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Por Kim Margolin, M.D., FACP, FASCO

Antecedentes sobre el melanoma y otros tumores malignos que afectan al cerebro

De todos los tipos de cáncer en adultos, el que tiene más probabilidades de extenderse al cerebro es el melanoma. Otros dos tipos de cáncer tienen algo menos de probabilidad de afectar al cerebro -el de pulmón y el de mama-, pero como son mucho más frecuentes en la población general, la prevalencia de pacientes con metástasis cerebrales por cáncer de pulmón y de mama es mayor que la del melanoma. Desgraciadamente, el melanoma se distingue por ser relativamente resistente a la radioterapia, especialmente en comparación con el cáncer de mama y el de pulmón, que suelen tratarse con éxito con diversas formas de radiación. Así pues, el melanoma presenta retos únicos que han dado lugar a soluciones únicas, que por fin están empezando a mostrar éxito y a allanar el camino para nuevas investigaciones.

Breve discusión sobre la singularidad del melanoma y su llegada al cerebro

La principal vía de propagación de cualquier tumor que se dirija al cerebro es el torrente sanguíneo. Los vasos linfáticos, aunque son importantes en algunas formas de propagación tumoral, no transportan las células cancerosas al cerebro. Aunque puede ser más frecuente que los cánceres que afectan a los pulmones se extiendan al cerebro (teniendo en cuenta que, esencialmente, toda la sangre que va al cerebro y a todos los demás órganos y partes del cuerpo debe pasar también por los pulmones para llenarse de oxígeno), la afectación del cerebro no depende en absoluto de la propagación a los pulmones, a menos que el cáncer afecte microscópicamente a los pulmones y no sea detectable por las exploraciones habituales.

Muchos laboratorios y científicos trabajan en la comprensión de los fundamentos biológicos de las células del melanoma que hacen que vayan al cerebro, se instalen allí y prosperen. Los pacientes con melanoma avanzado que tienen metástasis cerebrales suelen morir por complicaciones en el cerebro. Probablemente, la complicación más común que conduce a la muerte del paciente por un melanoma en el cerebro es la hemorragia y/o la inflamación, que provocan la pérdida de funciones cerebrales críticas. El melanoma tiene una irrigación sanguínea especialmente rica, y estos vasos son muy frágiles y sangran con facilidad, incluso de forma espontánea sin que se produzcan lesiones u otras causas como la anticoagulación o el bajo recuento de plaquetas. El melanoma en el cerebro suele estar rodeado de hinchazón (edema), que puede requerir grandes dosis de corticoides para reducir el edema y aliviar síntomas como el dolor de cabeza o los déficits neurológicos. Los esteroides no siempre funcionan y, además, el tratamiento con esteroides puede complicarse por la debilidad muscular, las infecciones oportunistas (las que se aprovechan de un sistema inmunitario suprimido), la diabetes o el comportamiento psicótico. En ocasiones, el control de la inflamación puede lograrse mediante el tratamiento con fármacos que reducen el crecimiento de los vasos sanguíneos o la filtración, como el bevacizumab (Avastin), un anticuerpo que también se utiliza en tratamientos combinados para otros tipos de tumores.

Lo ideal es que los científicos de laboratorio desentrañen las causas profundas de la propagación del melanoma al cerebro y que sea posible identificar a los pacientes con alto riesgo de sufrir esta complicación mucho antes de que se produzca. Si se comprenden estos factores, puede ser posible intervenir de formas que no están disponibles actualmente y así avanzar hacia la prevención de la metástasis cerebral por completo. Ya disponemos de una gran cantidad de literatura (informes publicados de la ciencia clínica y de laboratorio) que intenta explicar el comportamiento de búsqueda del cerebro del melanoma metastásico. Sin embargo, muchos informes se centran en una sola o en un número limitado de características que aumentan el riesgo de metástasis cerebral, y sabemos que la historia es mucho más compleja y no puede explicarse mediante estudios de un solo factor o de muy pocos. Al igual que muchos otros fenómenos del cáncer, es probable que para entender la probabilidad de desarrollar metástasis cerebrales se necesite un mapa o algoritmo complejo que integre múltiples factores independientes o parcialmente conectados y que luego se pruebe en animales y luego en personas.

