáncer para el que la Administración de Alimentos y Medicamentos ya ha aprobado un medicamento para administrarse por vía intratumoral (mediante inyección en el tumor). Este medicamento, llamado imligico (el nombre genérico es TVEC, abreviatura de talimogén laherparepvec), es miembro de una nueva clase de tratamientos denominados en sentido amplio viroterapias oncolíticas, porque destruyen el cáncer (oncolíticos) y se basan en virus que han sido modificados genéticamente en la mayoría de los casos. TVEC consiste en un virus común del herpes simple que ha sido modificado genéticamente para desactivar su capacidad de causar infecciones y aumentar la capacidad de crecer en células tumorales. Además, se ha insertado en el virus un gen para GM-CSF, un inmunoestimulante suave.

En la pantalla ensayo clínico En el estudio que llevó a la aprobación de TVEC, aproximadamente la mitad de los pacientes tuvieron una remisión en las masas inyectadas, el 25% tuvo una remisión general que incluyó tumores no inyectados y el 16% tuvo remisiones que duraron al menos seis meses. Si bien este nivel de actividad es modesto, demostró que las inyecciones intratumorales locales podían inducir la remisión al mejorar el entorno inmunológico local de las metástasis del melanoma Y también dieron como resultado respuestas inmunológicas circulantes que controlaban los tumores a distancia de los inyectados. Ahora hay otro virus del herpes modificado, RP-1, en estudios clínicos para el melanoma y otros cánceres. RP-1 también se está combinando con cemiplimab intravenoso (Libtayo), un anticuerpo bloqueador de PD-1 aprobado para el cáncer de piel escamoso avanzado.

Si bien el uso de la terapia de inyección intratumoral parece funcionar de manera complementaria a otras formas de inmunoterapia, es necesario estudiar la seguridad y la actividad de las combinaciones antes de usarlas en pacientes. Por ejemplo, se agregó TVEC al pembrolizumab (Keytruda), y la combinación pareció tener una tasa de remisión mucho más alta que la esperada con cualquiera de los fármacos por separado. Luego se completó un ensayo aleatorizado: pembrolizumab con TVEC o con placebo; este ensayo es necesario porque muchos efectos secundarios de la inmunoterapia son sutiles y también pueden ocurrir en pacientes que no reciben el fármaco activo. Los resultados de ese ensayo se esperan para mediados de 2021. Otros enfoques novedosos con TVEC incluyen su uso en terapia neoadyuvante, para reducir el tamaño de los tumores antes de la extirpación quirúrgica o para prevenir la necesidad de transformacion. (Para obtener más detalles sobre las estrategias neoadyuvantes, consulte En inglés simple (a partir de diciembre de 2020.) También se está estudiando la seguridad y eficacia de inyectar metástasis de melanoma que se encuentran en zonas profundas del cuerpo, como el hígado, los pulmones o los ganglios linfáticos internos.

Además de las viroterapias oncolíticas derivadas del virus del herpes descritas anteriormente, también se están desarrollando otras para el melanoma y otros tumores, derivadas de una amplia variedad de virus con diferentes propiedades y características de ingeniería. Los virus también se pueden utilizar para introducir material genético en los tumores, que luego pueden producir una nueva sustancia inmunoestimulante que promueve la inmunidad antitumoral.

El segundo tipo más común de terapia intratumoral, que utiliza sustancias menos complejas que las viroterapias oncolíticas analizadas anteriormente, surgió de la creciente comprensión de la respuesta del sistema inmunológico contra la infección; generalmente se denominan agonistas del receptor Toll o agonistas TLR (o ligandos, es decir, una sustancia que se adhiere a un receptor en la superficie o en el interior de las células y transmite una señal que dirige la (SCD por sus siglas en inglés), cambiar de alguna manera). Hay varios ligandos TLR que se encuentran naturalmente en la pared superficial y la ADN Dentro de las células bacterianas. Cuando las bacterias entran en el cuerpo, estas sustancias se unen a receptores muy específicos en las células “educadoras” inmunitarias llamadas células dendríticas, lo que desencadena señales inflamatorias que brindan protección inmediata contra dichos microbios, pero sin memoria inmunológica (esta respuesta inmediata se denomina sistema inmunitario innato). Estas señales también promueven la cascada de reacciones inmunitarias que conducen a la activación de nuestro sistema inmunitario adaptativo, que tarda más en desarrollarse pero implica antígeno Reconocimiento y desarrollo de respuestas de memoria inmunitaria (con inmunidad duradera, como las vacunas). Actualmente, hay tres receptores Toll que son el foco principal del desarrollo de fármacos: TLR4, TLR7/8 y TLR9.

