La siguiente es una versión editada y abreviada de nuestra reciente entrevista con Allison Betof Warner, MD, PhD sobre el tratamiento recientemente aprobado por la FDA para melanoma llamado lifileucel (Amtagvi), terapia TIL o TIL, para linfocitos infiltrantes de tumores. Para ver el seminario web completo, haz clic aquí.

¿Qué es la terapia TIL (Amtagvi™ o lifileucel) y cómo funciona?

TIL significa linfocitos infiltrantes de tumores y es otra forma de inmunoterapiaLa inmunoterapia en el melanoma generalmente implica inhibidores de puntos de control, que son tratamientos farmacológicos que activan las células inmunes de un paciente para que puedan buscar y matar células. Por el contrario, la terapia TIL es una terapia celular que administra células inmunes a un paciente, en lugar de utilizar un medicamento para activar las células inmunes.

La idea general es que algunos pacientes recibirán inhibidores de puntos de control tradicionales y sus sistema inmunológico El tratamiento es exitoso cuando suficientes células inmunitarias pueden encontrar y destruir las células tumorales. Sin embargo, a veces no hay suficientes células inmunitarias que encuentren el tumor. La terapia TIL aborda este problema de una manera ligeramente diferente. Con la terapia TIL, se extirpa un trozo del tumor para extraer las células inmunitarias que fueron Capaz de encontrar y atacar el tumor. Esas células tumorales activas se multiplican por mil millones y luego se devuelven al paciente.

Los pacientes tendrán transformacion Para extraer entre 1.5 y 4 centímetros de tumor, que luego se envía a una empresa. En el caso de las TIL para el melanoma, la empresa es Iovance, que procesa el tejido y extrae las células tumorales. Luego, Iovance cultiva las células T buenas y las devuelve como un producto congelado.

Los pacientes recibirán entonces hasta siete días de quimioterapia Para eliminar las células inmunitarias que no funcionan, este tratamiento también elimina las células y las señales supresoras que podrían competir con estas nuevas células inmunitarias que planeamos devolver al paciente. Luego, le proporcionamos al paciente sus células inmunitarias expandidas y un medicamento llamado IL-2 en dosis altas que ayuda a mantener esas células activas y vivas.

¿Qué es la IL-2?

La IL-2, o interleucina 2, es un medicamento más antiguo. Si alguna vez ha tenido gripe, fiebre alta y escalofríos, su cuerpo está produciendo IL-2 para desencadenar una reacción alérgica. respuesta inmune. IL-2 es una molécula natural que tu cuerpo produce para activar tu células TLo administramos en dosis más altas. Es una citocina, una molécula de señalización que activa las células T en el cuerpo.

¿Cuánto tiempo permanecen los pacientes en el hospital para recibir la terapia TIL y cuál es el tiempo de recuperación?

Cada paciente es diferente y cada centro lo hace de manera diferente. Algunos centros admiten al paciente en el hospital para recibir quimioterapia. Los centros que atienden a muchos pacientes con terapia celular o trasplantes de médula ósea suelen administrar quimioterapia como tratamiento ambulatorio. La quimioterapia representa de cinco a siete días del tiempo total de ingreso.

Todos recibirán las células y la IL-2 en el hospital. Las células tardan un día. La IL-2 tarda hasta tres días más después de eso. La mayoría de los pacientes están hospitalizados durante 10 a 14 días después (SCD por sus siglas en inglés), Tratamiento. La duración total de la hospitalización depende de la rapidez con la que las personas se recuperen de la quimioterapia y de la IL-2. Además, la velocidad a la que se recuperan las células sanguíneas después de la quimioterapia es esencial. Podemos dar estimaciones, pero cada persona será muy diferente.

¿Cuánto tiempo se tarda en desarrollar una cantidad adecuada de células T para volver a implantarlas en el paciente después de la extracción del tumor original?

En los ensayos clínicos, la Production El tiempo fue de aproximadamente 22 días. real El tiempo transcurrido entre el momento en que salen de un paciente y el momento en que el médico las recupera para administrar las células a un paciente con el producto aprobado es de 35 días. Esa diferencia se debe a que esas células deben someterse a un montón de pruebas para garantizar que no estén infectadas con nada antes de volver a introducirlas en el paciente. Luego, la empresa (Iovance) se asegura de que las células estén expandidas, sanas y vivas; las pruebas adicionales hacen que el período total sea de 35 días.

¿Quién es elegible para la terapia TIL?

La terapia TIL es una terapia nueva y sumamente compleja. Los pacientes que son buenos candidatos para la terapia TIL están despiertos y activos durante el día, pueden hacer sus tareas domésticas o trabajar a tiempo completo o parcial y mantener su peso corporal. Ese es el tipo de paciente al que le irá bien con la terapia TIL.

