Por la Dra. Kim Margolin, FACP, FASCO

Antecedentes: Inmunoterapia del melanoma

La explosión de inmunoterapia En la última década ha revolucionado el tratamiento de melanoma y casi todos los demás tipos de adultos células cancerosasComo recordatorio, esta forma de tratamiento estimula el cuerpo. sistema inmunológico Atacar y matar De todos los cánceres, el melanoma es el que más se ha beneficiado de la inmunoterapia, en gran parte porque las mutaciones causadas por el daño solar extenso conducen a cambios en las células que pueden ser reconocidos por el sistema inmunológico, en particular después de la estimulación con inmunoterapia. Además, debido a que el melanoma es tan resistente a la quimioterapia y la radiación, los beneficios relativos de la inmunoterapia son mayores en los pacientes con melanoma, ya que tienen pocas otras opciones para tratamientos efectivos.

¿Qué son las células TIL? ¿Qué es la terapia TIL?

Las células TIL son linfocitos que se infiltran en los tumores. Los linfocitos son los glóbulos blancos que pueden reconocer y atacar maligno células, especialmente cuando se estimulan con inmunoterapia. Infiltración tumoral linfocito La terapia, conocida por el acrónimo simple “TIL”, se refiere a un tratamiento que implica extraer linfocitos T del tumor de un paciente, cultivarlos en un líquido especial y devolvérselos al paciente mediante una infusión intravenosa (en la vena a través de una aguja). Los factores que determinan si un paciente entrará en remisión Los resultados de la terapia con TIL no se comprenden bien, pero la cantidad de células que se pueden administrar puede ser un factor importante, por lo que el objetivo de la expansión de células TIL en el laboratorio suele ser de varios miles de millones de células.

El TIL (SCD por sus siglas en inglés), Este enfoque ha estado bajo investigación durante casi 35 años, desde mediados de la década de 1980 en los laboratorios del Instituto Nacional del Cáncer. La cirugía Branch. Allí, el Dr. Steve Rosenberg trabajó incansablemente y capacitó a docenas de investigadores (cirujanos, oncólogos médicos y científicos de laboratorio) para desarrollar y mejorar los métodos y resultados de la terapia con TIL. Si bien gran parte de esta investigación ha sido preclínica (en animales, donde las condiciones se pueden manipular y los resultados se pueden medir en períodos de tiempo mucho más cortos que en las personas), una amplia serie de ensayos clínicos (para probar la nueva terapia en personas con cáncer) ha proporcionado nuevos conocimientos. Estos conocimientos incluyen las mejores formas de obtener el tumor del que se extraen las células, cultivar las células TIL, seleccionar las mejores células para devolverlas al paciente y tratar al paciente con medicamentos adicionales dirigidos al sistema inmunológico para optimizar los efectos antitumorales de la terapia con células TIL.

¿Quién puede recibir TIL? ¿Cómo funciona el tratamiento?

Hasta la fecha, los pacientes que han sido considerados candidatos para la terapia con células TIL han tenido melanoma metastásico que ya ha sido tratada con terapias estándar sin lograr una remisión a largo plazo. Esto significa que casi todos los pacientes ya han recibido el pequeño número de tratamientos estándar actualmente disponibles para melanoma avanzado:ambos bloqueos de puntos de control inmunológico anticuerpos ipilimumab (Yervoy) y nivolumab (Opdivo) o pembrolizumab (Keytruda), y, si el tumor del paciente es positivo Para el BRAF crianza de organismos con mutación deseada, uno de los tres pares de medicamentos orales que atacan las células malignas con esta mutación. Algunos pacientes también han recibido interleucina-2 (IL-2), que estimula las células inmunitarias, hace que los linfocitos T se multipliquen y se activen, y proporciona un bajo nivel de actividad antitumoral en pacientes con melanoma. Sin embargo, las dosis altas de IL-2 también pueden causar muchos efectos secundarios (reversibles) y peligros para el paciente.

