Bienvenidos a nuestra nueva serie de entrevistas llamada Los ensayos clínicos se ponen al día, un artículo presentado en formato de preguntas y respuestas diseñado para ayudar a los pacientes a comprender qué está sucediendo en el mundo de los ensayos clínicos, qué entusiasma a los investigadores y qué información pueden buscar los ensayos futuros.

Nuestro invitado de hoy es Joshua MV Mammen, MD, Ph.D., FACS.; Merle M. Musselman Profesor Centenario de La cirugía;Jefe, División de Cirugía Oncología; Vicepresidente de Asuntos Académicos, Departamento de Cirugía, Universidad de Nebraska, entrevistado por Alicia Rowell, Vicepresidenta de AIM en Melanoma.

Si bien existen varios tipos de ensayos clínicos, como los ensayos de prevención o de comportamiento, hoy nos centraremos en los ensayos de tratamiento. ¿Por qué son importantes los ensayos clínicos de tratamiento para los investigadores del melanoma?

Los ensayos clínicos son importantes tanto para los investigadores como para los pacientes porque así es como aprendemos. Así es como aprendemos a ser más eficaces en nuestros tratamientos. Y los ensayos no solo analizan tratamientos nuevos y adicionales. Los ensayos también nos ayudan a determinar cuándo detener Tratar, porque a veces tratamos a las personas más de lo que es necesario. De hecho, una de las estrategias que hemos adoptado en los ensayos clínicos más recientes es analizar qué cosas podemos dejar de hacer en lugar de pensar únicamente en qué tratamientos podemos añadir.

¿Por qué son importantes para los pacientes?

Los ensayos clínicos tienen beneficios teóricos y sociales: ayudan a hacer avanzar el campo y mejoran los resultados para las personas en el futuro. Pero también existe la pregunta, que es muy justa, que un paciente podría hacer: "¿Debería participar en un ensayo clínico? ¿Qué beneficio obtengo como individuo?". Y tenemos numerosos estudios que han demostrado que las personas que participan en ensayos clínicos tienden a obtener mejores resultados que las que no lo hacen. Y eso, en cierto sentido, puede parecer contradictorio porque los ensayos son, francamente, experimentales: estamos probando un grupo contra otro. Pero las personas que participan en ensayos clínicos son vigiladas mucho más de cerca y por más personas que las personas que no participan en ensayos, y creemos que esa es una de las razones por las que las personas que participan en ensayos clínicos obtienen mejores resultados en general que las que no participan en ellos.

¿Aproximadamente cuántos ensayos clínicos de tratamiento del melanoma se están llevando a cabo en este momento en los EE. UU.?

Es una cifra muy difícil de calcular, pero hay cientos. Muchos ensayos son más pequeños, por ejemplo, se realizan en una sola institución. Una forma de responder a esta pregunta es observar cuántos ensayos están realizando solo los grupos cooperativos, que son los grandes grupos financiados por el Instituto Nacional de Salud. Cáncer Instituto en los EE. UU. y hay alrededor de una docena de ensayos que se centran solo en el melanoma o que incluyen a personas con melanoma. 

Su campo de especialización es la oncología quirúrgica. ¿Podría explicarnos en qué consiste y qué tipos de ensayos clínicos puede llevar a cabo un oncólogo quirúrgico?

Una de las cosas interesantes de la oncología quirúrgica, que es similar a la oncología médica y la oncología radioterápica, es que tenemos una enorme superposición entre nosotros y trabajamos muy de cerca. Así que, si bien mi enfoque está en la parte quirúrgica del tratamiento del cáncer (la extirpación real del melanoma), resección, la extirpación, realmente confiamos en nuestros colegas oncólogos, nuestros socios. El tipo de ensayos que solemos dirigir son ensayos que se centran realmente en la parte quirúrgica: la extirpación del cáncer en el sitio local, la la linfa ganglios linfáticos o en otras partes donde se haya propagado, pero también tendemos a dirigir ensayos en los que algunos de los medicamentos se administran primero, antes de la cirugía. Esos ensayos se denominan normalmente ensayos neoadyuvantes. La razón por la que podríamos dirigir este tipo de ensayos es que los medicamentos o la radiación pueden afectar el tipo de cirugía que podemos realizar, y la duración del tratamiento puede afectar la capacidad de realizar la cirugía. O la cirugía puede cambiar dependiendo del efecto del tratamiento neoadyuvante. Y quiero ser muy claro en que, aunque un cirujano puede dirigir un ensayo, siempre hay oncólogos médicos que son socios, al igual que en un ensayo centrado en la oncología médica, siempre hay oncólogos quirúrgicos en el equipo también.

(Lea más sobre la historia y el estado actual del tratamiento neoadyuvante en el Artículo en lenguaje sencillo, aquí.) 

¿Estás involucrado en algún ensayo en este momento?

Estoy involucrado en ayudar a dirigir algunos de los ensayos en mi propia institución, la Universidad de Nebraska. En ese rol como investigador principal, me aseguro de que identifiquemos los mejores ensayos para nuestros pacientes, me aseguro de que pasen por el proceso de aprobación en nuestra institución y, una vez que son aprobados, encontramos individuos que podrían beneficiarse de esos ensayos y les ofrecemos la oportunidad de participar en el ensayo. Hay varios ensayos en nuestra institución, tanto en melanoma como en mi otra especialidad, que es el sarcoma.