Detectar el melanoma cuando ha hecho metástasis en el cerebro

La mejor manera de detectar cualquier anomalía en el cerebro es casi siempre la resonancia magnética, que significa "magnetic resonance imaging". De hecho, el dispositivo de imagen es un imán muy fuerte que no causa ninguna exposición a la radiación, y en su mayor parte, el material de contraste intravenoso que se inyecta con el fin de delinear mejor todas las estructuras del cerebro no es tóxico. Las resonancias magnéticas cerebrales muestran muy claramente el tejido cerebral normal y un gran número de tipos de anomalías que van desde alteraciones de los vasos sanguíneos a infecciones, pasando por tumores benignos o tumores malignos, ya sean tumores cerebrales primarios o metástasis de cánceres que empiezan fuera del cerebro (como el melanoma).

Dado que el melanoma suele extenderse al cerebro sólo cuando ya se ha detectado en otras zonas fuera del mismo, rara vez es necesario demostrar mediante una biopsia que una mancha que aparece en la resonancia magnética es realmente un melanoma. Sin embargo, hay algunas excepciones: Por ejemplo, en raras ocasiones los pacientes tienen una lesión (mancha) en el cerebro sin evidencia de propagación de un melanoma anterior a cualquier otra parte del cuerpo. Dado que estos pacientes no se someten a exploraciones periódicas, a menudo se les diagnostica una lesión sospechosa como resultado de acudir a su médico con un nuevo síntoma neurológico. Aún más raro, pero al menos igual de importante, es el paciente que nunca ha tenido antecedentes de melanoma, pero que aparece con una lesión cerebral sintomática que requiere una biopsia para el diagnóstico y, a veces, una intervención quirúrgica para aliviar el déficit neurológico (pérdida de función). La cirugía cerebral se realiza siempre con sumo cuidado para evitar la eliminación de cualquier tejido cerebral normal, y los márgenes positivos resultantes (líneas en las que el neurocirujano ha cortado para extirpar el tumor) suelen tratarse después de la recuperación quirúrgica con una forma de radiación intensificada pero muy localizada que se describe a continuación.

La presentación más común del melanoma metastásico en el cerebro ha evolucionado desde la evaluación de un paciente con un nuevo síntoma neurológico o un hallazgo en el examen hasta la identificación de los pacientes en las resonancias magnéticas cerebrales rutinarias que se realizan como parte de su evaluación de estadificación (que evalúa hasta dónde se ha extendido el melanoma mediante la realización de exploraciones como el TAC o el PET-TC del cuerpo). Esto puede ocurrir en el momento de la estadificación inicial o puede ocurrir después de que el paciente no haya logrado un beneficio a largo plazo de su primer tratamiento para el melanoma avanzado y esté a punto de cambiar a una línea de terapia posterior.

El papel y el tipo de radiación utilizados para las metástasis cerebrales

El melanoma se ha considerado durante mucho tiempo una neoplasia maligna resistente a la radiación, y en ningún lugar es esto más crítico que en el cerebro, donde un tumor en crecimiento tiene consecuencias mortales. Los oncólogos radioterápicos solían confiar en la radiación de todo el cerebro, que se había utilizado con éxito para otros tumores malignos debido a su sensibilidad a la radiación y a la resistencia del cerebro normal a la misma. La irradiación de todo el cerebro podía hacer frente al sombrío hecho de que siempre que hay una o un pequeño número de metástasis cerebrales, casi inevitablemente le seguirán más lesiones. El campo cambió radicalmente en los años 90 con la llegada de la radiación estereotáctica o radiocirugía (SRS), un método que permite dirigir múltiples haces de radiación hacia un único tumor, administrando una dosis muy grande en un punto pequeño y preservando el tejido circundante. Pueden irradiarse varias lesiones al mismo tiempo, y el procedimiento puede repetirse para nuevas lesiones, hasta un punto determinado por el número, el tamaño y la localización de las metástasis. Y, al igual que la radiación tradicional, es posible combinar de forma segura la SRS en el cerebro con otras formas de terapia, en particular la inmunoterapia [nota: cuando la SRS se administra a pacientes que reciben fármacos molecularmente dirigidos para el melanoma, véase En pocas palabras: ¿Qué es un "triplete" y por qué es importante en el melanoma?-se recomienda no administrar los fármacos dirigidos durante unos días para evitar una toxicidad excesiva en los tejidos circundantes].

