Los microbios intestinales indican la respuesta a la inmunoterapia en el melanoma

(republicación del artículo original en GEN News)

Programado (SCD por sus siglas en inglés), muerte La proteína, 1 (PD-1) y CTLA-4 (proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos) son proteínas que se encuentran en la superficie de las células inmunes y que regulan negativamente respuesta inmuneLa inhibición de estas proteínas (terapia de doble punto de control inmunitario) constituye el enfoque más eficaz para la activación de las respuestas inmunitarias antitumorales en el tratamiento de muchos tipos de cáncer.

Aunque la terapia combinada de PD-1 y CTL-4 mejora la supervivencia general en varios tipos de cáncer, también se acompaña de efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario, como la colitis, una enfermedad inflamatoria intestinal.

Confiable biomarcadores Actualmente, faltan herramientas que ayuden a los médicos a distinguir entre los pacientes que tienen más probabilidades de responder favorablemente a los inhibidores de puntos de control combinados y los pacientes que tienen más probabilidades de desarrollar una toxicidad grave al tratamiento.

Un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Texas MD Anderson Cáncer El Centro informa que las características de la microbiota intestinal se correlacionan con eventos adversos de alto grado en respuesta al tratamiento combinado con bloqueo de CTLA-4 y PD-1. Los científicos identifican una nueva estrategia potencial para tratar la toxicidad mientras se mantiene la respuesta al bloqueo combinado de puntos de control inmunitario a través de la inhibición de IL-1R o la manipulación de la microbiota intestinal.

El estudio publicado en el Nature Medicine artículo, "Las características de la microbiota intestinal están asociadas con la toxicidad del bloqueo combinado de CTLA-4 y PD-1”, recibió el apoyo financiero de varias agencias, entre ellas la Región de Provenza-Alpes-Costa Azul, la financiación europea FEDER PRIMI y contribuciones filantrópicas de la Fundación Lyda Hill, la Fundación de Investigación Médica Dr. Miriam y Sheldon G. Adelson y el AIM en Melanoma Fundación.

“Este estudio destaca aún más la importancia del microbioma intestinal tanto en la respuesta como en la toxicidad en pacientes tratados con un bloqueo combinado de puntos de control inmunitario”, afirma la Dra. Jennifer Wargo, profesora de Medicina Genómica y Cirugía. Oncología y autor principal del estudio. “Estamos comprometidos a comprender y abordar los importantes efectos secundarios relacionados con el sistema inmunológico que tienden a acompañar a esta terapia combinada, de modo que los pacientes no tengan que sacrificar la calidad de vida para un tratamiento eficaz del cáncer”.

El estudio se realizó en 77 pacientes adultos que recibieron un tratamiento combinado de bloqueo de CTLA-4 y PD-1 para melanoma avanzado en MD Anderson. La mayoría tenía escenario Enfermedad de la arteria coronaria y no habían recibido ningún tratamiento sistémico previo. Casi todos los pacientes presentaron un evento adverso de cualquier grado y aproximadamente la mitad experimentaron eventos adversos de grado 3 o superior en respuesta al tratamiento.

Los autores encontraron pacientes con melanoma avanzado que experimentaron toxicidad por la combinación inmunoterapia Tenían cantidades considerablemente mayores de microbios intestinales. Bacteroides intestinalisConfirman altos niveles de B. intestinalis en el intestino se asocia con un aumento de la interleucina-1β en la mucosa y de la inflamación en modelos animales preclínicos y pacientes.

Para encontrar una forma de reducir la toxicidad y al mismo tiempo mantener la respuesta al bloqueo combinado de puntos de control inmunitario, el equipo utiliza un fármaco (anakinra) aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide para inhibir el receptor de interleucina-1 y reducir con éxito la inflamación intestinal sin disminuir la eficacia de la terapia inmunitaria en modelos preclínicos.

Los científicos también muestran que los pacientes que experimentaron eventos adversos de grado 3 o superior tenían un repertorio de células T más diverso y un fenotipo de células T más ingenuo en la circulación sistémica. La secuenciación del exoma completo muestra una mayor Carga mutacional en los pacientes que responden al tratamiento, en comparación con los que no lo hacen. Los pacientes que no responden al tratamiento muestran un mayor nivel de pérdida del número de copias, principalmente en los cromosomas 5, 10 y 15.

Estos hallazgos corroboran estudios anteriores que sugieren que la carga mutacional del tumor está asociada con la respuesta y la pérdida del número de copias está asociada con la resistencia. Las biopsias tumorales al inicio del tratamiento revelan una mayor densidad de células T CD8+ en los pacientes que responden al tratamiento, en comparación con los que no lo hacen.

“Estamos cada vez más cerca de comprender qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de los inhibidores de puntos de control y de identificar estrategias para mitigar la toxicidad”, afirma Wargo. “Estamos agradecidos a los pacientes que han participado en nuestra investigación en curso; siguen motivándonos e inspirándonos a medida que emprendemos estudios adicionales para aprovechar los conocimientos de esta investigación”.

Se necesitarán estudios de cohorte más amplios para validar los biomarcadores de toxicidad y respuesta e investigar la inhibición de IL-1R como un posible objetivo terapéutico para la inflamación.