Los agonistas de TLR9 son los más estudiados y consisten en una secuencia de ADN con una estructura única debido a su derivación bacteriana. Se han sintetizado varios agonistas de TLR9 diferentes a partir de la secuencia conocida de estos fragmentos en bacterias y se han empaquetado en partículas que se pueden inyectar de forma segura en masas tumorales. Los efectos secundarios han sido muy modestos y consisten en síntomas inflamatorios similares a los de la gripe que reflejan la estimulación del sistema inmunológico. Cuando se administra con PD-1 anticuerpos, no se produce ningún aumento de toxicidad. Hasta ahora, cada uno de los fármacos de esta clase ha demostrado actividad antitumoral y ahora se utiliza en combinaciones con anticuerpos bloqueadores de puntos de control inmunitario administrados sistémicamente. CMP-001 es el primer agonista de TLR9 que muestra una actividad sustancial, en particular en combinación con pembrolizumab, donde ha proporcionado remisiones en pacientes cuyo melanoma creció con pembrolizumab solo.  Ensayos aleatorios Se prevé estudiar el uso óptimo de esta combinación. Otros dos agonistas de TLR9 que parecen prometedores son el tilsotolimod, que también se encuentra en investigación, y el SD101, que es otro TLR experimental. Ambos ya han demostrado actividad antitumoral en el melanoma y es probable que tengan su mejor actividad en combinación con anticuerpos de puntos de control inmunitarios como uno de los agentes bloqueadores de PD-1 mencionados anteriormente o ipilimumab (Yervoy).

Las citocinas terapéuticas (proteínas producidas por células del sistema inmunitario que median la comunicación con otras células del sistema inmunitario) constituyen el tercer tipo de inmunoterapia intratumoral para el melanoma, y ​​es más probable que se utilicen en combinación con una terapia sistémica que solas. citoquinasAunque las citocinas, como el interferón alfa y la interleucina-2, se han utilizado para inyección intratumoral desde la década de 1980, su uso se basaba en una evaluación menos rigurosa y sin estudios formales, evaluación de la relación dosis-respuesta, análisis microscópico de tumores o estudios inmunológicos sofisticados como los que realizamos ahora en paralelo con las pruebas clínicas. Por lo tanto, nunca se aprobó ni se validó adecuadamente ninguna terapia estándar con citocinas para inyección intratumoral, y los investigadores están trabajando para evaluar su eficacia ahora.

Recientemente se ha explorado el potencial de la interleucina-12, una citocina muy importante que media muchas de las mismas actividades desencadenadas por los agonistas de TLR descritos anteriormente. Dado que la IL-12 es demasiado tóxica y de corta duración para administrarse como inmunoterapia sistémica, se desarrolló como una forma de terapias de genes que se administrará por vía intratumoral, en este caso mediante una inyección inicial seguida del uso de una pequeña corriente eléctrica breve que facilita la captación y producción de IL-12 por el tumor, un proceso llamado electroporación. Los estudios preliminares mostraron que la terapia génica intratumoral con IL-12 tiene actividad no solo contra la masa inyectada sino también contra tumores no inyectados en otras áreas del cuerpo. Al igual que los agentes discutidos anteriormente, es probable que el uso óptimo de la administración intratumoral del gen IL-12, ahora conocido como telseplasmido de tavokinogene o "tavo", sea en combinación con un anticuerpo bloqueador de PD-1. Este proceso de inyección inicial de IL-12, seguida de electroporación, se está estudiando actualmente en combinación con pembrolizumab en pacientes con melanoma avanzado cuyos tumores han crecido a pesar del tratamiento previo con bloqueo de PD-1, y se están desarrollando estudios aleatorizados de pembrolizumab con o sin tavo.

En resumen, la inyección intratumoral (el refuerzo de la respuesta inmunitaria contra... melanoma metastásico La inmunoterapia, que consiste en inyectar directamente la inmunoterapia en las masas tumorales, es un método de tratamiento prometedor porque es eficaz y parece causar menos toxicidades para el paciente que la inmunoterapia sistémica combinada. Un tratamiento, llamado TVEC, es una viroterapia oncolítica que ya ha sido aprobada por la FDA para su uso en el melanoma y ha tenido éxito. Se están realizando ensayos clínicos para otros dos tipos de terapia intratumoral que han demostrado ser muy prometedores en estudios preliminares: los agonistas del receptor Toll y las citocinas terapéuticas.

 

Dra. Kim Margolin

El Dr. Margolin es un medico oncologo Especializada en melanoma y otros tipos de cáncer de piel, trabajó en City of Hope durante 30 años y también ocupó puestos docentes en Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington y en la Universidad de Stanford. Entre sus logros académicos se encuentran el liderazgo a largo plazo del Grupo de trabajo sobre citocinas, la participación en la Red de ensayos de inmunoterapia contra el cáncer y la participación en el proyecto Southwest Cancer Research Center. Oncología Ha sido miembro del Comité de Melanoma del Grupo y ha ocupado numerosos puestos en la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer. La Dra. Margolin ha evaluado subvenciones para muchas organizaciones sin fines de lucro y agencias gubernamentales relacionadas con el cáncer. También ha sido miembro del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la FDA, del comité de certificación de Oncología Médica de la Junta Estadounidense de Medicina Interna y del Comité Asesor Científico de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer.

El Dr. Margolin colabora con AIM at Melanoma para escribir la publicación mensual “en lenguaje sencillo” para brindar actualizaciones oportunas sobre nuevos desarrollos para pacientes, cuidadores y otras personas interesadas en los avances médicos en el melanoma.