Por la Dra. Kim Margolin

En este capítulo de “En lenguaje sencillo” describiremos el concepto de terapia neoadyuvante.

Se utilizan ciertos términos para describir el orden de las terapias administradas a células cancerosas pacientes. En el contexto de melanoma, neoadyuvante significa tratamiento que se administra antes de transformaciony auxiliar significa tratamiento que se da después de cirugía. Tanto en neoadyuvancia como terapia adyuvanteLos tratamientos son sistémicos, lo que significa que pueden viajar por todo el cuerpo para llegar a todos los sitios potenciales de tumorEn el melanoma, utilizamos los términos adyuvante y neoadyuvante principalmente en Fase Enfermedad de estadio III. Tradicionalmente, el melanoma de estadio III se ha tratado con terapia adyuvante: después de encontrar células cancerosas la linfa ganglio(s), se realiza una cirugía para extirpar esos ganglios y luego una tratamiento sistémico Se utiliza para intentar matar cualquier célula tumoral que pueda quedar en el cuerpo. Pero los investigadores se preguntan si el tratamiento neoadyuvante podría ser un mejor enfoque. Con la terapia neoadyuvante, después de encontrar ganglios linfáticos cancerosos, el paciente sería tratado con terapia sistémica en un intento de reducir o eliminar el tumor existente, y luego se realizaría una cirugía para extirpar todo el tumor conocido/restante.

¿Cuáles son las limitaciones de la forma en que se administra actualmente la terapia adyuvante a los pacientes con melanoma en los ganglios linfáticos después de la extirpación quirúrgica de los ganglios linfáticos afectados?

• Todos los pacientes se someten a una cirugía extensa, que consiste en la extirpación de una gran cantidad de ganglios linfáticos además del ganglio clínicamente agrandado.
• Todos los pacientes reciben un año completo de terapia sistémica posoperatoria a menos que desarrollen una toxicidad excesiva o recaída Durante el año de tratamiento
• Actualmente hay muy poca información disponible sobre qué pacientes se beneficiarán y, lo que es más importante, qué pacientes NO se beneficiarán de la terapia adyuvante tradicional.
• Para pacientes con melanoma portadores de BRAF crianza de organismos con mutación deseada, no está claro si se deben utilizar medicamentos dirigidos a BRAF (administrados por vía oral) o inmunoterapia Medicamentos (administrados por vía intravenosa) para obtener los mejores resultados con la menor cantidad de toxicidad.
• Lo más importante es que ninguno de estos tratamientos es lo suficientemente bueno para reducir la probabilidad de recaída (retorno del melanoma en los tejidos cercanos o en otros órganos) o la probabilidad de muerte por melanoma recurrente, ya que todavía dejan que alrededor del 40% de los pacientes recaigan y mueran de esta enfermedad en algún momento después del tratamiento.

Terapia neoadyuvante: nuevamente, el tratamiento que se administra Antes de la cirugía—aborda muchas de las limitaciones mencionadas anteriormente. Administrar el tratamiento antes de la cirugía también puede ayudarnos a mejorar aún más nuestra comprensión de la forma en que funcionan los medicamentos y las características de cada paciente y tumor, lo que podría permitir mejores resultados del tratamiento y reducir sus toxicidades y riesgos.

¿Cuáles son las razones adicionales para estudiar el tratamiento neoadyuvante?

Cuando el tumor (nuevamente, generalmente se refiere a los ganglios linfáticos que contienen melanoma, en un tamaño que se puede eliminar mediante cirugía) se ha extirpado quirúrgicamente, solo pueden quedar rastros microscópicos del tumor o incluso células cancerosas individuales, pero sistema inmunológico Es posible que el sistema inmunológico no pueda reconocer esas células como extrañas y, por lo tanto, no luche para destruirlas. Sin embargo, cuando el tumor palpable (lo suficientemente grande como para sentirlo) aún no se ha extirpado, puede proporcionar muchas más células extrañas para que el sistema inmunológico las reconozca, lo que puede desencadenar un respuesta inmune No sólo contra ese tumor, sino también contra las semillas microscópicas de melanoma que pueden estar circulando y comenzando a crecer en otras áreas. Independientemente de si se utiliza la terapia adyuvante tradicional o el enfoque más nuevo de la terapia neoadyuvante, es fundamental que el tratamiento sea capaz de matar las células tumorales donde sea que existan en el cuerpo, porque son estas células tumorales dispersas las que pueden finalmente formar la enfermedad en etapa IV.

