En términos sencillos: inyección intratumoral: refuerzo de la respuesta inmunitaria contra el melanoma metastásico mediante la inyección directa de inmunoterapia en las masas tumorales

 

Por la Dra. Kim Margolin

Utilizar el propio sistema inmunitario del paciente para combatir el melanoma es una herramienta poderosa para quienes presentan metástasis, es decir, aquellos cuyo melanoma ha reaparecido o se ha diseminado a una parte del cuerpo distinta de su origen. Más de la mitad de los pacientes pueden experimentar remisiones (reducción del tamaño de algunos o todos los tumores y alivio de los síntomas) con la mejor terapia disponible. Alrededor del 70 % de las remisiones —aproximadamente el 40 % de todos los pacientes— son duraderas y pueden llegar a ser curativas. Estas tasas de remisión representan una mejora extraordinaria con respecto a las desalentadoras estadísticas que se registraban en el melanoma hace menos de diez años.

Lamentablemente, el otro 60% de los pacientes no logra la remisión o sufre una recaída , es decir, el melanoma reaparece en la misma zona o en otras nuevas. Para estos pacientes, el tratamiento posterior rara vez proporciona una remisión o un control a largo plazo. (La excepción son los pacientes cuyo tumor presenta una mutación BRAF , ya que los fármacos orales para BRAF tienen una alta tasa de remisión, aunque estas suelen ser de corta duración. Para más información sobre este tema, consulte la sección " En lenguaje sencillo" de noviembre de 2020). Gran parte de la investigación se centra en intentar averiguar por qué el 60% de los pacientes no responde a la inmunoterapia y qué tratamientos podrían ayudarles.

Uno de los principales obstáculos para el éxito de la inmunoterapia sistémica (tratamiento administrado por vía intravenosa, que distribuye el agente activo a todas las partes del cuerpo) es la composición del tumor y del tejido no tumoral circundante. Además del tejido canceroso, las masas tumorales también contienen vasos sanguíneos y tejido conectivo —las células que dan soporte a la estructura de los órganos—, lo que puede favorecer el crecimiento y la propagación del tumor. Los investigadores han descubierto que los genes y las proteínas de las células cancerosas , así como los de otras células del microambiente tumoral, determinan el resultado de la inmunoterapia.

Los dos extremos opuestos del espectro de la inmunidad contra el cáncer se suelen describir como respuestas inmunitarias de "tipo 2" y "tipo 1", al describir las células y otros componentes del microambiente tumoral. Las respuestas inmunitarias de tipo 2 tienden a ser pro-tumorales y anti-inmunitarias; por lo tanto, un tumor puede parecer lleno de linfocitos T citotóxicos, pero en realidad esas células son de tipo 2 y no destruyen los tumores. El tipo 1 se refiere a características más pro-inmunitarias y anti-tumorales, donde los linfocitos T son citotóxicos y producen sustancias que potencian la respuesta inmunitaria. La mayoría de los tumores, incluyendo más de la mitad de los melanomas, se inclinan más hacia las características de respuesta inmunitaria de tipo 2 que hacia las de tipo 1, e incluso las inmunoterapias más potentes son insuficientes para convertirlos a un patrón inmunorreactivo de tipo 1. Los tumores repletos de linfocitos T y ciertas proteínas de superficie que reflejan una respuesta inmunitaria activa (una de las más importantes es la PD-L1) se denominan "calientes", mientras que aquellos con muy pocos linfocitos, ya sea en los bordes (exclusión inmunitaria) o completamente ausentes (desierto inmunitario), se consideran "fríos" o carecen de la capacidad de responder a la inmunoterapia. El principal motor del desarrollo de mejores regímenes de inmunoterapia para el melanoma y otros tipos de cáncer es la identificación de pacientes con tumores fríos que probablemente no respondan a la mejor terapia disponible.

Para estos pacientes, así como para aquellos que responden inicialmente pero luego recaen, necesitamos tratamientos que conviertan los tumores fríos en calientes y reviertan su resistencia a la inmunoterapia. Existen muchas maneras potenciales de lograr este objetivo, una de las cuales es administrar fármacos inmunoestimulantes directamente en el tumor para inducir una intensa respuesta inmunitaria local. Tras unas breves consideraciones sobre los efectos secundarios de la inmunoterapia convencional en el siguiente párrafo, analizaremos los conceptos y el estado actual de la inmunoterapia intratumoral.

