En lenguaje sencillo: Resumen de la reunión anual de 2024 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)

Por la Dra. Kim Margolin, FACP, FASCO

 

La Sociedad Americana de Ciencias Clínicas Oncología o ASCO es una organización profesional que organiza una serie de reuniones sobre diferentes tipos de cáncer y otras oportunidades de desarrollo profesional. También celebran una gran reunión anual en junio de cada año en la que oncólogos estadounidenses y extranjeros y otros profesionales médicos relacionados con la oncología de todo el mundo se reúnen para escuchar las últimas novedades en sus especialidades (como melanoma) y en células cancerosas En general, más de 40,000 personas, entre ellas miembros de la ASCO, investigadores y personas que atienden a personas con cáncer, asisten a esta reunión que se celebra anualmente en Chicago. 

 La ASCO de este año fue una reunión emocionante que levantó el ánimo y elevó las curvas de supervivencia a nuevas alturas en el melanoma y otras enfermedades malignas. Este año fue el primer año en que el melanoma apareció en la sesión plenaria (la sesión a la que asisten 40,000 personas en persona) desde 2015, cuando escuchamos por primera vez sobre la combinación altamente activa de ipilimumab (anti-CTLA-4) y nivolumab (anti-PD-1) para melanoma avanzadoEn ese momento, habían pasado cuatro años desde los dos grandes avances de la terapia dirigida a la mutación BRAF y el anticuerpo original de punto de control inmunológico, ipilimumab. Por supuesto, ahora también sabemos que el punto de control inmunológico anticuerpos han provocado una explosión en el éxito de inmunoterapiaEn consecuencia, el Premio Nobel de Medicina de 2018 fue otorgado a los doctores James Allison y Tasuku Honjo por estos descubrimientos y las terapias resultantes.   

 A continuación se muestra un resumen de los nuevos desarrollos informados en ASCO en 2024. 

 

Breves puntos sobre el ensayo NADINA, un cambio de paradigma en el momento de la terapia sistémica para el melanoma

 Ahora, en 2024, el primer estudio aleatorizado de fase III (NADINA) ha demostrado una gran ventaja al administrar a los pacientes con una masa de melanoma voluminosa (generalmente un nódulo grande o un grupo de nódulos que contienen melanoma) un breve tratamiento de inmunoterapia antes de la extirpación quirúrgica. El resultado más emocionante fue la tasa increíblemente alta de erradicación patológica completa de todas las células vivas del melanoma, lo que conduce a un tratamiento a largo plazo. remisión y eliminando la necesidad de más transformacion o más tratamiento sistémico. Más detalles de este informe que cambia la práctica del ensayo NADINA, dirigido por investigadores de los Países Bajos y Australia, se tratan en el artículo adjunto de Mandi Murph, directora de educación médica de AIM en Melanoma..  

 Terapia con linfocitos infiltrantes de tumores: estado actual del arte

Primero, escuchamos actualizaciones sobre la infiltración de tumores. linfocito Terapia (“TIL”), que fue detallada en un número reciente de IPE y recientemente aprobado por la FDA para uso comercial (es decir, ya no requiere la participación en un ensayo clínico pero aún así tiene criterios de selección de pacientes y requisitos operativos muy estrictos para garantizar la máxima seguridad y un resultado óptimo para el paciente). La aprobación de la FDA requiere que los pacientes primero sean tratados con inmunoterapia estándar, como regímenes que contengan pembrolizumab o nivolumab, y, si el melanoma tiene un BRAF mutación en el gen, comienzan y terminan en lugares erróneos., también haber recibido uno de los regímenes de terapia dirigida contra BRAF y MEK (detallado en este artículo del IPE)Uso anterior de TIL (SCD por sus siglas en inglés), La terapia con células TIL (antes de que estuvieran disponibles las inmunoterapias o terapias dirigidas actuales) mostró resultados favorables del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), y un ensayo similar, en el que colaboraron varias instituciones fuera del NCI, se presentó en ASCO 2024, donde se informaron resultados favorables similares. La aprobación de la FDA de la terapia con células TIL es actualmente una aprobación acelerada, lo que significa que los datos siguen siendo preliminares y requieren confirmación con un ensayo aleatorio para obtener la aprobación completa de la FDA. Para obtener más datos en fases más tempranas del melanoma y obtener esta aprobación completa por parte de la FDA, la empresa que produce células TIL (Iovance) ha iniciado un ensayo para pacientes que nunca han recibido tratamiento para melanoma avanzado. Los pacientes serán asignados aleatoriamente para recibir pembrolizumab con o sin células TIL como su primera terapia. Los pacientes asignados aleatoriamente a pembrolizumab solo que no entran en remisión o que entran en remisión pero más tarde recaída Es posible que los pacientes recidivantes reciban terapia con células TIL. Por lo tanto, el ensayo podría interpretarse como una comparación entre TIL temprana y TIL tardía, en lugar de TIL versus ninguna TIL.  