Otra razón muy importante para considerar el tratamiento neoadyuvante es la investigación médica que se puede realizar en el momento de la intervención quirúrgica que sigue al tratamiento neoadyuvante. En los pacientes cuyo tumor se reduce, las células tumorales que puedan quedar en el momento de la cirugía se pueden estudiar en el laboratorio para descubrir características asociadas con la reducción del tumor. En los pacientes cuyo tumor crece o permanece estable durante el tratamiento neoadyuvante, se pueden estudiar las células tumorales y las células circundantes del "entorno" del tumor para descubrir características asociadas con la resistencia. Los investigadores ya han demostrado en el melanoma, así como en otros tipos de tumores, que los pacientes cuyas células tumorales desaparecen por completo durante el tratamiento neoadyuvante tienen un pronóstico mucho más favorable y casi nunca recaen. Por otro lado, aquellos pacientes que no tienen una respuesta tan espectacular a la terapia neoadyuvante (lo que significa que todavía quedan muchas células tumorales, detectables por el patólogo Los pacientes que se ven bajo el microscopio tienen más probabilidades de sufrir una recaída en el futuro. Es probable que la información obtenida a partir de este tipo de análisis permita saber qué pacientes se beneficiarán más de tratamientos específicos y cuáles no. En el caso de aquellos pacientes que se prevé que se beneficiarán, puede ser posible acortar el tiempo de tratamiento y reducir los efectos secundarios y los gastos. En el caso de aquellos pacientes a los que se prevé que les irá peor, puede ser posible encontrar otros tratamientos que funcionen mejor, algunos de los cuales pueden implicar la participación en ensayos clínicos. Renunciar a tratamientos ineficaces evita efectos secundarios y gastos innecesarios.

¿Qué datos hay disponibles sobre los beneficios de la inmunoterapia neoadyuvante para el melanoma localmente avanzado y resecable?

El régimen de inmunoterapia más activo para el melanoma es una combinación de ipilimumab (Yervoy) más nivolumab (Opdivo) que produce remisiones clínicas (reducción del tamaño de los tumores observados en las exploraciones o palpados en el examen) en casi el 60% de los pacientes con melanoma avanzadoEsta combinación es demasiado tóxica para usarse como tratamiento adyuvante, pero fue estudiada en el contexto neoadyuvante por un grupo en los Países Bajos, que descubrió que el 70% de los pacientes tenían una patológico remisiónLa remisión patológica se mide mediante la evaluación microscópica del tumor que se extirpó quirúrgicamente después de la inmunoterapia; es una medida más rigurosa del tumor. (SCD por sus siglas en inglés), El examen físico y la evaluación de las imágenes por escáner son más eficaces que el tratamiento. El MD Anderson Cancer Center informó de resultados similares y ambos grupos también descubrieron que los pacientes con el mayor grado de reducción del tumor tenían la mayor cantidad de células inmunitarias que ingresaban al tumor. Esta observación proporcionó evidencia visual directa de que la activación del sistema inmunitario condujo a la regresión del tumor y los pacientes cuyos tumores mostraron una regresión dramática también vivieron más tiempo.