Algunas categorías de pacientes están expresamente excluidas de recibir terapia con TIL. Por ejemplo, el melanoma uveal no está incluido en la aprobación de la FDA. Hay ensayos clínicos en curso para TIL en melanoma uveal, pero los pacientes con melanoma uveal no son elegibles en este momento para el producto aprobado por la FDA. Los pacientes deben tener una buena función cardíaca y pulmonar. La función de esos órganos se evaluará como parte de la evaluación. No es seguro administrar terapia con TIL si los pacientes no tienen una buena función cardíaca, pulmonar y renal. Los pacientes deben estar lo suficientemente bien como para sobrevivir a la quimioterapia y la terapia con IL-2, ambas filtradas por los riñones.

Pacientes que están tomando esteroides en dosis de tratamiento, ya sea para el cerebro metastásica o si es por una inmunoterapia efecto secundario, no son elegibles para la terapia con TIL. La razón es que los esteroides inactivan las células T. Los pacientes que han tenido antecedentes de hipofisitis y están recibiendo dosis de reemplazo pueden recibir terapia con TIL. Los pacientes que están recibiendo tratamiento activo con dosis de esteroides superiores a 10 mg de prednisona no son elegibles para la terapia con TIL hasta que dejen de tomar ese esteroide.

La última población de pacientes para quienes la terapia TIL no es apropiada incluye a aquellos que tienen sintomático o metástasis cerebrales no tratadas. No sabemos si la terapia con TIL es segura para estos pacientes. Las dosis altas de quimioterapia pueden aumentar el riesgo de sangrado en el cerebro y son muy peligrosas. Las metástasis cerebrales tienen un alto riesgo de sangrado y la IL-2 puede causar hinchazón alrededor de una metástasis cerebral, lo que podría ser muy peligroso. Hay ensayos clínicos en curso que analizan la terapia con TIL para pacientes con metástasis cerebral, pero el producto comercial no está destinado a la población con metástasis no tratada. Si la metástasis cerebral es estable durante un período de tiempo después de la quimioterapia, el tratamiento con TIL puede ser muy peligroso. radioterapia, entonces la terapia TIL podría ser apropiada.

¿Qué línea de terapia es TILs?

La aprobación es de segunda línea o posterior. No está aprobada para terapia de primera línea. Hay una ensayo clínico que combina TIL con pembrolizumab, que podría convertirse en una terapia de primera línea. Aún así, es un ensayo de fase 3 que ahora se están inscribiendo. La aprobación de la FDA y la mayoría de los ensayos clínicos para la terapia TIL son para pacientes que han progresado con inhibidores de puntos de control. Si los pacientes tienen un B-Raf crianza de organismos con mutación deseada, deben haber recibido y no haber tolerado o no haber respondido a la terapia combinada con inhibidores de BRAF/MEK. Por lo tanto, la terapia con TIL es una terapia de segunda línea o posterior.

¿Qué tipo de resultados hemos visto en esta población de pacientes?

El ensayo más grande con lifileucel (Amtagvi), la terapia aprobada, es el ensayo C-144-01 (NCT02360579). Hubo dos cohortes separadas, pero todas eran pacientes con melanoma que habían progresado con un inhibidor de puntos de control estándar más un inhibidor de BRAF+ MEK, si tenían la B-Raf mutación. En total, el ensayo inscribió a 153 pacientes que cumplían estos criterios. Tasa de respuesta La tasa de respuesta fue del 31.4%, lo que significa que 31 de cada 100 pacientes lograron reducir o desaparecer sus tumores. No es tan alto como nos gustaría. Los ensayos clínicos están trabajando para mejorar estas cifras y aumentar la eficacia. Sin embargo, la promesa aquí es que más del 40% de los pacientes cuyos tumores respondieron seguían respondiendo después de 18 meses o más. Esperamos que esto sea duradero. Estos pacientes que respondieron también están fuera de todos los demás células cancerosas terapia con control continuo de la enfermedad.

Un importante estudio clínico en el que se administró la terapia TIL como segunda línea después de la progresión de la enfermedad con la terapia anti-PD-L1 demostró que esos pacientes evolucionan muy bien. Los pacientes de ese ensayo tuvieron una tasa de respuesta del 50 % y una del 20 %. respuesta completa tarifa.

¿Cuáles son los efectos secundarios del tratamiento con TIL, particularmente con IL-2?

Las dos mayores fuentes de efectos secundarios en todo el proceso provienen de la quimioterapia y de la IL-2. Las células TIL que se expanden y se devuelven al paciente tienen muy poca toxicidad.