Terapia con linfocitos infiltrantes de tumores (“TIL”): desarrollo de enfoques mejores y más seguros

Entre las preguntas y desafíos pendientes sobre Terapia con células TIL para el melanoma son la posibilidad de eliminar la dosis alta inicial quimioterapia y/o reducir o reemplazar la interleucina-2 (IL-2) en dosis altas, que puede ser muy tóxica y requerir un manejo médico especializado, después de la administración de células TIL. El propósito de la interleucina (IL-2) en dosis altas es actuar como un factor de crecimiento de células T que estimula la proliferación de las TIL administradas, así como activarlas para mejorar La eliminación de células T. Ahora existe una forma de TIL diseñada que lleva su propio factor de crecimiento de células T (IL-15) que se puede activar al tratar al paciente con acetazolamida, un medicamento oral seguro que se usa habitualmente para reducir el mal de altura. La IL-15 es menos tóxica que la IL-2 y puede ser una solución, pero todavía se está probando. Otra forma de célula TIL diseñada que se está probando en el melanoma y otras neoplasias malignas utiliza el enfoque CRISPR para eliminar PD-1 de las células TIL, lo que las convierte en mejores asesinas de células tumorales y evita su ataque a otros tejidos del cuerpo. Este último enfoque es la más nueva de las terapias "personalizadas" desarrolladas para mejorar el índice terapéutico de un tratamiento en particular, que representa el equilibrio relativo de beneficios frente a riesgos o toxicidades.    

Actualizaciones sobre terapias sin TIL: bloqueo doble de puntos de control inmunitario dirigido a LAG-3 y PD-1

A pesar de la promesa de la terapia con células TIL, es compleja, potencialmente peligrosa, exorbitantemente costosa y simplemente no está disponible para una gran cantidad de personas. fracción de los pacientes que no se benefician de otros tratamientos para el melanoma avanzado. Por lo tanto, los investigadores continúan trabajando en tratamientos más simples y más ampliamente disponibles para pacientes con las formas más favorables de melanoma metastásico, las que surgen en piel En el caso de los melanomas que se encuentran en el tronco, las extremidades y las áreas de la cabeza y el cuello, que no han tenido la suerte de entrar en remisión y permanecer en ella, algunos de estos tratamientos también se están probando como terapia de primera línea para pacientes con las formas menos favorables de melanoma que entran en remisión con mucha menos frecuencia, incluyendo las que surgen en las palmas de las manos, las plantas de los pies, las uñas de las manos y de los pies, así como las que surgen en las membranas húmedas del cuerpo, como la boca o la nariz y las áreas anogenitales. Un tratamiento aprobado contiene dos anticuerpos de punto de control inmunológico, relatlimab y nivolumab en una formulación combinada llamada Opdualag, que puede proporcionar una tasa de remisión aproximadamente a medio camino entre la del simple nivolumab o pembrolizumab y la combinación más eficaz, pero más tóxica, de ipilimumab y nivolumab. Se están probando anticuerpos similares de diferentes compañías en varios entornos clínicos, lo que eventualmente puede definir su papel en pacientes con melanoma.    

Inmunoterapia intratumoral que utiliza virus para enviar señales al sistema inmunológico  

Se están probando otros tratamientos en pacientes con uno o sólo unos pocos localizada, sitios inyectables de metástasis de melanoma que pueden ser inyectados con sustancias que causan una inflamación intensa que desencadena un fuerte efecto local respuesta inmuneEl último de estos agentes es una forma genéticamente alterada del virus del herpes inactivado similar al agente aprobado, TVEC, que tiene efectos antitumorales modestos en los sitios de los tumores inyectados, pero poca actividad en sitios distantes del tumor que no han sido inyectados. Investigaciones posteriores demostrarán la posibilidad de que este nuevo virus, diseñado para mejorar su capacidad de alterar el sistema inmunológicoEl reconocimiento de células tumorales por parte de la TVEC es superior y sus efectos antitumorales superarán con creces las toxicidades que pueda causar. También se sigue investigando el uso de citoquinas (moléculas que son producidas por un tipo de célula inmunitaria y envían señales a otro tipo de célula inmunitaria), más recientemente en formas diseñadas, para mejorar la erradicación del sistema inmunitario maligno células.    