A nivel nacional, participo en dos ensayos. El grupo principal con el que trabajo es SWOG, uno de los cuatro grandes grupos cooperativos financiados por el Instituto Nacional del Cáncer de los EE. UU. En SWOG, participé inicialmente en ensayos sobre el cáncer de mama. Hay un ensayo que ya está cerrado, llamado SWOG 1418, que analizó el tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama triple negativo con lo que en ese momento era un agente realmente nuevo llamado pembrolizumab, que muchas personas conocen ahora como Keytruda, ya sea a través de anuncios de televisión o porque han experimentado cáncer. El ensayo intentó determinar si ese medicamento sería útil en personas que ya habían recibido tratamiento neoadyuvante pero que tenían enfermedad residual, si el pembrolizumab ayudaría a mejorar la supervivencia si lo recibían y tenían enfermedad residual. Esos resultados aún no están disponibles, pero deberían estar disponibles en el próximo año o así. Fui el investigador principal quirúrgico de ese ensayo y coinvestigador principal. El investigador principal fue Lajos Pusztai en Yale.

El otro ensayo en el que he estado muy involucrado es SWOG 2015. Soy investigador principal de este ensayo y director de este ensayo en los EE. UU. Es un ensayo internacional. El nombre que suele tener es MelMarT. Es un ensayo de márgenes de melanoma que intenta comprender si podemos realizar una cirugía más pequeña que la que hemos estado haciendo para ciertos tipos de melanomas en etapa temprana. La cantidad que hemos eliminado se basa en ensayos de los últimos 30 a 40 años, y puede ser una incisión de entre 9 cm y 15 cm, que es bastante grande, de varios centímetros de largo. Y diferentes países tienen diferentes márgenes, a pesar de que todos estamos analizando los mismos datos de los últimos 30 a 40 años.

Se trata de un ensayo de gran envergadura: participan 2998 personas. Contamos con grupos de Estados Unidos y también con pacientes e investigadores del Reino Unido, Australia, Nueva Zelanda, Canadá, Suecia, Países Bajos y otros países. Muchos países participan en este ensayo, ya que se necesita un esfuerzo enorme para llevar a cabo un ensayo de esta envergadura. Espero tener resultados en los próximos cinco años, tal vez resultados preliminares, pero puede que pasen hasta diez años hasta tener los resultados finales. Dependiendo de los resultados, podremos reducir el tamaño de las incisiones y también reducir la posibilidad de necesitar una cirugía. piel Injertos o reconstrucciones quirúrgicas plásticas complejas, que tienen mayor morbilidad, tamaño de cicatriz e implicaciones de curación. Una vez que hayamos completado este ensayo, espero que podamos tener una respuesta única para el mundo para las margen El Tamaño.

Los investigadores principales internacionales de este ensayo son Mark Moncrieff y Michael Henderson. El Dr. Moncrieff se encuentra en el Reino Unido y el Dr. Henderson en Australia.

¿Qué ensayo(s), además del tuyo, te entusiasman más? ¿Por qué?

Creo que hay algunos ensayos muy buenos por ahí. Otro ensayo que está activo en este momento se llama SWOG 2000. Es para personas cuyo melanoma se ha propagado al cerebro, es decir, que tienen metástasis cerebrales. Está estudiando si un enfoque dirigido con tres medicamentos: encorafenib (Braftovi), binimetinib (Mektovi) y nivolumab (Opdivo)—es mejor que el régimen actual de dos agentes, que se utiliza con mucha frecuencia, que es nivolumab e ipilimumab (Yervoy). Es un ensayo más pequeño (ciertamente no 3000 personas), pero tener la respuesta para las metástasis cerebrales, que actúan de manera diferente a las metástasis en otras partes del cuerpo, es realmente importante.

Otro ensayo interesante es el de ECOG-ACRIN, otro de los grupos cooperativos, llamado EA6192. Es uno de esos ensayos a los que aludí antes sobre la interrupción del tratamiento porque tal vez no se necesita tanto tratamiento como el que hemos estado administrando. El tratamiento típico que se administra para el melanoma que se ha propagado es inmunoterapia, y la pregunta que plantea este ensayo es, si el cáncer deja de aparecer en un Escaneo de mascotas como activo, y haces un biopsia y no muestra un cáncer evidente, aunque no se sabe con un 100% de seguridad que ha desaparecido por completo, ¿se puede interrumpir el tratamiento? En este ensayo, si la tomografía por emisión de positrones del paciente se ve bien y la biopsia no muestra un cáncer evidente, se interrumpe el tratamiento después de un año y se observa a los pacientes con mucho cuidado. En este momento, recomendamos tratar indefinidamente, pero este ensayo plantea la pregunta de qué es mejor: ¿interrumpir el tratamiento después de un año o indefinidamente? La respuesta a esta pregunta es importante desde una perspectiva de costos, una perspectiva de tiempo y una perspectiva de toxicidad. Hay enormes beneficios si podemos interrumpir el tratamiento, por lo que este es un ensayo muy emocionante desde mi punto de vista.