La quimioterapia es un régimen preparatorio. Se administran dos fármacos quimioterapéuticos, ciclofosfamida y fludarabina, que se utilizan en la mayoría de las terapias celulares. Los principales efectos secundarios de estos agentes incluyen náuseas y vómitos. Les damos a los pacientes muchos medicamentos contra las náuseas, por lo que se reducen al mínimo. Los pacientes perderán el cabello debido a este régimen de quimioterapia.

El riesgo más importante es que el recuento de glóbulos blancos disminuya, lo que pone a los pacientes en un alto riesgo de contraer infecciones. las células rojas de la sangre También se considerará un efecto secundario del tratamiento. A menudo, los pacientes necesitan recibir apoyo con transfusiones de sangre durante el proceso. Plaquetas Los niveles bajos de plaquetas también son parte de este efecto. Los pacientes con niveles bajos de plaquetas corren el riesgo de sufrir hemorragias, por lo que los pacientes con metástasis cerebrales tendrían un mayor riesgo de sufrir hemorragias. Este es un tema crítico.

Esos recuentos volverán a aumentar por sí solos. Los recuentos de glóbulos blancos de los pacientes se refuerzan con un medicamento llamado G-CSF. El medicamento ayuda a que esos glóbulos blancos se recuperen más rápido para proteger a los pacientes de las infecciones.

Los demás efectos secundarios provienen de la IL-2, pero ha mejorado con respecto a años atrás. La forma en que administramos IL-2 hoy es diferente a la forma en que se administraba hace 2 años e incluso hemos mejorado con respecto al estudio C-20-144. Una de las cosas que hemos aprendido a lo largo de este proceso es que podemos ser menos agresivos con el tratamiento con IL-01. Sin embargo, se trata de un tratamiento difícil. Es duro para los pacientes y sus médicos. Este tratamiento es muy práctico y participativo. La terapia TIL implica un gran equipo.

En los primeros días de los TIL, pensábamos que los pacientes necesitaban recibir seis u ocho dosis de IL-2. Algunos regímenes más antiguos incluían más de 15 dosis de IL-2. La toxicidad de IL-2 es acumulativa. Reducirla ayuda significativamente al paciente. Muchos pacientes que tomaban IL-2 experimentaron fiebre, temblores, escalofríos y presión arterial baja. La IL-2 causa el síndrome de extravasación capilar, cuando el líquido se escapa del torrente sanguíneo y pasa a las manos y los pies, que se hinchan. El líquido también puede pasar a los pulmones y eso hace que los pacientes necesiten oxígeno. La combinación de la caída de la presión arterial y la pérdida de líquido puede dañar los riñones. Los médicos han aprendido a estar muy atentos a estas toxicidades.

Recientemente se han publicado datos que han cambiado la forma en que los médicos piensan sobre la terapia con IL-2. No hay datos que sugieran que una mayor cantidad de IL-2 sea mejor para estos pacientes. Es necesaria cierta cantidad de IL-2 según ensayos anteriores que intentaron excluirla y que no funcionaron bien. En cuanto los pacientes empiezan a experimentar efectos secundarios con la IL-2, podemos interrumpir el tratamiento y la eficacia del régimen es la misma. Hace años, hacíamos todo lo posible para que los pacientes siguieran recibiendo más IL-XNUMX, lo que incluía controlar la presión arterial o administrarles medicamentos para mantener la presión arterial o incluso diálisis. Los médicos han aprendido que ya no necesitan hacer eso.

¿Cómo se comparan los efectos secundarios del pembrolizumab, o de cualquier inhibidor de PD-1, con los de los TIL?

Los efectos secundarios son completamente diferentes. Con los inhibidores de puntos de control, como el pembrolizumab, los efectos secundarios son resultado de la autoinmunidad, cuando el sistema inmunitario se ataca a sí mismo. Eso no es lo que vemos con la terapia con TIL. Con los regímenes de TIL, los efectos secundarios se derivan de la quimioterapia y el tratamiento con IL-2. Las principales diferencias también incluyen la duración. Con la terapia con TIL, los efectos secundarios se limitan principalmente a los primeros 14 días, que es el tiempo en que los pacientes reciben quimioterapia e IL-2 y se recuperan en el hospital bajo estrecha supervisión. Hay muy pocos efectos secundarios nuevos que aparecen después de eso. Este puede ser un período intenso, pero es un período mucho más limitado.

Con los inhibidores de puntos de control, las toxicidades pueden durar días, semanas o meses. A veces, incluso pueden durar toda la vida.

Si los tratamientos de inmunoterapia anteriores causaron múltiples eventos adversos, ¿la terapia TIL tendrá más?