Desarrollo y prueba de vacunas personalizadas contra el cáncer de melanoma  

Cáncer vacuna La investigación comenzó en el melanoma, pero sufrió una larga serie de estrategias fallidas. Sin embargo, a partir de 2024, finalmente se está aplicando con éxito un enfoque complejo pero racional a la terapia del melanoma. En la ASCO de este año, escuchamos sobre los resultados actualizados de un estudio preliminar de una vacuna personalizada contra el melanoma producida utilizando técnicas similares a las de la vacuna de ARNm de Moderna altamente efectiva contra la infección grave por Covid. El melanoma es causado en parte por el daño genético de los rayos ultravioleta del sol, que a su vez conduce a la alteración del ARNm y las proteínas. Los fragmentos de estas proteínas anormales pueden ser reconocidos por las células inmunes de una manera que estimula la eliminación de las células de melanoma que muestran estos fragmentos en su superficie. Por lo tanto, se puede producir una llamada vacuna personalizada o específica para el paciente a partir de pequeñas cantidades de tejido de melanoma del paciente que se pueden obtener a partir de biopsias con aguja o pequeñas biopsias quirúrgicas del melanoma. Esta forma de vacuna contra el melanoma ha demostrado ser muy prometedora cuando se usa como tratamiento posquirúrgico. auxiliar régimen en combinación con pembrolizumab (un año de terapia), en comparación con pembrolizumab solo; los estudios en curso están diseñados para validar la promesa de este estudio preliminar. terapia adyuvante estudiar y obtener datos sobre el poder de esta forma de vacuna personalizada contra el cáncer para pacientes con melanoma recurrente.    

Estructuras biespecíficas o bifuncionales en el tratamiento del melanoma  

El melanoma no será la primera enfermedad en la que se observe el éxito de la ingeniería de moléculas terapéuticas para crear estructuras que se puedan utilizar para unir dos elementos importantes y mejorar la destrucción del tumor. Sin embargo, el melanoma bien podría ser una de las próximas enfermedades en las que se pueda aplicar este enfoque con éxito. La molécula más nueva que está lista para ser probada se crea a partir de la unión de la antígeno PRAME con un anticuerpo activador que se une a CD3, una importante molécula de señalización en las células T asesinas, y la estimula. El resultado de esta vinculación de la estructura con la función y la ubicación del tumor es poner a un linfocito T en contacto con un antígeno que normalmente no reconocería y aumentar su probabilidad de atacar a las células tumorales que expresan ese antígeno. Estos enfoques ya han demostrado su actividad en otros tipos de tumores: una forma de leucemia que es altamente letal ahora se trata de manera rutinaria con el fármaco de doble función aprobado por la FDA blinatumomab, y la forma uveal del melanoma, que es altamente resistente a otras formas de inmunoterapia, parece ser controlada durante períodos prolongados con otro fármaco de doble función aprobado por la FDA (tebentafusp) que vincula el antígeno de melanoma gp-100 con el anticuerpo estimulante anti-CD3 descrito anteriormente. 

En resumen, 2024 está resultando ser un año destacado en cuanto a grandes avances terapéuticos en el melanoma. Con el crecimiento explosivo del conocimiento sobre cómo está conectado el melanoma y cómo se puede comprender y manipular el entorno inmunológico que lo rodea, ahora existen posibilidades realistas de erradicar mucho más el sufrimiento y la muerte por esta enfermedad en el futuro previsible.   

 

Las preguntas sobre este artículo pueden enviarse a Alicia@AIMatMelanoma.org

 

La Dra. Margolin es directora médica del Programa de Melanoma del SJCI, St. John's Cancer Institute. Trabajó en City of Hope durante 30 años y también ocupó puestos docentes en Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington y en la Universidad de Stanford. Entre sus logros académicos se encuentran el liderazgo a largo plazo del Grupo de trabajo sobre citocinas, la participación en el liderazgo de la Red de ensayos de inmunoterapia contra el cáncer, la participación en el Comité de Melanoma del Southwest Oncology Group y muchos puestos en la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer. La Dra. Margolin ha revisado subvenciones para muchas organizaciones sin fines de lucro y agencias gubernamentales relacionadas con el cáncer. También se ha desempeñado como miembro del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la FDA, el comité de certificación de Oncología Médica de la Junta Estadounidense de Medicina Interna y el Comité Asesor Científico de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer.

El Dr. Margolin colabora con AIM en Melanoma para escribir nuestros artículos en inglés sencillo para brindar actualizaciones oportunas sobre nuevos desarrollos para pacientes, cuidadores y otras personas interesadas en los avances médicos en el melanoma.