Además del deseo de potenciar la inmunidad antitumoral mediante la activación de tumores fríos con terapia local , es fundamental limitar los efectos secundarios y los riesgos asociados a la terapia sistémica. Cabe recordar que el tratamiento sistémico circula por el torrente sanguíneo y, por lo tanto, se distribuye por todo el organismo, pudiendo producirse efectos secundarios en todos los órganos. La toxicidad de la inmunoterapia se debe a la rápida activación del sistema inmunitario, que provoca daño autoinmune en órganos sanos como la piel (erupción cutánea), el intestino (diarrea, a veces muy grave), la tiroides y otras glándulas productoras de hormonas (que requieren suplementos hormonales), el hígado (que requiere terapia con esteroides y, en ocasiones, una inmunosupresión más agresiva) y muchos otros órganos. Dado que se producen mediante el mismo mecanismo biológico —una rápida activación del sistema inmunitario—, existe una relación positiva entre la remisión y la aparición de efectos secundarios. Como estos efectos secundarios suelen tratarse con fármacos inmunosupresores, siempre existe la preocupación de que dichos fármacos aumenten el riesgo de infección del paciente o acorten la duración de la remisión. La aparición de efectos secundarios graves también complica las decisiones sobre la reanudación de la inmunoterapia sistémica.

Pasando ahora a nuestra discusión sobre terapias intratumorales, un método relativamente nuevo para convertir tumores fríos en calientes consiste en inyectarles sustancias inflamatorias o inmunoestimulantes que desencadenan la entrada de un gran número de linfocitos T citotóxicos y otras células inmunitarias, lo que resulta en la producción, en el microambiente tumoral, de las sustancias proinmunitarias/antitumorales descritas anteriormente. Cuando las células tumorales mueren, también liberan sustancias inflamatorias y antígenos adicionales (material exclusivo del tumor, reconocido como extraño, lo que provoca el ataque del tumor por las células inmunitarias) que activan aún más linfocitos T para reconocer sustancias extrañas en las células tumorales. Dado que estos linfocitos T citotóxicos recirculan fácilmente a través de los canales linfáticos (pequeñas vías invisibles que discurren paralelas a las venas y transportan líquido y células del sistema inmunitario) y la sangre, pueden alcanzar otros sitios tumorales, así como semillas tumorales microscópicas que también circulan, controlando así el crecimiento tumoral en otras partes del cuerpo, más allá de la masa tumoral inyectada. Este método se denomina generalmente inyección intratumoral.

El objetivo principal de combinar terapias de inyección intratumoral con agentes sistémicos es aumentar la tasa de remisión al mismo rango (o a un nivel superior) que el que se logra administrando dos inmunoterapias sistémicas diferentes. Recuerde que una pregunta clave que se hacen los investigadores a través de los ensayos clínicos es: ¿este tratamiento funciona mejor que el mejor tratamiento que ya tenemos? Si es así, se justifica absolutamente la continuación de la investigación y, potencialmente, se buscará la aprobación de la FDA si el tratamiento también es seguro. Si no, aún puede justificarse la continuación de la investigación, si hay razones para creer que el tipo de tratamiento es lo suficientemente prometedor.

Si bien las tasas de remisión aumentan definitivamente, a veces casi se duplican, con dos inmunoterapias sistémicas diferentes, las toxicidades resultantes de tanta estimulación del sistema inmunológico pueden ser graves e incluso fatales, y requieren un manejo complejo con medicamentos inmunosupresores como los detallados anteriormente. La inmunoterapia a menudo debe suspenderse de manera temprana cuando ocurren estas toxicidades, lo que hace que el manejo sea aún más complicado. Por lo tanto, el segundo objetivo, pero igualmente importante, de la inmunoterapia intratumoral y sistémica combinada es lograr una mayor tasa de remisión a costa de una toxicidad mucho menor que con los dobletes de inmunoterapia sistémica.

En ensayos clínicos, se han inyectado varios tipos de inmunoterapia directamente en las masas tumorales de pacientes con melanoma. El melanoma es el único tipo de cáncer para el que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ya ha aprobado un fármaco para su administración intratumoral (mediante inyección en el tumor). Este fármaco, llamado Imlygic (cuyo nombre genérico es TVEC, abreviatura de talimogene laherparepvec), pertenece a una nueva clase de tratamientos denominados viroterapias oncolíticas, ya que destruyen el cáncer (oncolítico) y se basan en virus modificados genéticamente en la mayoría de los casos. El TVEC consiste en un virus del herpes simple común modificado genéticamente para inactivar su capacidad de causar infecciones y aumentar su capacidad de crecimiento en las células tumorales. Además, se ha insertado en el virus un gen para el GM-CSF , un inmunoestimulante suave.