Terapia sistémica para pacientes con melanoma y metástasis cerebrales

Hasta 2011, con la aprobación de la primera inmunoterapia eficaz y el primer fármaco dirigido contra el melanoma portador de una mutación BRAF, el tratamiento del cerebro se limitaba a la radiación, y las únicas terapias sistémicas eran agentes quimioterapéuticos que presentaban toxicidades importantes y una actividad casi nula. Ocasionalmente, los pacientes se benefician de la temozolomida, una quimioterapia suave utilizada para los tumores cerebrales primarios que atraviesa la barrera fisiológica entre la sangre y el cerebro, pero que tiene una actividad muy baja contra el melanoma. En 2012 salieron los primeros informes que demostraban la actividad de ipilimumab(Yervoy) contra las metástasis cerebrales y no cerebrales del melanoma, y varios años después se publicaron informes sobre pembrolizumab(Keytruda) y luego sobre la combinación de ipilimumab y nivolumab(Opdivo) para pacientes con melanoma y metástasis cerebrales. La conclusión de estos estudios fue que, en su mayor parte, los pacientes en buena forma sin síntomas de sus metástasis cerebrales y sin dependencia de esteroides podían tener la misma probabilidad de beneficiarse de la inmunoterapia en el cerebro que en el cuerpo, y la tasa de beneficio era la misma que para los pacientes sin metástasis cerebrales en absoluto. En el caso de los pacientes con síntomas neurológicos y/o dependencia de la terapia con esteroides, la tasa de respuesta a la inmunoterapia ha sido mucho menor, y esta situación sigue siendo una grave necesidad no cubierta para los pacientes de melanoma con metástasis cerebrales.

Los pacientes con melanoma metastásico cuyo tumor es portador de la mutación BRAF tienen sólo un aumento muy pequeño de su riesgo de desarrollar metástasis cerebrales, y estos pacientes han sido tratados con los fármacos dirigidos a BRAF que se detallan en un número anterior de IPE. Los datos de estos pacientes sugieren que la respuesta en el cerebro es posible, pero que se produce a una tasa algo menor que cuando estos fármacos se utilizan para pacientes sin metástasis cerebrales y que la respuesta al tratamiento es de menor duración en presencia de metástasis cerebrales. Por lo tanto, al igual que en el caso de los pacientes sin afectación cerebral, se recomienda el uso de la inmunoterapia en primer lugar, incluso cuando el melanoma tiene una mutación en BRAF (en cuanto a los datos de DreamSeq, véase In Plain English: The Results of DreamSeq), especialmente en los pacientes sin dependencia de esteroides. En el caso de los pacientes que requieren tratamiento con esteroides para controlar la inflamación alrededor del tumor o los síntomas neurológicos, debe intentarse el uso de SRS y un intento de destetar al paciente del tratamiento con esteroides antes de la inmunoterapia.

En conclusión, el pronóstico está mejorando para los pacientes con melanoma que se ha extendido al cerebro, pero sigue habiendo muchas preguntas científicas sin respuesta y muchas necesidades clínicas sin cubrir. Trabajar en este campo ha proporcionado muchas oportunidades para descubrir cómo se comporta el melanoma y para desarrollar nuevas estrategias de tratamiento. A medida que se siga demostrando la eficacia de nuevos fármacos en esta enfermedad, es probable que contribuyan a mejorar los resultados del tratamiento.

 

El Dr. Margolin es Director Médico del Programa de Melanoma del SJCI, del Instituto del Cáncer de St. Trabajó en el City of Hope durante 30 años y también ocupó puestos docentes en la Seattle Cancer Care Alliance/Universidad de Washington y en la Universidad de Stanford. Entre sus logros académicos se encuentran el liderazgo a largo plazo del Grupo de Trabajo de Citoquinas, la participación en el liderazgo de la Red de Ensayos de Inmunoterapia del Cáncer, la participación en el Comité de Melanoma del Grupo de Oncología del Suroeste y numerosos cargos en la Sociedad Americana de Oncología Clínica y la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer. La Dra. Margolin ha revisado subvenciones para muchas organizaciones sin ánimo de lucro relacionadas con el cáncer y agencias gubernamentales. También ha sido miembro del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la FDA, del comité de certificación de Oncología Médica de la Junta Americana de Medicina Interna y del Comité Asesor Científico de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer.

El Dr. Margolin colabora con AIM en Melanoma para escribir la publicación mensual "in Plain English" con el fin de proporcionar actualizaciones oportunas sobre los nuevos avances para los pacientes, cuidadores y otras personas con interés en los avances médicos en el melanoma.

Las preguntas sobre este artículo pueden enviarse a Alicia@AIMatMelanoma.org