Los microbios intestinales indican la respuesta a la inmunoterapia en el melanoma

(republicación del artículo original en GEN News)

La proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y la CTLA-4 ( proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos ) son proteínas presentes en la superficie de las células inmunitarias que regulan negativamente la respuesta inmunitaria. La inhibición de estas proteínas —la terapia de doble bloqueo de puntos de control inmunitarios— constituye el enfoque más eficaz para activar las respuestas inmunitarias antitumorales en el tratamiento de muchos tipos de cáncer.

Aunque la terapia combinada de PD-1 y CTL-4 mejora la supervivencia general en varios tipos de cáncer, también se acompaña de efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario, como la colitis, una enfermedad inflamatoria intestinal.

Actualmente, no se dispone de biomarcadores fiables que ayuden a los médicos a distinguir entre los pacientes con mayor probabilidad de responder favorablemente a la combinación de inhibidores de puntos de control y los pacientes con mayor probabilidad de desarrollar una toxicidad grave al tratamiento.

Un nuevo estudio liderado por investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas revela que las características de la microbiota intestinal se correlacionan con eventos adversos graves en respuesta al tratamiento combinado de bloqueo de CTLA-4 y PD-1. Los científicos identifican una posible nueva estrategia para tratar la toxicidad manteniendo la respuesta al bloqueo combinado de puntos de control inmunitarios, ya sea mediante la inhibición del receptor de IL-1 o la manipulación de la microbiota intestinal.

El estudio publicado en el artículo de Nature Medicine , titulado " Las características de la microbiota intestinal se asocian con la toxicidad del bloqueo combinado de CTLA-4 y PD-1 ", fue financiado por múltiples organismos, entre ellos la Región Provenza-Alpes-Costa Azul, el fondo europeo FEDER PRIMI y contribuciones filantrópicas de la Fundación Lyda Hill, la Fundación de Investigación Médica Dr. Miriam y Sheldon G. Adelson y la Fundación AIM at Melanoma.

«Este estudio subraya aún más la importancia del microbioma intestinal tanto en la respuesta como en la toxicidad en pacientes tratados con bloqueo combinado de puntos de control inmunitarios», afirma la Dra. Jennifer Wargo, profesora de Medicina Genómica y Oncología Quirúrgica y autora principal del estudio. «Estamos comprometidos con la comprensión y el tratamiento de los importantes efectos secundarios relacionados con el sistema inmunitario que suelen acompañar a esta terapia combinada, para que los pacientes no tengan que sacrificar su calidad de vida por un tratamiento oncológico eficaz».

El estudio se realizó con 77 pacientes adultos que recibieron tratamiento combinado de bloqueo de CTLA-4 y PD-1 para melanoma avanzado en el MD Anderson. La mayoría presentaba enfermedad en estadio IV y no había recibido terapia sistémica previa. Casi todos los pacientes experimentaron un evento adverso de cualquier grado, y aproximadamente la mitad presentó eventos adversos de grado 3 o superior en respuesta al tratamiento.

Los autores hallaron que los pacientes con melanoma avanzado que experimentaron toxicidad por la inmunoterapia combinada presentaban una cantidad considerablemente mayor de la bacteria intestinal Bacteroides intestinalis . Confirman que los altos niveles de B. intestinalis en el intestino se asocian con un aumento de la interleucina-1β en la mucosa y con inflamación en modelos animales preclínicos y en pacientes.

Para encontrar una forma de reducir la toxicidad y al mismo tiempo mantener la respuesta al bloqueo combinado de puntos de control inmunitario, el equipo utiliza un fármaco (anakinra) aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide para inhibir el receptor de interleucina-1 y reducir con éxito la inflamación intestinal sin disminuir la eficacia de la terapia inmunitaria en modelos preclínicos.

Los científicos también demostraron que los pacientes que experimentaron eventos adversos de grado 3 o superior presentaban un repertorio de células T más diverso y un fenotipo de células T más ingenuas en la circulación sistémica. La secuenciación del exoma completo reveló una mayor carga mutacional tumoral en los pacientes que respondieron al tratamiento, en comparación con los que no respondieron. Los pacientes que no respondieron mostraron un mayor nivel de pérdida de copias, principalmente en los cromosomas 5, 10 y 15.

Estos hallazgos corroboran estudios anteriores que sugieren que la carga mutacional del tumor está asociada con la respuesta y la pérdida del número de copias está asociada con la resistencia. Las biopsias tumorales al inicio del tratamiento revelan una mayor densidad de células T CD8+ en los pacientes que responden al tratamiento, en comparación con los que no lo hacen.

“Estamos cada vez más cerca de comprender qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de los inhibidores de puntos de control y de identificar estrategias para mitigar la toxicidad”, afirma Wargo. “Estamos agradecidos a los pacientes que han participado en nuestra investigación en curso; siguen motivándonos e inspirándonos a medida que emprendemos estudios adicionales para aprovechar los conocimientos de esta investigación”.

Se necesitarán estudios de cohorte más amplios para validar los biomarcadores de toxicidad y respuesta e investigar la inhibición de IL-1R como un posible objetivo terapéutico para la inflamación.