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Por Kim Margolin, M.D.

La definición de "acral" es "superior" o "más alto", y este término se refiere a una parte del cuerpo que está más alejada del centro, es decir, en los extremos de los brazos o las piernas. Cuando se utiliza para describir los melanomas, acral o acral lentiginoso (para el resto de este artículo, se utilizará acral) se refiere a un melanoma que surge en la piel de las palmas de las manos o de las plantas de los pies o en la región alrededor o debajo de las uñas de las manos o de los pies. Melanomas acrales Constituyen sólo el 2-3% de todos los melanomas y suelen diagnosticarse en un estadio mucho más avanzado que los melanomas cutáneos comunes. Este retraso en el diagnóstico y el tratamiento inicial se debe a que los melanomas acrales pueden crecer lentamente bajo la uña y tener un aspecto similar al de una lesión ungueal (una mancha negra-marrón bajo la uña con o sin elevación), o pueden crecer de forma inadvertida en la planta del pie. Los pacientes rara vez son conscientes de este tipo de melanoma, y muchos médicos tampoco están familiarizados con su aspecto y con cómo hacer el diagnóstico o cuándo remitir al paciente para una evaluación y atención especializadas.

Cuando se comparan los pacientes con melanoma acral con los que presentan un melanoma cutáneo común en idénticos estadios y con idénticas características, como el grosor, la presencia o ausencia de ganglios linfáticos agrandados y la ulceración (ruptura de la capa superior de la piel), se ha informado de que los que presentan un melanoma acral tienen un pronóstico más desfavorable; sin embargo, no todos los informes coinciden, y una serie reciente de Corea mostró un mejor pronóstico para el melanoma acral que para los que tienen un primario idéntico en el tronco. Las personas de piel clara y las de piel más oscura tienen aproximadamente la misma incidencia de melanomas acrales. Sin embargo, las personas de piel más oscura rara vez padecen un melanoma cutáneo común, por lo que parecen tener más melanomas acrales.

Los melanomas acrales pueden ser especialmente difíciles en lo que respecta al diagnóstico inicial y al tratamiento dermatológico y quirúrgico, no sólo porque muchos médicos no están familiarizados con su aspecto y pueden pasarlos por alto, sino también porque la biopsia de una mancha oscura bajo la uña puede ser difícil y dolorosa, y a veces requiere la extirpación de la uña. Del mismo modo, a veces es necesario amputar parte de todo el dedo de la mano o del pie para extirpar todo el tumor con unos márgenes libres de tumor adecuados, que son fundamentales. En el caso de los melanomas de gran tamaño en la palma de la mano o la planta del pie, puede ser necesaria una reconstrucción quirúrgica compleja, y la curación puede ser lenta y dolorosa. Por último, el valor de la Biopsia del ganglio linfático centinela (BGC) puede ser menor en el melanoma acral que en el melanoma cutáneo común. Esto se debe a que la BNL es mejor para detectar y extirpar el melanoma sólo en los ganglios linfáticos, pero en ningún otro lugar. Sin embargo, el melanoma acral también tiene tendencia a extenderse a través de los vasos sanguíneos -pasando por los conductos linfáticos y los ganglios- a órganos como el hígado y los pulmones. Por este motivo, puede ser necesario incorporar la TC y la PET al seguimiento de todos los pacientes con melanoma acral para detectar cualquier signo de diseminación en un momento en el que el paciente no tiene síntomas y está en buena forma para responder al tratamiento.

Otro reto del melanoma acral está relacionado con las limitaciones actuales del tratamiento. El patrón distintivo de mutaciones del melanoma acral es diferente al del melanoma cutáneo común; concretamente, la mutación BRAF v600 se produce en aproximadamente la mitad de los melanomas cutáneos comunes, pero sólo en un 10% de los melanomas acrales. Esta diferencia es un problema, ya que una de las principales terapias exitosas para el melanoma cutáneo común con la BRAF mutación es la combinación de fármacos dirigidos con un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK (que se analiza en detalle en "En lenguaje llano: ¿Qué es un "triplete" y por qué es importante en el melanoma?), y simplemente no funcionan en el 90% de los pacientes con melanoma acral. Un pequeño porcentaje de melanomas acrales (10-20%) son portadores de una mutación diferente (kit) para la que existen tratamientos con un beneficio modesto y temporal: fármacos orales que se utilizan principalmente para pacientes con un tipo de leucemia crónica y un raro sarcoma gastrointestinal. Los otros tipos de alteración genética que se encuentran en la mayoría de los melanomas acrales son la pérdida de partes de ciertos genes que normalmente suprimen los comportamientos malignos, así como los intercambios de partes de cromosomas que conducen a un comportamiento más maligno en las células tumorales. Hasta la fecha, no disponemos de fármacos que actúen contra el melanoma acral dirigiéndose a estas alteraciones genéticas concretas, por lo que dependemos de la inmunoterapia, que no funciona interrumpiendo vías malignas concretas, sino reconociendo anomalías en la superficie de las células del melanoma que parecen extrañas y matando esas células.