El uso de la combinación de ipilimumab y nivolumab se asocia a una alta tasa de toxicidad que puede ser peligrosa; requiere un manejo especializado extenso y en casos raros puede tener un desenlace fatal. Sin embargo, la inmunoterapia abreviada, que consiste en solo dos ciclos de ipilimumab y nivolumab, puede resultar tan eficaz para reducir el tamaño del melanoma como las duraciones más largas de tratamiento que se asocian a un mayor riesgo de tales toxicidades. El grupo holandés se propuso encontrar la secuencia con el mayor beneficio y la menor cantidad de toxicidad. Comenzaron haciendo un estudio en el que 86 pacientes con melanoma que se podía extirpar quirúrgicamente fueron asignados al azar (como en una tirada de dados de tres vías) a uno de tres regímenes diferentes que contenían los mismos dos medicamentos de inmunoterapia. Los pacientes del primer grupo fueron tratados con dos ciclos (con tres semanas de diferencia) de ipilimumab más nivolumab en las dosis habituales administradas a los pacientes con melanoma avanzado. En el segundo grupo, se ajustó la dosis de ipilimumab hacia abajo, ya que es el fármaco más tóxico, y se ajustó la dosis de nivolumab hacia arriba, ya que es el fármaco menos tóxico. Los pacientes asignados al tercer grupo recibieron la dosis más alta de ipilimumab solo durante dos ciclos (con tres semanas de diferencia) y luego recibieron la dosis más alta de nivolumab solo durante dos ciclos (con tres semanas de diferencia). Todos los pacientes fueron sometidos a cirugía después de recuperarse de cualquier toxicidad experimentada con la inmunoterapia.

Los resultados de este estudio aleatorizado de tres vías, llamado OPACIN-Neo, fueron notables. En primer lugar, las tasas de remisión fueron similares para los dos grupos que recibieron combinaciones de ipilimumab y nivolumab administradas juntas, en el rango de 77-80%. La tasa de remisión para el grupo 3 fue solo ligeramente inferior, 65%. Sin embargo, las tasas de toxicidad fueron mucho menores en el grupo 2, por lo que se eligió al grupo 2 como el mejor régimen general en función de la alta actividad contra el melanoma y el mejor perfil de tolerabilidad y seguridad para el paciente.

Estos estudios de referencia sobre la terapia neoadyuvante para el melanoma aportaron muchos conocimientos adicionales. Lo más importante para los pacientes con melanoma fue que el seguimiento a largo plazo mostró que la probabilidad de recaída era extremadamente baja para aquellos pacientes cuyos tumores presentaban respuestas patológicas importantes (al microscopio) al tratamiento neoadyuvante. De hecho, solo un paciente con una respuesta patológica importante (ninguna célula de melanoma restante o muy pocas células de melanoma detectables al examinar al microscopio la muestra quirúrgica extirpada después de la terapia neoadyuvante) había recaído durante un período de seguimiento de dos años.

¿Qué otros tratamientos para el melanoma pueden administrarse como terapia neoadyuvante y cuál es su promesa?

La mayoría de los estudios sobre terapia adyuvante y ahora sobre terapia neoadyuvante se basan en lo que sabemos sobre la actividad y la seguridad de los mismos medicamentos cuando se administran a pacientes con melanoma avanzado (melanoma que se ha diseminado a múltiples partes del cuerpo y no es apto para curarse con cirugía o radiación). Los dos tratamientos más utilizados para el melanoma avanzado son el bloqueo de un solo punto de control inmunitario anticuerpos como nivolumab (Opdivo) o pembrolizumab (Keytruda). Para los pacientes cuyo melanoma tiene una mutación BRAF, también podemos administrar uno de los tres pares de medicamentos administrados por vía oral que bloquean el BRAF. proteína y el siguiente paso bioquímico, llamado MEK, esta forma de terapia generalmente se denomina “molecularmente dirigida”. Ambos enfoques también se han probado en el contexto neoadyuvante para pacientes con melanoma extirpable quirúrgicamente, planteando las mismas preguntas que se detallan anteriormente: ¿Qué porcentaje de pacientes tienen una buena regresión del tumor y cuáles son las características microscópicas e inmunológicas del tumor restante cuando se elimina después del tratamiento?  Se han publicado pequeños estudios para ambos enfoques y sugieren que los beneficios de administrar un tratamiento sistémico antes de la cirugía también se observan con estas terapias.

