Por la Dra. Kim Margolin, FACP, FASCO

Nota: Estamos reeditando una actualización de este artículo sobre la terapia TIL que se publicó originalmente en nuestro boletín y en nuestro sitio web en Noviembre del 2022 debido a la aprobación acelerada de la FDA en febrero de 2024 de lifileucel (Amtagvi). Lifileucel es el (SCD por sus siglas en inglés), El producto terapéutico y el régimen general se detallan a continuación.   

Antecedentes: inmunoterapia del melanoma

La explosión de inmunoterapia En la última década ha revolucionado el tratamiento de melanoma y casi todos los demás tipos de adultos células cancerosasComo recordatorio, esta forma de tratamiento estimula el cuerpo. sistema inmunológico Encontrar, atacar y matar De todos los cánceres, el melanoma es el que más se ha beneficiado de la inmunoterapia, en gran parte porque las mutaciones causadas por el daño solar extenso conducen a cambios en el material genético de las células. maligno células que pueden ser reconocidas por las células del sistema inmunológico, que son estimuladas aún más por una variedad de formas de inmunoterapia. Además, debido a que el melanoma es tan resistente a quimioterapia y la radiación, los beneficios relativos de la inmunoterapia son mayores en pacientes con melanoma, que tienen pocas otras opciones de tratamientos efectivos.

¿Qué son las células TIL? ¿Qué es la terapia TIL?

Las células TIL son linfocitos que se infiltran en tumores y están compuestas por CD8 y CD4 cells, los llamados asesinos y ayudantes de nuestro sistema inmunológico que son de importancia crítica en la lucha inmunológica contra el cáncer, así como ciertos tipos de infecciones. La terapia TIL se refiere a un tratamiento que implica extraer linfocitos T del tumor de un paciente y cultivarlos en un líquido especial que contiene linfocito factores de crecimiento. Este líquido aumenta la cantidad, mejora la actividad de los linfocitos T y permite que las células tumorales mueran. Luego, las células TIL se devuelven al paciente mediante una infusión intravenosa (en la vena a través de una aguja). En tratamientos exitosos, estas células TIL encontrarán, atacarán y matarán las células tumorales. Los factores que determinan si un paciente entrará en tratamiento con linfocitos T son: remisión Los resultados de la terapia con TIL no se comprenden bien, pero la cantidad de células que se pueden administrar puede ser un factor importante, por lo que el objetivo de la expansión de células TIL en el laboratorio suele ser de varios miles de millones de células.

El enfoque de células TIL para melanoma avanzado ha estado bajo investigación durante casi 35 años, desde mediados de la década de 1980 en los laboratorios del Instituto Nacional del Cáncer. La cirugía Branch. Allí, el Dr. Steve Rosenberg trabajó incansablemente y capacitó a docenas de investigadores (cirujanos, oncólogos médicos y científicos de laboratorio) para desarrollar y mejorar los métodos y resultados de la terapia con TIL. Si bien gran parte de esta investigación ha sido preclínica (en animales, donde las condiciones se pueden manipular y los resultados se pueden medir en períodos de tiempo mucho más cortos que en las personas), una amplia serie de ensayos clínicos (para probar la nueva terapia en personas con cáncer) ha proporcionado nuevos conocimientos. Estos conocimientos incluyen las mejores formas de obtener el tumor del que se extraen las células, cultivar las células TIL, seleccionar las mejores células para devolverlas al paciente y tratar al paciente con medicamentos adicionales dirigidos al sistema inmunológico para optimizar los efectos antitumorales de la terapia con células TIL.

¿Quién puede recibir TIL? ¿Cómo funciona el tratamiento?

Hasta la fecha, los pacientes que se han considerado que podrían beneficiarse de la terapia TIL han tenido melanoma metastásico que ya ha sido tratado con terapias estándar sin lograr una remisión a largo plazo. Esto significa que casi todos los pacientes ya han recibido el pequeño número de tratamientos estándar actualmente disponibles para el melanoma avanzado: tanto el bloqueo de los puntos de control inmunitario anticuerpos ipilimumab (Yervoy) y nivolumab (Opdivo), Opdualag (una combinación relativamente nueva de relatlimab, otro anticuerpo bloqueador del punto de control inmunitario distinto del anti-CTLA-4 o anti-PD-1), más nivolumab o pembrolizumab (Keytruda) solo. Si el tumor del paciente fue analizado positivo Para el BRAF crianza de organismos con mutación deseadaLos pacientes también deben haber estado expuestos a uno de los tres pares de medicamentos orales que atacan las células malignas con esta mutación. Algunos pacientes también han recibido interleucina-2 (IL-2), el factor de crecimiento y activación de células T que se utiliza en pequeñas cantidades en la preparación de laboratorio de TIL. En dosis altas, IL-2 hace que los linfocitos T en la sangre y el tumor se multipliquen y se activen y proporciona una modesta posibilidad de remisión cuando se administra sola a pacientes con melanoma. Sin embargo, las dosis altas de IL-2 también pueden causar muchos efectos secundarios (reversibles) y peligros para el paciente. El régimen TIL también incluye algunas dosis de IL-2 en dosis altas, como se detalla a continuación, pero la IL-2 se suspende si hay efectos peligrosos, por lo que no es probable que este componente del régimen presente riesgos o molestias graves para los pacientes con melanoma sometidos a terapia TIL. La aprobación de la FDA para lifileucel está restringida a pacientes que ya han recibido uno o más de los tratamientos estándar mencionados anteriormente, incluida la terapia dirigida para aquellos con un melanoma con mutación BRAF.