La comprensión de las mutaciones nos informa no sólo sobre posibles terapias dirigidas, sino también sobre la inmunoterapia. El sitio web común melanomas cutáneos tienen muchas mutaciones del tipo causado por el daño solar crónico: son los tipos de alteraciones genéticas que raramente se encuentran en los melanomas acrales. Estos tipos de mutaciones por daño solar crónico no tienen fármacos dirigidos eficaces, pero pueden hacer que las células sean más sensibles al sistema inmunitario porque causan alteraciones en muchas proteínas que hacen que la célula del melanoma parezca extraña al sistema inmunitario. Las más comunes son, entre otras, NRAS, NF1, NOTCH2, PTEN, MDM2 y CDK4. Aunque sus funciones son demasiado técnicas para los fines de este artículo, se enumeran aquí para destacar las dianas para las que los científicos están trabajando actualmente en la búsqueda de fármacos, si no en el melanoma, al menos en algunos otros tipos de tumores. Se han probado muchos fármacos que parecen ajustarse a la mutación o alteración genética encontrada en el melanoma acral de un paciente concreto. Sin embargo, la gran mayoría de los melanomas presentan más de un tipo de mutación, e incluso el mejor fármaco que parece dirigirse a la mutación predominante puede no funcionar porque la célula tiene otras mutaciones que permiten al tumor "escapar" de ser eliminado por el fármaco dirigido. Asimismo, la combinación de dos fármacos para superar esta forma de resistencia suele ser ineficaz o excesivamente tóxica y no se puede tolerar.

El pilar del tratamiento del melanoma acral es ahora la inmunoterapia, al igual que el melanoma cutáneo común, aunque con muchos menos datos y, por tanto, con tasas más variables de beneficio para los pacientes. A continuación se describe brevemente la historia de los distintos enfoques de inmunoterapia: Aunque algunos fármacos de inmunoterapia se utilizaron ya en la década de 1980, esos fármacos solían tener múltiples y graves toxicidades a dosis que eran eficaces, y su eficacia sólo beneficiaba a un pequeño porcentaje de pacientes. A lo largo de la década de los 90 y principios de los 2000, hubo un periodo de sequía en el tratamiento del melanoma, ya que se produjeron muy pocos avances en inmunoterapia, ninguno en quimioterapia y ninguno aún en fármacos dirigidos hasta 2011. Alrededor de 2005, se desarrolló toda una nueva clase de inmunoterapias muy potentes, los anticuerpos bloqueadores del punto de control inmunitario. Estos fármacos tienen muchas menos toxicidades y una tasa de beneficio mucho mayor, llegando a producir remisiones (a veces muy largas) en pacientes con melanoma ampliamente metastásico. Con estos fármacos, los pacientes con melanoma pudieron anticipar por primera vez la posibilidad de una remisión larga que podría equipararse a la curación, considerada si no hay recaídas en un plazo de cinco a diez años. Estos bloqueadores de puntos de control inmunitarios -que comenzaron con ipilimumab(Yervoy) en 2011, seguidos de pembrolizumab(Keytruda) en 2014 y nivolumab(Opdivo) en 2015- fueron aprobados inicialmente por la FDA estadounidense en casos de melanoma avanzado (metastásico, previamente incurable) y, posteriormente, en tratamiento adyuvante, es decir, en pacientes a los que se les ha extirpado quirúrgicamente el melanoma y los ganglios linfáticos asociados, pero que siguen teniendo un alto riesgo de recaída, riesgo que podría reducirse con la inmunoterapia. En general, los pacientes con melanoma acral sólo constituían un porcentaje ínfimo de los pacientes en los importantes ensayos que demostraron la potencia (y los riesgos) de estos fármacos. Por lo tanto, aunque podemos afirmar que los resultados de estas terapias para los pacientes con melanoma acral son similares a los del melanoma cutáneo común, las estimaciones de beneficio y duración de la remisión deben considerarse menos precisas debido simplemente a la mayor variabilidad cuando las cifras son bajas. Hasta ahora, no ha habido una asociación convincente de ninguna mutación de melanoma en particular -ya sea en los melanomas cutáneos comunes o en los acrales- con el resultado de la inmunoterapia, que se dirige a grupos de mutaciones del sol en lugar de a mutaciones únicas y compartidas como BRAF.

