Inhibición de puntos de control inmunológico para el melanoma: un enfoque en los veteranos

Introducción

Se ha demostrado que los veteranos tienen un mayor riesgo de melanoma en comparación con la población general de EE. UU. debido a la exposición al sol y la falta de protección contra la radiación ultravioleta (UV) durante el servicio militar activo. Los resultados de un estudio reciente con 54,554 personas que no eran veteranas y 6,753 veteranos mostraron una mayor prevalencia de antecedentes de cáncer de piel entre los veteranos estadounidenses en comparación con las personas que no eran veteranas (9.0 % frente a 2.9 %) y una mayor prevalencia de antecedentes de melanoma (2.2 % frente a 0.6 %). ^¹

Se ha demostrado que la inmunoterapia es muy eficaz en el tratamiento del melanoma. Este artículo ofrece una visión general de un tipo de inmunoterapia conocida como inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI). Además, se revisará el conocimiento actual sobre los ICI para el tratamiento del melanoma en la población veterana.

Comprender la inmunoterapia

Muchas personas con sistemas inmunitarios sanos desarrollan cáncer. A veces, el sistema inmunitario no reconoce las células cancerosas como extrañas porque no se diferencian lo suficiente de las células normales, y otras veces las reconoce, pero la respuesta puede no ser lo suficientemente fuerte como para destruirlas. La inmunoterapia es un tratamiento que utiliza componentes del propio sistema inmunitario para combatir enfermedades como el melanoma, estimulando este sistema (células T, células B y células asesinas naturales) para que actúe con mayor eficacia y ataque las células cancerosas.

“Los veteranos se enfrentan a un mayor riesgo de melanoma debido a la exposición al sol y a la falta de protección UV durante el servicio militar.”

Puntos de control inmunológico y terapias con inhibidores de puntos de control²

Nuestro sistema inmunitario posee puntos de control que regulan la respuesta inmunitaria y evitan la destrucción de células sanas. En general, funcionan de la siguiente manera: las células inmunitarias expresan receptores proteicos de puntos de control inmunitarios que reconocen sus homólogos (denominados ligandos) en células normales y tumorales . Si estos receptores encuentran sus ligandos e interactúan de forma similar a un mecanismo de llave y cerradura, el punto de control se activa y comienza a inhibir la respuesta inmunitaria. Si estos receptores no encuentran sus ligandos, el punto de control no se activa y el sistema inmunitario desencadena una respuesta inmunitaria.

Estos mecanismos son importantes para mantenernos sanos, ya que permiten al cuerpo mantener activas las células inmunitarias cuando es necesario y desactivarlas si se activan de forma inapropiada. Desafortunadamente, las células cancerosas se aprovechan de estos mecanismos. Las células cancerosas suelen expresar los ligandos de los puntos de control inmunitario, y cuando los receptores interactúan con ellos, las células inmunitarias se desactivan en lugar de atacar el tumor en crecimiento.

Cuando las células inmunitarias entran en contacto con células de melanoma, pueden expresar un receptor proteico llamado PD-1. Además, las células tumorales de melanoma pueden expresar el ligando de PD-1, llamado PD-L1. Si el receptor PD-1 interactúa con el ligando PD-L1, el punto de control inmunitario PD-1 es manipulado para detener la respuesta inmunitaria y el cáncer crece de forma descontrolada. Una proteína llamada CTLA-4 también puede expresarse cuando las células inmunitarias entran en contacto con células de melanoma, lo que también detiene la respuesta inmunitaria.

Las inmunoterapias conocidas como inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI, por sus siglas en inglés) están diseñadas para detener la activación de los puntos de control inmunitarios y reactivar las células inmunitarias para combatir el cáncer. Algunos ejemplos son ipilimumab ( Yervoy ), que bloquea CTLA-4, y nivolumab ( Opdivo ) y pembrolizumab ( Keytruda ), que bloquean la unión de PD-1 en las células inmunitarias a PD-L1 en las células cancerosas.