El otro ensayo interesante es un ensayo de registro llamado 151804, un ensayo de la Alianza para Ensayos Clínicos, otro grupo cooperativo. No se trata de probar un tratamiento nuevo ni de suspender un tratamiento, sino de un ensayo que recopila información sobre los efectos secundarios de la inmunoterapia. Como sabemos, la inmunoterapia tiene efectos secundarios, y tratar de comprenderlos es realmente importante. Este ensayo recopila información de quienes han tenido efectos secundarios para tratar de aprender más sobre estos efectos secundarios y sobre ese individuo; esperamos recolectar tejido de ese individuo también. La esperanza es que eventualmente podamos predecir quién tendrá efectos secundarios y quién no, y quién se beneficiará del tratamiento y quién no. Lo ideal, por supuesto, sería combinar esos datos: quién tendrá un efecto secundario. efecto secundario y quién se va a beneficiar, y dejar de tratar a aquellas personas que tienen un riesgo muy alto de efectos secundarios con muy pocas posibilidades de beneficiarse del tratamiento, y centrarse realmente en aquellas personas con una baja probabilidad de efectos secundarios y una alta probabilidad de beneficio. Ese es el punto óptimo que estamos tratando de identificar, y este ensayo de registro esperamos que nos permita entenderlo un poco mejor. 

¿Se esperan pronto resultados de ensayos que usted y otros están esperando con impaciencia?

Los resultados que estábamos esperando con impaciencia se conocieron el año pasado: el trabajo de la Dra. Sapna Patel. SWOG 1801Probablemente fue el resultado de un ensayo más importante que se publicó recientemente y ese ensayo seguirá madurando. Como saben, ese ensayo comparó a individuos que habían Fase III o resecable (se puede extirpar mediante cirugía) melanoma en estadio IV, y fueron tratados de forma neoadyuvante (es decir, antes de la cirugía) con tres dosis de pembrolizumab (Keytruda) o solo de forma adyuvante. Y el ensayo demostró que hubo una tasa de supervivencia sin eventos superior al administrar inmunoterapia por adelantado (de forma neoadyuvante). Creo que los resultados ya han cambiado la práctica, donde estamos comenzando a hacer más inmunoterapia primero en lugar de hacer cirugía y luego inmunoterapia solo después. De hecho, ayer recibí una llamada con un medico oncologo que no estaba tan familiarizado con estos resultados y juntos ideamos un plan para hacer exactamente eso: primero inmunoterapia y luego cirugía. Sin duda, la supervivencia sin eventos es importante, pero también será importante demostrar que la supervivencia general mejoró (mostrar que las personas realmente vivieron más tiempo utilizando la estrategia neoadyuvante). Por lo tanto, esos resultados de supervivencia general son anticipados, pero aún no están disponibles.

El otro ensayo (no un ensayo cooperativo) del que nos gustaría obtener resultados de supervivencia general es Keynote 716. Es un ensayo que analizó el melanoma en etapa temprana y el tratamiento de aquellos individuos que no tenían melanoma que se propagó a los ganglios linfáticos. Sabemos que algunos melanomas de alto riesgo en etapa II (etapa IIB y IIC) lamentablemente tienen peor supervivencia que los melanomas en etapa III temprana. Los resultados del ensayo Keynote habían mostrado una mejor supervivencia sin enfermedad, pero aún no tenemos resultados de supervivencia general, y los espero con ansias. La supervivencia sin enfermedad es importante como resultado, pero demostrar que las personas realmente vivieron más es importante porque, como ya hemos discutido, la inmunoterapia tiene efectos secundarios, por lo que realmente no sabemos, solo porque la supervivencia sin enfermedad es mejor, si podríamos haber administrado el tratamiento más tarde y haber tenido los mismos resultados de supervivencia general. ¿Estamos exponiendo a demasiadas personas a toxicidades de inmunoterapia que no necesitábamos? Realmente quiero ese resultado antes de decir que la inmunoterapia debería ser la estándar de cuidado para pacientes con alto riesgo en estadio IIB y IIC. 

Gracias por toda esta información. Una pregunta más: ¿Qué harías? ustedes ¿Quiere asegurarse de que nuestros lectores comprendan los ensayos clínicos?

Creo que un punto importante que a veces no logramos transmitir durante nuestras citas con los pacientes es que deben tomarse el tiempo que necesiten para tomar la decisión sobre los ensayos clínicos. Los pacientes nunca deben sentirse apurados o sentir que no tienen otra opción. Animo a los pacientes a que hagan todas las preguntas que tengan. Además, si un médico menciona una ensayo clínicoNo se sienta obligado a participar solo porque se lo hayan mencionado. Participar o no en un ensayo es su decisión y lo respetamos. Nuestro objetivo principal es cuidar de usted como individuo y brindarle el mayor beneficio posible en su tratamiento contra el cáncer.

Obtenga más información sobre los ensayos clínicos aquí.