Como se muestra en el diagrama a continuación, el régimen de células TIL comienza con la evaluación del paciente, asegurándose de que los candidatos para esta terapia tengan un tumor al que se pueda acceder de manera segura, uno que se pueda extirpar parcial o totalmente con un pequeño procedimiento quirúrgico. Los pacientes con tumores en el cerebro, la médula espinal, los huesos y otras ubicaciones de acceso menos seguro no calificarían para la terapia TIL. Los pacientes también deben tener una buena condición médica y física en general, lo que significa que su médico los considera lo suficientemente saludables como para superar todas las fases del régimen, incluidos varios días de quimioterapia y un período de una a dos semanas de recuentos sanguíneos bajos que requieren cuidados de apoyo con antibióticos, transfusiones de sangre y potencialmente alimentación intravenosa.

El siguiente paso después del tumor excisión El procedimiento consiste en cortar el tejido en pequeños fragmentos, colocarlos en una incubadora a temperatura corporal en un medio de cultivo durante un máximo de tres semanas y comprobar la viabilidad de las células (deben estar vivas) y la ausencia de contaminación. Mientras tanto, primero se prepara al paciente mediante la administración de dos fármacos de quimioterapia durante cinco a siete días. Estos fármacos no matan las células del melanoma, pero reducen drásticamente el recuento de linfocitos en sangre del paciente (junto con otras células originadas en la médula ósea, lo que hace que se reduzcan todas las células sanguíneas). La reacción del cuerpo a esta reducción de linfocitos (denominada "linfodepleción") es producir factores de crecimiento que estimulan la producción de nuevos linfocitos. Las células TIL infundidas también se expanden y estimulan aún más. Es probable que en un futuro próximo dispongamos de formas purificadas y administradas de forma segura de estos factores de crecimiento de linfocitos que se puedan administrar en lugar de la quimioterapia y posiblemente también sustituyan a la IL-2 que se administra después de la infusión de TIL.

Debido a los riesgos que implican los recuentos sanguíneos muy bajos durante una o dos semanas, los pacientes deben ser hospitalizados para recibir las medidas de apoyo detalladas anteriormente y para una estrecha supervisión de enfermería y médica durante este período y durante los dos días de dosis altas de IL-2 que siguen a la infusión de TIL. Luego, los pacientes reciben el alta del hospital y son monitoreados en la clínica.

¿Cuáles son los resultados más actuales de la terapia con células TIL?

La mayoría de los resultados publicados sobre la terapia con células TIL para el melanoma provienen de la División de Cirugía del Instituto Nacional del Cáncer mencionada anteriormente; otros datos provienen de un pequeño número de centros oncológicos, principalmente en los EE. UU., pero también en otros países, donde se han adoptado diferentes enfoques de investigación para optimizar esta y otras formas relacionadas de terapia celular para el cáncer. En promedio, alrededor de 1/3 de los pacientes que reciben terapia con células TIL entran en remisión. Sin embargo, muchos de esos pacientes aún recaída Posteriormente, está claro que necesitamos encontrar mejores enfoques y mejores formas de seleccionar el mejor régimen y su momento adecuado para cada paciente.