Los principios del estudio de nuevos fármacos en tumores raros se basan en el descubrimiento de nuevas vías moleculares y nuevos fármacos que bloquean las funciones de estas proteínas. Las vías moleculares son interacciones entre las proteínas del interior de la célula cancerosa que conducen al comportamiento maligno de esa célula, incluyendo una proliferación más rápida que la de las células normales, una vida más larga que la de las células normales y la capacidad de propagarse y vivir en otros órganos, lo que conduce a la muerte final del paciente. Cuando una sola vía es responsable de todas esas características en una neoplasia concreta (el ejemplo en el melanoma son las mutaciones BRAF v600), se denomina mutación impulsora. Hasta ahora, este enfoque científico ha permitido descubrir muchas vías nuevas en todo el espectro de tumores sólidos y neoplasias sanguíneas en adultos y, en menor medida, en niños. En la actualidad existe un conocimiento profundo y creciente de muchos de estos impulsores moleculares y de las alteraciones genéticas adicionales en el melanoma, incluidos los patrones de alteraciones genéticas más característicos del melanoma acral. Sin embargo, sólo una vía (la activada por la mutación de BRAF) es atacable con los fármacos aprobados, los pares de inhibidores de BRAF más MEK vemurafenib(Zelboraf) y cobimetinib(Cotellic), dabrafenib(Tafinlar) y trametinib(Mekinist), o encorafenib (Braftovi) y binimetinib (Mektovi), y esta mutación es rara en el melanoma acral. Como se ha mencionado anteriormente, la identificación de una mutación del kit en algunos melanomas (incluido el acral,) puede hacerlos sensibles a la eliminación mediante uno de los fármacos bloqueadores del kit que se utilizan para el sarcoma gastrointestinal y la leucemia mieloide crónica, pero estos fármacos no están aprobados oficialmente para ningún subconjunto de pacientes con melanoma y no tienen una alta tasa de eficacia ni un beneficio a largo plazo en los pocos estudios que se han realizado. Lo que ayudará a los pacientes con melanoma acral provendrá de una mayor comprensión de las alteraciones genéticas y las vías moleculares específicas de este tipo particular de melanoma. Esta comprensión se unirá al descubrimiento o desarrollo de nuevos fármacos que bloqueen de forma muy eficaz y segura estas vías y, por tanto, cierren todo el programa de supervivencia de los melanomas acrales.

Para terminar, el ritmo de los avances en la comprensión de las características moleculares e inmunológicas del melanoma y de todos sus subconjuntos ha sido asombroso en los últimos años, y se está investigando un gran número de fármacos e inmunoterapias para aquellos grupos que no se benefician de los tratamientos actualmente disponibles. El futuro parece prometedor para los pacientes con melanoma acral, empezando por los médicos de atención primaria y los dermatólogos que mejoran su capacidad para reconocer, diagnosticar y proporcionar una terapia inicial óptima, y pasando por los científicos de laboratorio y los investigadores traslacionales y clínicos que diseñan ensayos de nuevas estrategias para los pacientes según las características precisas de su tumor.

 

Kim Margolin, M.D.

El Dr. Margolin es un médico oncólogo especializado en melanoma y otros cánceres de piel. Trabajó en City of Hope durante 30 años y también ocupó puestos en la facultad de la Seattle Cancer Care Alliance/Universidad de Washington y en la Universidad de Stanford. Entre sus logros académicos se encuentran el liderazgo a largo plazo del Grupo de Trabajo de Citoquinas, la participación en la Red de Ensayos de Inmunoterapia del Cáncer, la participación en el Comité de Melanoma del Grupo de Oncología del Suroeste y numerosos cargos en la Sociedad Americana de Oncología Clínica y la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer. La Dra. Margolin ha revisado subvenciones para muchas organizaciones sin ánimo de lucro relacionadas con el cáncer y agencias gubernamentales. También ha sido miembro del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la FDA, del comité de certificación de Oncología Médica de la Junta Americana de Medicina Interna y del Comité Asesor Científico de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer.

El Dr. Margolin colabora con AIM en Melanoma para escribir la publicación mensual "in Plain English" con el fin de proporcionar actualizaciones oportunas sobre los nuevos avances para los pacientes, cuidadores y otras personas con interés en los avances médicos en el melanoma.