Inhibición de puntos de control inmunológico para el melanoma: un enfoque en los veteranos

Introducción

Se ha demostrado que los veteranos tienen un mayor riesgo de melanoma en comparación con la población general de EE. UU. debido a la exposición al sol y la falta de protección contra la radiación ultravioleta (UV) durante el servicio militar activo. Los resultados de un estudio reciente con 54 554 personas no veteranas y 6,753 veteranos mostraron una mayor prevalencia de radiación ultravioleta (UV) en comparación con la población general de EE. UU. predominio de cualquier piel células cancerosas antecedentes entre veteranos estadounidenses en comparación con no veteranos (9.0% frente a 2.9%) y una mayor prevalencia de antecedentes de melanoma (2.2% frente a 0.6%).¹

Inmunoterapia Se ha demostrado su gran eficacia en el tratamiento del melanoma. Este artículo ofrece una visión general de un tipo de inmunoterapia conocida como inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). Además, se revisará el conocimiento actual sobre los ICI para el tratamiento del melanoma en la población veterana.   

Comprender la inmunoterapia

Muchas personas con sistemas inmunitarios sanos aún desarrollan cáncer. A veces, sistema inmunológico El sistema inmunitario no reconoce las células cancerosas como extrañas porque no son lo suficientemente diferentes de las células normales, y a veces las reconoce, pero la respuesta puede no ser lo suficientemente fuerte como para destruirlas. La inmunoterapia es un tratamiento que utiliza partes del propio sistema inmunitario para combatir enfermedades como el melanoma, estimulando a las células T, B y las células asesinas naturales para que ataquen las células cancerosas con mayor eficacia.

“Los veteranos se enfrentan a un mayor riesgo de melanoma debido a la exposición al sol y a la falta de protección UV durante el servicio militar.”

Puntos de control inmunológico y terapias con inhibidores de puntos de control²

Nuestro sistema inmunológico tiene “puntos de control” que regulan nuestra respuesta inmune y garantizar que las células sanas no se destruyan. En general, funcionan así: las células inmunitarias expresan el punto de control inmunitario. La proteína, receptores que pueden reconocer a sus homólogos (llamados ligandos) en condiciones normales y Células. Si estos receptores encuentran sus ligandos e interactúan de forma similar a un mecanismo de llave y cerradura, el punto de control se activa y comienza a inhibir la respuesta inmunitaria. Si estos receptores no encuentran sus ligandos, el punto de control no se activa y el sistema inmunitario desencadena una respuesta inmunitaria.

Estos mecanismos son importantes para mantenernos sanos, ya que permiten al cuerpo mantener activas las células inmunitarias cuando es necesario y desactivarlas si se activan de forma inapropiada. Desafortunadamente, las células cancerosas se aprovechan de estos mecanismos. Las células cancerosas suelen expresar los ligandos de los puntos de control inmunitario, y cuando los receptores interactúan con ellos, las células inmunitarias se desactivan en lugar de atacar el tumor en crecimiento.

Cuando las células inmunitarias entran en contacto con células de melanoma, pueden expresar un receptor proteico llamado PD-1. Además, las células tumorales de melanoma pueden expresar el ligando de PD-1, llamado PD-L1. Si el receptor PD-1 interactúa con el ligando PD-L1, el punto de control inmunitario PD-1 es manipulado para detener la respuesta inmunitaria y el cáncer crece de forma descontrolada. Una proteína llamada CTLA-4 también puede expresarse cuando las células inmunitarias entran en contacto con células de melanoma, lo que también detiene la respuesta inmunitaria.

Las inmunoterapias conocidas como inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) están diseñadas para detener la activación de los puntos de control inmunitario y revitalizar las células inmunitarias para combatir el cáncer. Un ejemplo es ipilimumab (Yervoy), que bloquea CTLA-4, y nivolumab (Opdivo) y pembrolizumab (Keytruda), que bloquean la unión de PD-1 en las células inmunes a PD-L1 en las células cancerosas.