En el ensayo clínico que condujo a la aprobación de TVEC, aproximadamente la mitad de los pacientes experimentaron una remisión en la(s) masa(s) inyectada(s), el 25% tuvo una remisión general que incluyó tumores no inyectados, y el 16% tuvo remisiones que duraron al menos seis meses. Si bien este nivel de actividad es modesto, demostró que las inyecciones intratumorales locales podían inducir la remisión al mejorar el entorno inmunitario local de las metástasis de melanoma Y también generaron respuestas inmunitarias circulantes que controlaron tumores a distancia de los inyectados. Actualmente existe otro virus del herpes modificado, RP-1, en estudios clínicos para el melanoma y otros tipos de cáncer. RP-1 también se está combinando con cemiplimab intravenoso (Libtayo), un anticuerpo bloqueador de PD-1 aprobado para el cáncer de piel escamoso avanzado.

Si bien el uso de la terapia de inyección intratumoral parece funcionar de manera complementaria a otras formas de inmunoterapia, es necesario estudiar la seguridad y la actividad de las combinaciones antes de utilizarlas en pacientes. Por ejemplo, se añadió TVEC a pembrolizumab ( Keytruda ), y la combinación pareció tener una tasa de remisión mucho mayor que la esperada con cualquiera de los fármacos por separado. Posteriormente se completó un ensayo aleatorizado: pembrolizumab con TVEC o con placebo ; este ensayo es necesario porque muchos efectos secundarios de la inmunoterapia son sutiles y también pueden ocurrir en pacientes que no reciben el fármaco activo. Se espera que los resultados de ese ensayo estén disponibles a mediados de 2021. Otros enfoques novedosos con TVEC incluyen su uso en la terapia neoadyuvante , para reducir el tamaño de los tumores antes de la extirpación quirúrgica o para evitar la necesidad de cirugía . (Para obtener más detalles sobre las estrategias neoadyuvantes , consulte la sección "En lenguaje sencillo" de diciembre de 2020). También se está estudiando la seguridad y la eficacia de la inyección de metástasis de melanoma que se encuentran en el interior del cuerpo, como en el hígado, los pulmones o los ganglios linfáticos internos.

Además de las viroterapias oncolíticas derivadas del virus del herpes descritas anteriormente, también se están desarrollando otras para el melanoma y otros tumores, derivadas de una amplia variedad de virus con diferentes propiedades y características de ingeniería. Los virus también se pueden utilizar para introducir material genético en los tumores, que luego pueden producir una nueva sustancia inmunoestimulante que promueve la inmunidad antitumoral.

El segundo tipo más común de terapia intratumoral, que utiliza sustancias menos complejas que las viroterapias oncolíticas mencionadas anteriormente, surgió de una comprensión cada vez mayor de la respuesta del sistema inmunitario ante las infecciones; generalmente se les denomina agonistas del receptor Toll o agonistas TLR (o ligandos, es decir, sustancias que se adhieren a un receptor en la superficie o el interior de las células y transmiten una señal que induce un cambio en la célula ). Existen varios ligandos TLR que se encuentran de forma natural en la pared celular y el ADN de las bacterias. Cuando las bacterias entran en el organismo, estas sustancias se unen a receptores muy específicos en las células inmunitarias "educadoras" llamadas células dendríticas, lo que desencadena señales inflamatorias que proporcionan protección inmediata contra dichos microbios, pero sin memoria inmunológica (esta respuesta inmediata se denomina sistema inmunitario innato). Estas señales también promueven la cascada de reacciones inmunitarias que conducen a la activación del sistema inmunitario adaptativo, cuyo desarrollo es más lento, pero que implica el reconocimiento de antígenos y el desarrollo de respuestas de memoria inmunitaria (con inmunidad duradera, como las vacunas). Actualmente, existen tres receptores Toll que son el principal foco del desarrollo de fármacos: TLR4, TLR7/8 y TLR9.

Los agonistas de TLR9 son los más estudiados y consisten en una secuencia de ADN con una estructura única debido a su origen bacteriano. Se han sintetizado varios agonistas de TLR9 a partir de la secuencia conocida de estos fragmentos en bacterias y se han empaquetado en partículas que pueden inyectarse de forma segura en masas tumorales. Los efectos secundarios han sido muy leves, consistentes en síntomas inflamatorios similares a los de la gripe que reflejan la estimulación del sistema inmunitario. Cuando se administran con anticuerpos anti-PD-1 , no se produce un aumento de la toxicidad. Hasta ahora, cada uno de los fármacos de esta clase ha demostrado actividad antitumoral y actualmente se encuentra en combinación con anticuerpos bloqueadores de puntos de control inmunitarios administrados sistémicamente. CMP-001 es el primer agonista de TLR9 que muestra una actividad sustancial, particularmente en combinación con pembrolizumab, donde ha proporcionado remisiones en pacientes cuyo melanoma creció con pembrolizumab solo. Se planean ensayos aleatorizados para estudiar el uso óptimo de esta combinación. Otros dos agonistas de TLR9 que parecen prometedores son tilsotolimod, que también está en investigación, y SD101, que es otro TLR experimental. Ambos ya han demostrado actividad antitumoral en el melanoma y es probable que tengan su mejor actividad en combinación con anticuerpos de puntos de control inmunitarios, como uno de los agentes bloqueadores de PD-1 mencionados anteriormente o ipilimumab ( Yervoy ).