No hemos visto eso. Los eventos adversos mediados por la inmunoterapia o el bloqueo de puntos de control ocurren cuando las células T se activan, de manera similar a los eventos autoinmunes. Siempre que esos eventos se hayan resuelto por completo antes de la terapia con TIL, no hemos visto que vuelva a desencadenar los mismos efectos secundarios. La única salvedad es el ojo. El ojo puede experimentar uveítis. La terapia con TIL puede causar uveítis, y es esencial resolver cualquier uveítis previa antes de tratar a un paciente con TIL. Cualquier paciente que haya tenido uveítis debe haberse realizado un examen ocular antes del tratamiento con TIL para asegurarse de que se haya resuelto por completo.

¿Cuáles son otras opciones para los pacientes en los que la terapia TIL no funcionó?

Pasar a la siguiente línea de terapia, que puede incluir varias otras opciones. Pueden optar por realizar un ensayo clínico después de la TIL. Algunos optarán por volver a probar un inhibidor de puntos de control. Después de haber "reiniciado" la respuesta inmunitaria con TIL, ha habido pacientes que respondieron a la inhibición de puntos de control, incluso cuando no lo habían hecho antes. Estamos tratando de comprender eso más a fondo. El mensaje final es que la terapia con TIL es No La última línea de defensa. Lo pensamos de forma temprana si es apropiado para el paciente.

 ¿Está aprobada la terapia TIL para el melanoma de las mucosas y otros tipos de melanoma?

Acral, mucosa, cutáneo, y el melanoma de origen primario desconocido están aprobados. Estos tipos de melanoma se incluyeron en el ensayo clínico inicial y son apropiados para la terapia con TIL. El melanoma uveal no se incluyó en el ensayo clínico y, por lo tanto, no forma parte de la indicación de la FDA.

Mirando hacia el futuro, ¿hacia dónde nos dirigimos con la terapia TIL?

Estamos trabajando en muchas cosas, entre ellas, en la creación de mejores fármacos: más eficaces, con una tasa de respuesta más alta y menos tóxicos o más seguros para los pacientes. Como han señalado muchos pacientes, no todo el mundo es apto para la terapia con IL-2 debido a su edad, antecedentes de problemas pulmonares, antecedentes de problemas cardíacos o problemas renales. Uno de los mayores desafíos en este sentido es la terapia con IL-2. Si pudiéramos encontrar una forma de deshacernos de la IL-1 o minimizar la cantidad que necesitan las personas, muchos más pacientes serían aptos para recibir TIL. Hay varios ensayos y empresas trabajando en ello. Un ensayo clínico de fase 2 está intentando eliminar la necesidad de IL-2. Ahí es donde vamos: eliminar la IL-XNUMX.

Eliminar la IL-2 del régimen también podría permitirnos, en última instancia, trasladar este tratamiento a un tratamiento ambulatorio, ya que la IL-2 es la parte más riesgosa del tratamiento en este momento. Preveo un futuro en el que este tratamiento sea ambulatorio. Eso dependerá de lo que podamos hacer para diseñar células que no necesiten IL-2 pero que no tengan mucha toxicidad añadida.

Cuéntanos sobre los centros que pueden ofrecer la terapia TIL

Para convertirse en un centro autorizado de tratamiento de TIL, es necesario un proceso arduo para la seguridad del paciente. Dependiendo de la configuración del centro y de los recursos con los que ya se cuente, pueden necesitarse cientos de horas de trabajo. Luego, hay un proceso de evaluación y una auditoría in situ, y el centro debe contar con determinados equipos clínicos con medidas de seguridad y puntos de control.

El sitio web de medicamentos incluye una lista de centros de tratamiento autorizados. En la actualidad, hay 26 centros de tratamiento autorizados en los EE. UU. Esperamos que ese número aumente a medida que más sitios completen este proceso. También puede encontrar información sobre medicamentos y centros aprobados en el sitio web aimatmelanoma.org.

¿Qué pasa con la cobertura del seguro?

La terapia TIL está cubierta por Medicare siempre que el paciente cumpla con todos los requisitos. criterio de elegibilidadLas aseguradoras privadas pagan este tratamiento, pero el proceso de aprobación de las aseguradoras aún no está bien definido. Normalmente tenemos que ponernos en contacto con las diferentes compañías con códigos de CMS y de seguros. Si un paciente es apto, entonces la compañía de seguros debería aprobar el tratamiento. Puede que sea necesario que un centro de tratamiento autorizado trabaje en ello y que el paciente deba defender su postura. Se trata de un tratamiento excepcionalmente caro. El medicamento solo, solo las células, cuesta 515,000 dólares. Esto no incluye la IL-2, la hospitalización ni la quimioterapia. Las aseguradoras están tratando de averiguar cómo hacerlo. La cirugía no está incluida en ese coste. La cirugía y el tratamiento deben ser aprobados. Para los pacientes que cumplen los criterios de elegibilidad, esto debería ser aprobado, pero puede que sea necesario trabajar un poco porque es nuevo. Estamos enseñando a las aseguradoras sobre ello.