Las terapias con inhibidores de puntos de control inmunitario han supuesto un gran avance para los pacientes con melanoma. En ocasiones se utilizan como monoterapia (por ejemplo, nivolumab solo o pembrolizumab solo) y en otras, en combinación (por ejemplo, ipilimumab y nivolumab juntos). Datos recientes a largo plazo muestran que la tasa de supervivencia específica para el melanoma en el ensayo clínico CheckMate 067 a los 10 años fue del 52 % con nivolumab más ipilimumab, del 44 % con nivolumab y del 23 % con ipilimumab. ^³ Además, la tasa de supervivencia específica para el melanoma en el ensayo KEYNOTE-006 a los 10 años fue del 45.2 % para pembrolizumab y del 31.3 % para ipilimumab.^⁴

“Los inhibidores de puntos de control inmunológico revitalizan las células inmunitarias para atacar el cáncer, contrarrestando las formas en que las células del melanoma evaden la detección inmunitaria.”

Inhibidores de puntos de control inmunológico en veteranos

Históricamente, los pacientes del Departamento de Asuntos de Veteranos han estado subrepresentados en las bases de datos nacionales y los ensayos clínicos. ^{^5,6} Por consiguiente, es necesario realizar estudios en condiciones reales, fuera de los ensayos clínicos, para obtener información sobre los resultados del tratamiento en esta población de pacientes. Aquí se describen los resultados de dos de estos estudios y las conclusiones que podemos extraer de ellos.

Estudio retrospectivo de datos de registros electrónicos de salud ⁷

Se investigaron los resultados en diversos tipos de tumores en el sistema de salud de la Administración de Veteranos (VA, por sus siglas en inglés) mediante un estudio retrospectivo que utilizó datos de historias clínicas electrónicas de centros de la VA en todo el país. La población de la VA incluye pacientes que con frecuencia están subrepresentados en los ensayos clínicos, entre ellos, pacientes de mayor edad, más frágiles y con mayor heterogeneidad racial que los pacientes incluidos en los ensayos clínicos típicos. En este estudio, se identificaron un total de 11 888 pacientes que recibieron inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI, por sus siglas en inglés). De estos, 1,706 (14.4 %) padecían melanoma.

Una pregunta que este estudio responde parcialmente es cómo les va a los veteranos con melanoma y otros tipos de cáncer con los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) y cómo se compara esto con los resultados de los ensayos clínicos. Es importante saber que las tasas de supervivencia en los ensayos clínicos pueden ser más altas que las observadas fuera de ellos, principalmente porque solo se seleccionan ciertos pacientes para los ensayos y, a menudo, se excluye a aquellos con mayor carga tumoral, comorbilidades, etc. La población de veteranos tiende a ser mayor, presentar más comorbilidades y ser más diversa que la población general, por lo que es importante comprender los resultados específicamente para los veteranos. 

Los pacientes con melanoma que recibieron nivolumab como tratamiento de primera línea presentaron la mayor supervivencia entre los distintos tipos de cáncer incluidos en el estudio; la mediana de supervivencia fue de 25.5 meses tras el inicio de la inmunoterapia. Este resultado es importante porque respalda la eficacia de la monoterapia con inmunoterapia en la población de veteranos con características de mayor riesgo que las observadas en los ensayos clínicos. Por lo general, la monoterapia con inmunoterapia ha demostrado ser menos eficaz que la terapia combinada en los ensayos clínicos, y es importante destacar que la terapia combinada con inmunoterapia puede asociarse a efectos secundarios más graves y frecuentes, ^lo cual supone una preocupación significativa en pacientes como los veteranos con características de mayor riesgo.

Estudio de efectividad en el mundo real ⁸

Los resultados de otro estudio nos ayudan a comprender la respuesta al tratamiento en una población de veteranos de alto riesgo con melanoma que recibieron monoterapia con ICI y terapia combinada con ICI. Se publicó una carta de investigación en el Journal of the American Academy of Dermatology sobre la efectividad de los ICI en pacientes veteranos con melanoma en el contexto adyuvante (cuando los ICI se administran después de la cirugía para extirpar el melanoma) y en el contexto de la terapia sistémica neoadyuvante (cuando los ICI son el primer tratamiento administrado antes de la cirugía). En total, se incluyeron 677 pacientes con melanoma de la Administración de Salud de Veteranos. En este estudio, la mediana de edad fue de 68 años, la mayoría de los pacientes eran hombres (98%) y la mayoría eran blancos (96%). Los pacientes también presentaban muchas comorbilidades, como insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes e hipertensión. La monoterapia anti-PD-1 fue el tratamiento de primera línea más utilizado tanto en el contexto de la terapia sistémica adyuvante (66.7%) como en el neoadyuvante (50.3%).