Las citocinas terapéuticas —proteínas producidas por células del sistema inmunitario que median la comunicación con otras células del mismo— constituyen el tercer tipo de inmunoterapia intratumoral para el melanoma, y ​​se utilizan con mayor frecuencia en combinación con terapia sistémica que de forma aislada. Si bien ciertas citocinas, como el interferón alfa y la interleucina-2, se han utilizado para la inyección intratumoral desde la década de 1980, su uso se basó en una evaluación menos rigurosa y carecía de estudios formales, evaluación de la relación dosis-respuesta, análisis microscópico de tumores o estudios inmunológicos sofisticados como los que ahora realizamos en paralelo con los ensayos clínicos. Por lo tanto, ninguna terapia estándar con citocinas para inyección intratumoral ha sido aprobada ni validada adecuadamente, y los investigadores trabajan actualmente para evaluar su eficacia.

Recientemente se ha explorado el potencial de la interleucina-12 (IL-12), una citocina muy importante que media muchas de las mismas actividades desencadenadas por los agonistas de TLR descritos anteriormente. Dado que la IL-12 es demasiado tóxica y de corta duración para administrarse como inmunoterapia sistémica, se desarrolló como una forma de terapia génica para su administración intratumoral, en este caso mediante una inyección inicial seguida de una pequeña y breve corriente eléctrica que facilita la captación tumoral y la producción de IL-12, un proceso denominado electroporación. Estudios preliminares demostraron que la terapia génica intratumoral con IL-12 tiene actividad no solo contra la masa inyectada, sino también contra tumores no inyectados en otras áreas del cuerpo. Al igual que con los agentes mencionados anteriormente, el uso óptimo de la administración intratumoral del gen IL-12, ahora conocido como tavokinogene telseplasmid o "tavo", probablemente se logre en combinación con un anticuerpo bloqueador de PD-1. Este proceso de inyección inicial de IL-12, seguida de electroporación, se está estudiando actualmente en combinación con pembrolizumab en pacientes con melanoma avanzado cuyos tumores han crecido a pesar del tratamiento previo con bloqueo de PD-1, y se están desarrollando estudios aleatorios de pembrolizumab con o sin tavo.

En resumen, la inyección intratumoral —la potenciación de la respuesta inmunitaria contra el melanoma metastásico mediante la inyección directa de inmunoterapia en las masas tumorales— es un método de tratamiento prometedor, ya que es eficaz y parece causar menos toxicidad en el paciente que la inmunoterapia sistémica combinada. Un tratamiento, denominado TVEC, es una viroterapia oncolítica que ya ha sido aprobada por la FDA para su uso en melanoma y ha demostrado ser eficaz. Se están realizando ensayos clínicos con otros dos tipos de terapia intratumoral que han mostrado resultados muy prometedores en estudios preliminares: agonistas de los receptores Toll y citocinas terapéuticas.

 

Dra. Kim Margolin

La Dra. Margolin es oncóloga médica especializada en melanoma y otros cánceres de piel. Trabajó en City of Hope durante 30 años y también ocupó cargos docentes en la Seattle Cancer Care Alliance/Universidad de Washington y en la Universidad de Stanford. Entre sus logros académicos destacan su liderazgo a largo plazo en el Grupo de Trabajo sobre Citocinas, su participación activa en la Red de Ensayos de Inmunoterapia contra el Cáncer, su pertenencia al Comité de Melanoma del Southwest Oncology Group y numerosos cargos en la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y la Sociedad para la Inmunoterapia del Cáncer. La Dra. Margolin ha evaluado solicitudes de subvención para diversas organizaciones sin fines de lucro y agencias gubernamentales relacionadas con el cáncer. Asimismo, ha sido miembro del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la FDA, del comité de certificación de Oncología Médica del Consejo Estadounidense de Medicina Interna y del Comité Asesor Científico de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer.

El Dr. Margolin colabora con AIM at Melanoma para escribir la publicación mensual “en lenguaje sencillo” para brindar actualizaciones oportunas sobre nuevos desarrollos para pacientes, cuidadores y otras personas interesadas en los avances médicos en el melanoma.