Las terapias con inhibidores de puntos de control han supuesto un gran avance para los pacientes con melanoma. En ocasiones se utilizan como monoterapia (por ejemplo, nivolumab solo o pembrolizumab solo) y en otras, en combinación (por ejemplo, ipilimumab y nivolumab juntos). Datos recientes a largo plazo muestran que la tasa de supervivencia específica del melanoma en el estudio CheckMate 067 ensayo clínico A los 10 años, la tasa de respuesta fue del 52% con nivolumab más ipilimumab, del 44% con nivolumab y del 23% con ipilimumab.³ Además, la tasa de supervivencia específica del melanoma en el ensayo KEYNOTE-006 a los 10 años fue del 45.2% para pembrolizumab y del 31.3% para ipilimumab.⁴

“Los inhibidores de puntos de control inmunológico revitalizan las células inmunitarias para atacar el cáncer, contrarrestando las formas en que las células del melanoma evaden la detección inmunitaria.”

Inhibidores de puntos de control inmunológico en veteranos

Los pacientes del Departamento de Asuntos de Veteranos han estado históricamente subrepresentados en los conjuntos de datos nacionales y en los ensayos clínicos.^5,6 Por consiguiente, se necesitan estudios en condiciones reales, fuera del ámbito de los ensayos clínicos, para obtener información sobre los resultados del tratamiento en esta población de pacientes. Aquí se describen los resultados de dos de estos estudios y las conclusiones que podemos extraer de ellos.

Estudio retrospectivo de datos de registros electrónicos de salud⁷

Se investigaron los resultados en diversos tipos de tumores en el sistema de salud de la Administración de Veteranos (VA, por sus siglas en inglés) mediante un estudio retrospectivo que utilizó datos de historias clínicas electrónicas de centros de la VA en todo el país. La población de la VA incluye pacientes que con frecuencia están subrepresentados en los ensayos clínicos, entre ellos, pacientes de mayor edad, más frágiles y con mayor heterogeneidad racial que los pacientes incluidos en los ensayos clínicos típicos. En este estudio, se identificaron un total de 11 888 pacientes que recibieron inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI, por sus siglas en inglés). De estos, 1,706 (14.4 %) padecían melanoma.

Una pregunta que este estudio responde parcialmente es cómo les va a los veteranos con melanoma y otros tipos de cáncer con los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) y cómo se compara esto con los resultados de los ensayos clínicos. Es importante saber que las tasas de supervivencia en los ensayos clínicos pueden ser más altas que las observadas fuera de ellos, principalmente porque solo se seleccionan ciertos pacientes para los ensayos y, a menudo, se excluye a aquellos con mayor carga tumoral, comorbilidades, etc. La población de veteranos tiende a ser mayor, presentar más comorbilidades y ser más diversa que la población general, por lo que es importante comprender los resultados específicamente para los veteranos. 

Los pacientes con melanoma que recibieron nivolumab como tratamiento de primera línea presentaron la mayor supervivencia entre todos los tipos de cáncer del estudio; la mediana de supervivencia fue de 25.5 meses tras el inicio de la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). Este resultado es importante porque respalda la eficacia de la monoterapia con ICI en la población de pacientes veteranos con características de mayor riesgo que las observadas en los ensayos clínicos. Por lo general, la monoterapia con ICI ha demostrado ser menos eficaz que la terapia combinada en ensayos clínicos, y es importante señalar que la terapia combinada con ICI puede asociarse con efectos secundarios más graves y frecuentes.³ lo cual es una preocupación importante en pacientes como los veteranos con características de mayor riesgo.

Estudio de efectividad en el mundo real⁸

Los resultados de otro estudio nos ayudan a comprender la respuesta al tratamiento en una población de alto riesgo de veteranos con melanoma que recibieron monoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) y terapia combinada con ICI. Se publicó una carta de investigación en el Journal of the American Academy of Dermatology sobre la eficacia de los ICI en pacientes veteranos con melanoma. auxiliar entorno (cuando se administran ICI después transformacion para la extirpación del melanoma) y en el contexto de la terapia sistémica neoadyuvante (cuando los inhibidores de puntos de control inmunitario [ICI] son ​​el primer tratamiento administrado antes de la cirugía). En total, se incluyeron 677 pacientes con melanoma de la Administración de Salud de Veteranos. En este estudio, la mediana de edad fue de 68 años, la mayoría de los pacientes eran hombres (98 %) y de raza blanca (96 %). Los pacientes también presentaban diversas comorbilidades, como insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes e hipertensión. La monoterapia con anti-PD-1 fue el tratamiento de primera línea más utilizado tanto en el contexto adyuvante (66.7 %) como en el neoadyuvante (50.3 %).