Haanen et al. informaron en la reunión anual de 1 de la Sociedad Europea de Medicina el primer ensayo que aleatorizó la terapia con TIL frente a la inmunoterapia estándar para pacientes con melanoma avanzado en la primera recaída después del bloqueo de PD-2022 con un solo agente. OncologíaEn este estudio, 168 pacientes con características similares cuyo melanoma no estaba controlado con anticuerpos PD-1 fueron asignados aleatoriamente para recibir ipilimumab o someterse a terapia con TIL. Los resultados favorecieron fuertemente la terapia con TIL, con más del doble (49%) de los Tasa de respuesta de ipilimumab (21%). El tiempo promedio sin recaída o muerte también fue más del doble en los pacientes que recibieron terapia con TIL. Cabe destacar que los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a ipilimumab no tuvieron la oportunidad de “cambiar” para recibir terapia con TIL si recaían, por lo que no es posible saber a partir de este estudio si el uso temprano de TIL es mejor que el uso tardío de TIL. Ahora que también tenemos datos que muestran una tasa de remisión de alrededor del 30% para los pacientes en recaída después del bloqueo de PD-1 con un solo agente con pembrolizumab o nivolumab que continúan recibiendo ipilimumab más nivolumab, necesitamos diseñar ensayos para demostrar si la terapia con TIL es realmente superior a otras opciones disponibles y descubrir el momento óptimo. Tal vez todos o casi todos los pacientes con melanoma avanzado deberían tener un producto de TIL extraído de un tumor resecado metastásica y se almacenan congelados en un laboratorio para su uso posterior si el paciente sufre una recaída después de una terapia sin TIL.

Estos resultados emocionantes de la terapia con células TIL como una opción y una esperanza para los pacientes que no logran un beneficio a largo plazo con la inmunoterapia estándar respaldaron la aprobación acelerada de la FDA en febrero de 2024, que se basa en un número menor de pacientes que la aprobación total, no requiere aleatorización y se considera que satisface una necesidad crítica no satisfecha. Pero aún será necesario realizar el ensayo aleatorizado posterior a la comercialización necesario para la aprobación total de la FDA de la terapia con células TIL para el melanoma avanzado. Se están realizando más estudios para mejorar la terapia con células TIL con otros ajustes técnicos, la selección de pacientes y la optimización del tiempo y la secuencia, como hemos abordado en otros números de In Plain English.

Aún quedan muchas preguntas y obstáculos potenciales para la forma aprobada y ahora disponible de terapia con TIL para el melanoma avanzado, incluidos los costos, los requisitos de tiempo y las cuestiones de acceso. Los aspectos prácticos se refieren al costo exorbitante de la terapia celular, pero considerando que la terapia celular es una estrategia de “una sola aplicación”, puede que no resulte más cara que las secuencias de tratamientos menos complejos interrumpidos por recaídas. El tiempo necesario para preparar el producto celular TIL también se ha reducido a medida que se realizan avances en el laboratorio: actualmente es de solo unas tres semanas. El acceso a centros con experiencia que puedan administrar esta terapia de manera segura puede ser un desafío, pero muchos de los principios siguen los de otras formas de terapia de dosis alta, como el trasplante de médula ósea (pero sin la necesidad de un donante), que ahora está ampliamente disponible, es seguro y eficaz.

En conjunto, los resultados agrupados de la terapia con células TIL de varios centros estadounidenses y extranjeros, así como los estudios patrocinados por la industria, son notablemente buenos, considerando que estos estudios con frecuencia incluyeron pacientes que habían agotado todas las demás terapias con beneficios conocidos. Pero no debemos perder de vista el hecho de que la marea creciente también levanta a todos los barcos, de modo que mientras se trabaja en las células TIL y estrategias relacionadas para mejorar sus resultados, seguridad, reducir los costos y mejorar la accesibilidad, también se están desarrollando otros tratamientos para el melanoma y otros cánceres. La competencia es buena, ya que hace aflorar la creatividad de los científicos y el entusiasmo de los investigadores clínicos. Es posible que en algún momento en el futuro cercano o lejano, la terapia con células TIL se haya convertido no solo en algo común sino incluso obsoleto, y se deje de lado en favor de tratamientos que sean aún más efectivos, seguros, bien tolerados y asequibles. Busque esos avances en los próximos números de In Plain English.

 

Las preguntas sobre este artículo pueden enviarse a Alicia@AIMatMelanoma.org

 

La Dra. Margolin es directora médica del Programa de Melanoma del SJCI, St. John's Cancer Institute. Trabajó en City of Hope durante 30 años y también ocupó puestos docentes en Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington y en la Universidad de Stanford. Entre sus logros académicos se encuentran el liderazgo a largo plazo del Grupo de trabajo sobre citocinas, la participación en el liderazgo de la Red de ensayos de inmunoterapia contra el cáncer, la participación en el Comité de Melanoma del Southwest Oncology Group y muchos puestos en la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer. La Dra. Margolin ha revisado subvenciones para muchas organizaciones sin fines de lucro y agencias gubernamentales relacionadas con el cáncer. También se ha desempeñado como miembro del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la FDA, el comité de certificación de Oncología Médica de la Junta Estadounidense de Medicina Interna y el Comité Asesor Científico de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer.

El Dr. Margolin colabora con AIM en Melanoma para escribir nuestros artículos en inglés sencillo para brindar actualizaciones oportunas sobre nuevos desarrollos para pacientes, cuidadores y otras personas interesadas en los avances médicos en el melanoma.