El régimen de células TIL comienza con la evaluación del paciente, asegurándose de que los candidatos para esta terapia tengan un tumor accesible de manera segura, uno que pueda extirparse parcial o totalmente con un pequeño procedimiento quirúrgico. Los tumores en el cerebro, la médula espinal, los huesos y otras ubicaciones de acceso menos seguro no calificarían para TIL. Los pacientes también deben tener un buen estado médico y físico en general, lo que significa que su médico los considera lo suficientemente saludables como para superar todas las fases del régimen, lo que se muestra en el diagrama a continuación y se explica en la siguiente sección.

El siguiente paso es extraer y cultivar las células TIL del tumor del paciente y cultivarlas como se describió anteriormente. Luego, el paciente debe estar preparado para el proceso de infusión, que actualmente requiere la administración de dos medicamentos de quimioterapia durante cinco días. Estos medicamentos no matan las células del melanoma, sino que reducen el recuento de linfocitos del propio paciente, lo que el cuerpo contrarresta aumentando sus niveles de factores de crecimiento que estimularán a las células TIL entrantes para que se expandan y adquieran más actividad antimelanoma. Después de administrar las células TIL, se administran algunas dosis de IL-2 para seguir estimulando y haciendo crecer las células TIL dentro del cuerpo.

Otros detalles de la terapia con células TIL son similares a cualquier forma de quimioterapia combinada e inmunoterapia con medicamentos altamente potentes, incluidos antibióticos, transfusiones de sangre si es necesario y una supervisión muy estrecha por parte de médicos y enfermeras para minimizar los riesgos asociados con la introducción de células y los efectos secundarios de la IL-2. 

¿Cuáles son los resultados más actuales de la terapia con células TIL?

La mayoría de los resultados publicados sobre la terapia con células TIL para el melanoma provienen de la División de Cirugía del Instituto Nacional del Cáncer mencionada anteriormente; los datos adicionales provienen de un pequeño número de centros de cáncer, principalmente en los EE. UU., que participaron en estudios en múltiples sitios de células TIL para pacientes con melanoma en recaída, con el objetivo de conseguir que la FDA apruebe la primera terapia TIL.

Haanen et al. informaron en la reunión anual de 2022 de la Sociedad Europea de Ciencias Médicas sobre el primer ensayo que aleatorizó la terapia TIL frente a la inmunoterapia estándar para pacientes con melanoma en la primera recaída. OncologíaEn este estudio, 80 pacientes con características similares cuyo melanoma no estaba controlado con anticuerpos PD-1 fueron asignados aleatoriamente para recibir ipilimumab o someterse a terapia con TIL. Los resultados favorecieron fuertemente la terapia con TIL, que duplicó la Tasa de respuesta hasta aproximadamente el 50%, y mejoró significativamente la respuesta completa tasa, el tiempo promedio antes del crecimiento del tumor y el porcentaje de pacientes sin crecimiento del tumor a los seis meses o más después del inicio de la terapia. Más recientemente, en la reunión anual de noviembre de 2022 de la Sociedad para la Inmunoterapia del Cáncer, Sarnaik et al. informaron sobre otro ensayo, que dirigió un ensayo de terapia con células TIL para pacientes con melanoma avanzado que no se habían beneficiado de la terapia estándar para el melanoma avanzado. En este grupo de 153 pacientes, la tasa de respuesta general fue del 31 %, con un 6 % de los pacientes que lograron una respuesta completa y la duración media (punto temporal en el que la mitad de los valores fueron más largos y la otra mitad más cortos) de la respuesta fue de más de dos años. Si bien esta forma de terapia tiene un largo camino por recorrer en términos de curar a los pacientes con melanoma resistente a las terapias estándar, puede encontrar un lugar más temprano en el tratamiento de los pacientes que se prevé que no logren un beneficio a largo plazo con otros tratamientos. Se están realizando estudios para identificar a esos pacientes, así como para hacer que la terapia con células TIL sea menos compleja y esté más ampliamente disponible.

