Preguntas y respuestas con un investigador de los Institutos Nacionales de Salud

El Dr. Michael Sargen MD es investigador clínico asistente en la rama y división de genética clínica de Cáncer Epidemiología y Genética en el Instituto Nacional del Cáncer, que forma parte del Instituto Nacional de Salud. Completó su doctorado en la Universidad de Pensilvania en Filadelfia y luego realizó una residencia en dermatología en la Universidad Emory en Atlanta y una beca en dermatopatología en la Universidad de Stanford en Stanford, California. Su investigación se centra en melanoma y no melanoma piel cáncer, investigando la prevención, los factores de riesgo ambientales o genéticos y biomarcadoresPublica con frecuencia literatura que describe mutaciones hereditarias entre familias propensas al cáncer.

AIM en Melanoma entrevistó al Dr. Sargen, quien dirige un estudio clínico (NCT00040352) para investigar cómo los factores genéticos y ambientales contribuyen al desarrollo del melanoma. El enlace a los detalles del estudio, incluidos los criterios de elegibilidad, exclusión e inclusión, se encuentra aquí: https://clinicalstudies.info.nih.gov/ProtocolDetails.aspx?id=02-C-0211

Las notas a pie de página de esta entrevista proporcionan material de lectura adicional sobre los conceptos expresados ​​en las respuestas del Dr. Sargen. 

¿Qué son las pruebas genéticas?

MS: Las pruebas genéticas son una prueba de laboratorio que evalúa alteraciones genéticas que aumentan el riesgo de enfermedades específicas, como el cáncer. Estas pruebas a menudo implican el análisis de material genético, también conocido como letra singular, extraído de la sangre o la saliva.

¿Cuál es el papel de las pruebas genéticas en el cáncer de piel?

EM: Las pruebas genéticas pueden ayudar a identificar a las personas que pueden estar genéticamente predispuestas a desarrollar cáncer de piel. Las personas que tienen un riesgo elevado pueden beneficiarse de una mayor vigilancia de la piel por parte de un proveedor de atención médica dermatológica. Los cambios en la piel que están asociados con el cáncer pueden entonces identificarse en una etapa temprana. escenario y eliminado.

¿Se realizan pruebas genéticas en familias con alto riesgo de melanoma?

MS: En los Estados Unidos, generalmente recomendamos pruebas genéticas para familias en las que tres o más miembros han sido diagnosticados con melanoma.^1,2 Sin embargo, otros factores pueden influir en las decisiones sobre las pruebas genéticas, incluida la edad en el momento del diagnóstico de melanoma en los miembros de la familia afectados y otros tipos de cáncer en la familia que podrían sugerir un síndrome de predisposición específica al cáncer. Es mejor hablar sobre las pruebas genéticas con especialistas en melanoma en dermatología. oncología, o genética clínica para determinar si la prueba es apropiada o no.

Entre las personas con un síndrome de predisposición al melanoma*, muchos dermatólogos realizan exámenes de la piel cada 6 a 12 meses a lo largo de sus vidas, y los exámenes iniciales comienzan alrededor del inicio de la pubertad. Sin embargo, la frecuencia de los exámenes de la piel puede variar en función de otros factores de riesgo, como si una persona ha tenido o no un melanoma anteriormente y su historial previo de exposición al sol, incluido el uso de camas solares. Los dermatólogos considerarán todos estos factores al desarrollar un plan de vigilancia.

Las personas que presentan alteraciones en ciertos genes de susceptibilidad al melanoma de alto riesgo también pueden tener un riesgo elevado de sufrir otros tipos de cáncer. Por este motivo, las pruebas genéticas pueden identificar a personas que podrían beneficiarse de otros tipos de vigilancia además de los exámenes de la piel. Para algunas personas, la posible ansiedad asociada con el conocimiento de su predisposición genética al cáncer puede superar los posibles beneficios de las pruebas. Es mejor hablar de estas inquietudes con un asesor genético antes de someterse a las pruebas. 

¿Qué es la Protección de los Telómeros 1 (POT1)?

MS: Su código genético está empaquetado en unidades discretas llamadas cromosomas. Protección de los Telómeros 1 (BOTE1) el gen codifica para un proteína que protege los extremos de los cromosomas, también conocidos como "telómeros", de daños durante (SCD por sus siglas en inglés), División. Pérdida de BOTE1 La actividad debida a una variación en el gen puede provocar daño cromosómico, lo que puede dar lugar a una cascada de eventos genéticos que contribuyen a la formación del cáncer.

Además de POT1, ¿qué otros genes forman parte de un panel de alto riesgo para el melanoma familiar?