En el contexto adyuvante, para la supervivencia específica del melanoma (que considera únicamente la muerte por melanoma), el 91.2 % de los pacientes tratados con monoterapia anti-PD-1 sobrevivieron cinco años después del diagnóstico y el inicio del tratamiento, en comparación con el 53.2 % de los pacientes que recibieron monoterapia anti-CTLA-4. Estos resultados son similares a los de estudios con personas no veteranas que muestran una mayor supervivencia con la terapia anti-PD1 en comparación con la terapia anti-CTLA-4. ³ Ningún paciente en este estudio recibió inhibidores combinados de puntos de control inmunitarios en el contexto adyuvante.

En el contexto de la terapia sistémica neoadyuvante, para la supervivencia específica del melanoma, el 70.4% de los pacientes que recibieron monoterapia anti-PD-1 sobrevivieron tres años después del diagnóstico y el inicio de la terapia, en comparación con el 47.9% de los pacientes que recibieron monoterapia anti-CTLA-4 y el 64.7% de los pacientes que recibieron terapia combinada anti-PD-1/anti-CTLA-4.

La supervivencia fue mayor con la monoterapia anti-PD1 en comparación con la monoterapia anti-CTLA-4 en el contexto adyuvante. Asimismo, la supervivencia fue mayor con la monoterapia anti-PD1 y la terapia combinada anti-PD1/anti-CTLA-4 en comparación con la monoterapia anti-CTLA-4 en el contexto neoadyuvante. Al igual que en el otro estudio aquí descrito, se confirmó la eficacia de la monoterapia anti-PD-1 en veteranos.

Conclusiones

La inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) ha demostrado ser eficaz en pacientes con melanoma en ensayos clínicos. Los resultados descritos aquí en pacientes veteranos muestran de manera similar que los ICI son eficaces en esta población. Los estudios demuestran que la monoterapia con ICI es eficaz en la población veterana, que incluye pacientes de mayor edad, más frágiles y con mayor heterogeneidad racial que los pacientes incluidos en los ensayos clínicos típicos. Estos resultados respaldan que la monoterapia con ICI es una opción eficaz para pacientes de alto riesgo que podrían no tolerar la terapia combinada, la cual puede causar más efectos secundarios y de mayor gravedad en comparación con la monoterapia. Será beneficioso profundizar en el conocimiento de los resultados del tratamiento con ICI en veteranos y determinar si existen otras diferencias en comparación con los pacientes de ensayos clínicos y la población general. Asimismo, será importante centrarse en estrategias para mejorar la respuesta al tratamiento con ICI en veteranos en el futuro.

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Referencias

1. Rezaei SJ, Kim J, Onyeka S, et al. Cáncer de piel y otras afecciones dermatológicas entre veteranos estadounidenses. JAMA Dermatol . 2024;160(10):1107-1111.

2. He X, Xu C. Señalización de puntos de control inmunitarios e inmunoterapia contra el cáncer. Cell Res . 2020;30(8):660-669.

3. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Rutkowski P, et al. Resultados finales a 10 años con nivolumab más ipilimumab en melanoma avanzado . N Engl J Med . 2025;392(1):11-22.

4. Long GV, Carlino MS, McNeil C, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab para el melanoma avanzado: seguimiento a 10 años del estudio de fase III KEYNOTE-006. Ann Oncol . 2024;35(12):1191-1199.

5. Chang MS, La J, Trepanowski N, et al. Mayor proporción relativa de melanoma avanzado entre veteranos: un análisis comparativo con el Registro de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales. J Am Acad Dermatol. 2022;87(1):72-79.

6. Howlader N, Ries LA, Stinchcomb DG, Edwards BK. El impacto de los datos subnotificados del Departamento de Asuntos de Veteranos en las estadísticas nacionales de cáncer: análisis mediante registros SEER basados ​​en la población. J Natl Cancer Inst. 2009;101(7):533-536.

7. La J, Cheng D, Brophy MT, et al. Resultados en la práctica clínica real para pacientes tratados con inhibidores de puntos de control inmunitarios en el sistema de Asuntos de Veteranos. JCO Clin Cancer Inform . 2020;4:918-928.

8. Kim DY, Swetter SM, Huhmann L, et al. Eficacia en la práctica clínica de los inhibidores de puntos de control inmunitarios y los inhibidores de BRAF/MEK en pacientes veteranos con melanoma cutáneo . J Am Acad Dermatol . 2024;90(3):620-623.