Aunque estos resultados emocionantes de la terapia con células TIL como una opción y una esperanza para los pacientes que no logran un beneficio a largo plazo con la inmunoterapia estándar probablemente conduzcan a una aprobación de la FDA y luego a estudios adicionales para mejorar aún más la terapia con células TIL, quedan muchas preguntas y obstáculos potenciales. Los de carácter práctico se refieren al costo exorbitante de la terapia celular, pero considerando que la terapia celular es una estrategia de “una sola aplicación”, puede que no resulte más cara que los tratamientos menos complejos. El tiempo necesario para preparar el producto de células TIL también ha disminuido a medida que se realizan avances en el laboratorio: actualmente, solo unas tres semanas. El acceso a centros con experiencia que puedan realizar esta terapia puede ser un desafío, pero a diferencia de la forma original de terapia celular contra el cáncer (el trasplante de médula ósea), la terapia con células TIL no requiere un donante. Los problemas clínicos más importantes con los que aún lidian los oncólogos y los investigadores de laboratorio son la alta tasa de abandono inicial (el ensayo detallado anteriormente en realidad incluyó el doble de pacientes de los que finalmente recibieron tratamiento) y qué hacer con el cultivo y congelamiento de TIL de pacientes que pueden no necesitarlos en ese momento, pero que pueden necesitarlos en el futuro para una posible recaída.

En conjunto, los resultados agrupados de la terapia con células TIL de varios centros estadounidenses y extranjeros, así como los estudios patrocinados por la industria, son notablemente buenos, considerando que estos estudios con frecuencia incluyeron pacientes que habían agotado todas las demás terapias con beneficios conocidos. Si los pacientes cuyos melanomas son resistentes a la inmunoterapia disponible y a las terapias dirigidas aún pueden lograr remisiones a largo plazo con otra forma de inmunoterapia como la TIL, es muy probable que podamos esperar curar un porcentaje sustancialmente mayor de pacientes con melanoma.

La siguiente pregunta que hay que responder es si podemos identificar de antemano a aquellos pacientes que no se beneficiarán de las terapias disponibles actualmente (inmunoterapias y terapias dirigidas) pero que sí se beneficiarán de la terapia con células TIL y administrarles el tratamiento con TIL en una etapa más temprana de su diagnóstico y sin tener que recibir las otras terapias primero. De hecho, hay ensayos clínicos que están analizando esta cuestión en la actualidad. Si bien el melanoma metastásico sigue siendo una enfermedad muy difícil de tratar, las opciones son cada día mejores y, con la llegada de las células TIL y otras nuevas inmunoterapias, es probable que un porcentaje cada vez mayor de pacientes con esta enfermedad tengan acceso a terapias que podrían curar su enfermedad.

Por supuesto, la marea creciente levanta a todos los barcos. Mientras se trabaja en las células TIL y en estrategias relacionadas para mejorar sus resultados, su seguridad, reducir los costos y mejorar la accesibilidad, también se están desarrollando otros tratamientos para el melanoma y otros tipos de cáncer. La competencia es buena, ya que estimula la creatividad de los científicos y el entusiasmo de los investigadores clínicos. Es posible que en algún momento en el futuro cercano o lejano, la terapia con células TIL se haya convertido no solo en algo común, sino incluso en algo obsoleto, y se deje de lado en favor de tratamientos que sean aún más efectivos, seguros, baratos y bien tolerados. Busque esos avances en los próximos números de “In Plain English”.

Las preguntas sobre este artículo pueden enviarse a Alicia@AIMatMelanoma.org

 

La Dra. Margolin es directora médica del Programa de Melanoma del SJCI, St. John's Cancer Institute. Trabajó en City of Hope durante 30 años y también ocupó puestos docentes en Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington y en la Universidad de Stanford. Entre sus logros académicos se encuentran el liderazgo a largo plazo del Grupo de trabajo sobre citocinas, la participación en el liderazgo de la Red de ensayos de inmunoterapia contra el cáncer, la participación en el Comité de Melanoma del Southwest Oncology Group y muchos puestos en la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer. La Dra. Margolin ha revisado subvenciones para muchas organizaciones sin fines de lucro y agencias gubernamentales relacionadas con el cáncer. También se ha desempeñado como miembro del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la FDA, el comité de certificación de Oncología Médica de la Junta Estadounidense de Medicina Interna y el Comité Asesor Científico de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer.

El Dr. Margolin colabora con AIM en Melanoma para escribir nuestros artículos en inglés sencillo para brindar actualizaciones oportunas sobre nuevos desarrollos para pacientes, cuidadores y otras personas interesadas en los avances médicos en el melanoma.