Para los pacientes cuyo melanoma tenía una mutación BRAF, los medicamentos molecularmente dirigidos dabrafenib (Tafinlar) y trametinib (Mekinista) se utilizaron como terapia neoadyuvante. Se trató a catorce pacientes y 12 fueron operados después de ocho semanas de terapia neoadyuvante con estos fármacos. Entre estos 12, un porcentaje muy alto de las piezas quirúrgicas (58%) mostró erradicación completa de células de melanoma y otro 17% tuvo erradicación parcial de células tumorales, mientras que solo el 25% de los tumores mostraron una regresión pobre en respuesta a la terapia neoadyuvante.

¿Cuál es el futuro de la terapia neoadyuvante para el melanoma?

Actualmente se está llevando a cabo un ensayo a gran escala para evaluar el papel del pembrolizumab (Keytruda) administrado solo como tratamiento neoadyuvante del melanoma, en comparación con la terapia adyuvante tradicional. En este ensayo, dirigido por investigadores del MD Anderson y la cooperativa SWOG ensayo clínico En cada uno de los dos grupos de tratamiento, se asignarán 500 pacientes de forma aleatoria (como si se lanzara una moneda al aire). Un grupo de pacientes recibirá tres ciclos de pembrolizumab neoadyuvante cada tres semanas, seguido de la extirpación quirúrgica de la masa de melanoma y luego otros 15 ciclos de pembrolizumab adyuvante cada tres semanas. El otro grupo de pacientes se someterá primero a una cirugía, de la forma tradicional: extirpación del tumor palpable más todos los ganglios linfáticos extirpados de forma segura en el grupo de ganglios linfáticos cercanos. Este segundo grupo de pacientes recibirá entonces las 18 dosis de pembrolizumab adyuvante, administradas cada tres semanas durante un año. Al final del ensayo, se habrá tratado a 250 pacientes en cada grupo, y ambos grupos finalizarán todos los aspectos de su terapia poco más de un año después del inicio. Además de los resultados clínicos de recaída y muerte, así como los efectos secundarios y los riesgos, habrá un amplio conjunto de estudios inmunológicos y otros estudios sofisticados que se pueden realizar en sangre y tejido de tumores extirpados antes o después de la inmunoterapia.

Terapia neoadyuvante Aún no es un método estándar y será necesario validarlo con estudios como el descrito anteriormente, pero parece probable que el poder de este enfoque impulse su uso más frecuente en el entorno adecuado para pacientes con melanoma y muchos otros tipos de cáncer. Es probable que también se incorporen nuevos medicamentos y combinaciones a estos enfoques, lo que hace que el futuro parezca aún más prometedor para los pacientes con melanoma.

Dra. Kim Margolin

La Dra. Margolin obtuvo su título universitario summa cum laude en la Universidad de California, Los Ángeles, donde se graduó con honores Phi Beta Kappa, y luego recibió su título de médica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford. Después de una residencia en medicina interna en el Hospital Yale-New Haven en New Haven, Connecticut, la Dra. Margolin comenzó su beca de investigación en hematología/oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y completó la beca en oncología médica y hematología y trasplante de médula ósea en City of Hope. 

Jabalí tripleLa Dra. Margolin, certificada en medicina interna con subespecialidades en oncología médica y hematología, es miembro del Colegio Estadounidense de Médicos. Forma parte del consejo editorial del Journal of Immunotherapy y es editora de la sección sobre melanoma de la revista Cancer. La Dra. Margolin ha presidido numerosos comités institucionales, sociedades profesionales y consejos asesores. Ha sido presidenta del Comité de Educación sobre el Cáncer y miembro del Comité de Nominaciones de la ASCO y anteriormente se desempeñó como miembro del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos (ODAC) de la FDA.

La Dra. Margolin también es miembro activo de varias fundaciones y comités de revisión de subvenciones federales. Entre sus 180 artículos revisados ​​por pares, 60 revisiones o editoriales invitadas y 16 capítulos de libros, su trabajo más reciente ha sido en el área del melanoma metastásico al cerebro y las estrategias de inmunoterapia para el melanoma y otros. piel Cánceres. La Dra. Margolin es invitada frecuentemente a presentar su trabajo en congresos y simposios nacionales e internacionales.