En el contexto adyuvante, para la supervivencia específica del melanoma (que considera únicamente la muerte por melanoma), el 91.2 % de los pacientes tratados con monoterapia anti-PD-1 sobrevivieron cinco años después del diagnóstico y el inicio del tratamiento, en comparación con el 53.2 % de los pacientes que recibieron monoterapia anti-CTLA-4. Estos resultados son similares a los de estudios con pacientes no veteranos, que muestran una mayor supervivencia con la terapia anti-PD-1 en comparación con la terapia anti-CTLA-4.³ Ningún paciente de este estudio recibió inhibidores de puntos de control inmunológico combinados en el contexto adyuvante.

En el contexto de la terapia sistémica neoadyuvante, para la supervivencia específica del melanoma, el 70.4% de los pacientes que recibieron monoterapia anti-PD-1 sobrevivieron tres años después del diagnóstico y el inicio de la terapia, en comparación con el 47.9% de los pacientes que recibieron monoterapia anti-CTLA-4 y el 64.7% de los pacientes que recibieron terapia combinada anti-PD-1/anti-CTLA-4.

La supervivencia fue mayor con la monoterapia anti-PD1 en comparación con la monoterapia anti-CTLA-4 en el contexto adyuvante. Asimismo, la supervivencia fue mayor con la monoterapia anti-PD1 y la terapia combinada anti-PD1/anti-CTLA-4 en comparación con la monoterapia anti-CTLA-4 en el contexto neoadyuvante. Al igual que en el otro estudio aquí descrito, se confirmó la eficacia de la monoterapia anti-PD-1 en veteranos.

Conclusiones

La inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) ha demostrado ser eficaz en pacientes con melanoma en ensayos clínicos. Los resultados descritos aquí en pacientes veteranos muestran de manera similar que los ICI son eficaces en esta población. Los estudios demuestran que la monoterapia con ICI es eficaz en la población veterana, que incluye pacientes de mayor edad, más frágiles y con mayor heterogeneidad racial que los pacientes incluidos en los ensayos clínicos típicos. Estos resultados respaldan que la monoterapia con ICI es una opción eficaz para pacientes de alto riesgo que podrían no tolerar la terapia combinada, la cual puede causar más efectos secundarios y de mayor gravedad en comparación con la monoterapia. Será beneficioso profundizar en el conocimiento de los resultados del tratamiento con ICI en veteranos y determinar si existen otras diferencias en comparación con los pacientes de ensayos clínicos y la población general. Asimismo, será importante centrarse en estrategias para mejorar la respuesta al tratamiento con ICI en veteranos en el futuro.

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Referencias

1. Rezaei SJ, Kim J, Onyeka S, et al. Cáncer de piel y otras afecciones dermatológicas entre veteranos estadounidenses. JAMA Dermatol. 2024;160(10):1107-1111.

2. He X, Xu C. Señalización de puntos de control inmunológico e inmunoterapia del cáncer. Celular Res. 2020;30(8):660-669.

3. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Rutkowski P, et al. Resultados finales a 10 años con nivolumab más ipilimumab en Melanomas avanzados. N Engl J Med. 2025;392(1):11-22.

4. Long GV, Carlino MS, McNeil C, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab para el melanoma avanzado: seguimiento a 10 años del estudio de fase III KEYNOTE-006. ann oncol. 2024;35(12):1191-1199.

5. Chang MS, La J, Trepanowski N, et al. Mayor proporción relativa de melanoma avanzado entre veteranos: un análisis comparativo con el Registro de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales. J Am Acad Dermatol. 2022;87(1):72-79.

6. Howlader N, Ries LA, Stinchcomb DG, Edwards BK. El impacto de los datos subnotificados del Departamento de Asuntos de Veteranos en las estadísticas nacionales de cáncer: análisis mediante registros SEER basados ​​en la población. J Natl Cancer Inst. 2009;101(7):533-536.

7. La J, Cheng D, Brophy MT, et al. Resultados en el mundo real para pacientes tratados con inhibidores de puntos de control inmunológico en el sistema de Asuntos de Veteranos. JCO Clin Cancer Informa. 2020, 4: 918, 928.

8. Kim DY, Swetter SM, Huhmann L, et al. Eficacia en el mundo real de los inhibidores de puntos de control inmunitario y los inhibidores de BRAF/MEK en pacientes veteranos con melanoma cutáneo. J Am Acad Dermatol. 2024;90(3):620-623.