EM: El gen más comúnmente alterado en familias propensas al melanoma es CDKN2A—alrededor del 20-30% de las familias estadounidenses con melanoma familiar son portadoras de una variante en CDKN2AOtros genes alterados con menos frecuencia en menos del 2% de las familias propensas al melanoma incluyen CDK4, BAP1, TERT, Condensador de aire comprimido (ACD), y TERF2IPEstos genes a menudo se incluyen en los paneles de pruebas de melanoma.

Hay genes adicionales (por ejemplo, TP53, PTEN) que aumentan el riesgo de melanoma, pero el melanoma a menudo no es el tipo de cáncer predominante en estos individuos/familias.

¿Por qué es importante el gen POT1 en relación con el melanoma?

EM: Individuos con una variación dañina en el BOTE1 Los genes que codifican para este gen parecen tener un riesgo sustancialmente mayor de melanoma de la piel, en comparación con la población general.^3,4 Por lo tanto, es importante identificar a los individuos afectados temprano en la vida para que puedan recibir vigilancia rutinaria de la piel para detectar el melanoma en su etapa más temprana, cuando es más tratable.⁵

BOTE1 Se han asociado mutaciones con el desarrollo del melanoma spitzoideo, un subtipo raro de melanoma. Variantes dañinas en BOTE1 También parecen contribuir a otros tipos de cáncer, incluida la leucemia linfoide crónica, el glioma y el angiosarcoma.^{6 - 8}

Si un individuo es portador de la variante causante de la enfermedad de POT1, describa la evidencia asociada con el riesgo de aparición temprana de cáncer.

EM: Múltiples estudios han identificado asociaciones entre variantes causantes de enfermedades en BOTE1 y un mayor riesgo de melanoma, leucemia linfocítica crónica, glioma, sarcoma y potencialmente otros tipos de cáncer.^{3,4,6 - 9} Si bien estos cánceres parecen tener un inicio más temprano en individuos con una BOTE1 variante, en comparación con la población general, se necesitan estudios de población más amplios para confirmarlo. Determinar cuándo comenzar proyección para un tipo específico de cáncer depende de múltiples factores, incluidos la edad más temprana del diagnóstico de ese cáncer en la familia y si el individuo tiene factores de riesgo adicionales para la enfermedad.

*Síndrome de predisposición al melanoma: síndrome de cáncer hereditario o familiar que se presenta cuando usted tiene una predisposición genética. crianza de organismos con mutación deseada(s) lo que aumenta la probabilidad de desarrollar melanoma, en comparación con individuos sin una mutación.

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Referencias:

1. Leachman SA, Carucci J, Kohlmann W et al. Criterios de selección para la evaluación genética de pacientes con melanoma familiar. J Am Acad Dermatol. 2009;61(4):677.e1-14. doi: 10.1016/j.jaad.2009.03.016.
2. Leachman SA, Lucero OM, Sampson JE et al. Identificación, pruebas genéticas y tratamiento del melanoma hereditario. Cáncer Metástasis Rev. 2017;36(1):77-90. doi: 10.1007/s10555-017-9661-5.
3. Shi J, Yang XR, Ballew B et al. Variantes raras sin sentido en POT1 predisponen a la enfermedad hereditaria cutáneo melanoma maligno. Nat Genet. 2014;46(5):482-6. doi: 10.1038/ng.2941.
4. Robles-Espinoza CD, Harland M, Ramsay AJ et al. Las variantes con pérdida de función de POT1 predisponen al melanoma familiar. Nat Genet. 2014;46(5):478-481. doi: 10.1038/ng.2947.
5. Sargen MR, Pfeiffer RM, Elder DE et al. El impacto de la vigilancia longitudinal en Tumor Espesor para familias propensas al melanoma con y sin variantes de línea germinal patógenas de CDKN2A y CDK4. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2021;30(4):676-681. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-20-1521.
6. Speedy HE, Kinnersley B, Chubb D et al. Las mutaciones de la línea germinal en los genes del complejo shelterina están asociadas con la leucemia linfocítica crónica familiar. Blood. 2016;128(19):2319-2326. doi: 10.1182/blood-2016-01-695692.
7. Bainbridge MN, Armstrong GN, Gramatges MM et al. Las mutaciones de la línea germinal en los genes del complejo shelterina están asociadas con el glioma familiar. J Natl Cancer Inst. 2014;107(1):384. doi: 10.1093/jnci/dju384.
8. Calvete O, Martínez P, García-Pavía P et al. Una mutación en el gen POT1 es responsable del angiosarcoma cardíaco en familias similares a Li-Fraumeni con TP53 negativo. Comuna Nacional. 2015:6:8383. doi: 10.1038/ncomms9383.
9. Savage SA. Longitud de los telómeros y riesgo de cáncer: en busca de Ricitos de Oro. Biogerontología. 2024;25(2):265-278. doi: 10.1007/s10522-023-10080-9.