Por la Dra. Kim Margolin, FACP, FASCO

Comprender los principios de la terapia adyuvante para los cánceres en adultos para que podamos aplicar este conocimiento a la terapia neoadyuvante.

Hasta la era moderna de células cancerosas inmunoterapia, que realmente comenzó en 2011 con la primera aprobación de ipilimumab (Yervoy) para irresecable (inoperable) Escenario III o Estadio IV, o lo que se llama melanoma “avanzado”, nos enseñaron los gigantes de inmunología Los científicos que trabajaban en el estudio experimental de cánceres en animales descubrieron que era casi imposible curar a un animal una vez que el cáncer había crecido hasta el punto de ser detectado. Por lo tanto, cuando el cáncer era fácil de sentir o ver, o había evidencia de que el animal estaba enfermo, como pérdida de peso, movimientos lentos o pelaje erizado, el cáncer estaba demasiado avanzado para que cualquier tratamiento pudiera salvar al animal de la muerte. Sin embargo, otros experimentos demostraron que a veces era posible curar animales que tenían muy poco cáncer en el cuerpo. Muchos experimentos con cáncer en animales presentaban los llamados modelos de tres días y de diez días, donde tres y diez se referían al número de días que habían pasado después de que el investigador hubiera inyectado tumor células cancerosas en el animal o se les implantó un tumor experimental y luego se lo extirpó quirúrgicamente en diferentes tamaños de crecimiento. El resultado de estos experimentos fue que los tratamientos efectivos podían erradicar las pocas células cancerosas presentes en el modelo de tres días o poco después del trasplante del tumor experimental, mientras que el animal probablemente moriría a pesar de la terapia en el modelo de diez días o después de una extracción más tardía del tumor experimental implantado.

En la era anterior de los fármacos anticancerígenos altamente tóxicos y poco activos (antes de 2011), tampoco se esperaba que el tratamiento de la mayoría de los cánceres humanos curara a los pacientes con enfermedades avanzadas. Sin embargo, con base en resultados alentadores que muestran que un tratamiento temprano capaz de curar una fracción De los animales, los investigadores y los médicos se entusiasmaron con la idea de erradicar micrometástasis (células individuales o pequeños grupos de células tumorales que podrían volver a crecer y convertirse en tumores detectables cerca del sitio quirúrgico original o a distancia) después transformacion, con la esperanza de que el riesgo de recaída y la muerte podría reducirse o eliminarse. Este tipo de tratamiento postoperatorio se denominó “terapia adyuvante”, refiriéndose a algo que se suma al beneficio de la cirugía.

La teoría anterior fue difícil de probar, porque es imposible detectar los efectos de auxiliar Terapia adyuvante en un paciente individual que puede o no tener micrometástasis después de la cirugía y cuyas micrometástasis, si están presentes, pueden o no ser sensibles a la terapia adyuvante utilizada. Es fundamental reconocer que la probabilidad de beneficio de la terapia adyuvante posquirúrgica depende completamente de dos factores: 1) si el paciente individual tiene micrometástasis capaces de crecer como un tumor incurable, detectable y avanzado, y 2) si las micrometástasis son altamente sensibles a los efectos letales de la terapia adyuvante (y, por supuesto, si la terapia adyuvante es segura y tolerable). Debido a la invisibilidad de las micrometástasis, la única forma de evaluar con precisión el beneficio de la terapia adyuvante, dados los dos principios anteriores, es comparar un enfoque adyuvante con otro. Si, en el momento del ensayo, no existe una terapia adyuvante probada y aprobada, es adecuado que el grupo de comparación NO reciba terapia; a veces, si los efectos secundarios y los riesgos del fármaco que se está probando también son eventos cotidianos comunes, puede ser necesario utilizar un placebo, una sustancia inactiva envasada de manera que sea indistinguible para el paciente, el médico que la trata y la farmacia que la dispensa y el personal médico, si se administra en la clínica. Los pacientes deben recibir explicaciones muy detalladas de la justificación placebo, si se utiliza, ya que existen muchas asociaciones negativas con los placebos, y sin importar la falta de datos suficientes sobre un medicamento determinado, muchos pacientes se oponen firmemente a que se les asigne al azar un tratamiento sin terapia activa. Afortunadamente, la mayoría de los cánceres ahora tienen al menos un medicamento aprobado para terapia adyuvante, de modo que ese medicamento se convierte en el comparador, o grupo de control, en lugar de placebo u observación minuciosa. Otro requisito para un diseño de estudio sólido es que los pacientes asignados a ambos grupos se sometan a los mismos tipos de pruebas (exámenes, exploraciones, análisis de laboratorio) en los mismos momentos del estudio para que sean rigurosamente comparables.

Este concepto de basar los ensayos de terapia adyuvante en medicamentos que han dado buenos resultados en pacientes con un caso avanzado del mismo cáncer ha sido ampliamente utilizado y ha dado lugar a numerosas aprobaciones de terapia adyuvante en cánceres de adultos. De hecho, los cánceres más comunes (pulmón, mama, colorrectal), que también son responsables del mayor número de muertes por cáncer, han aprobado terapias adyuvantes que aumentan el tiempo necesario para que se produzca una recaída y, en algunos casos, aumentan la esperanza de vida media de los pacientes que reciben estos medicamentos tras la extirpación quirúrgica del tumor primario.

Hasta la última década, melanoma No fue parte de la conversación sobre la terapia adyuvante, porque el melanoma era casi completamente inmune a los diversos medicamentos utilizados en el entorno adyuvante, lo que no es sorprendente, ya que esos medicamentos también eran inactivos para los pacientes con melanoma avanzado. Sin embargo, las enfermedades desesperadas requieren medidas desesperadas, y los pacientes con melanoma avanzado estuvieron entre los primeros en beneficiarse de la nueva generación de inmunoterapias y medicamentos dirigidos que fueron aprobados por primera vez por la FDA en 2011. Una vez que se demostró que estos medicamentos eran eficaces en el melanoma avanzado, los investigadores comenzaron a estudiar si también serían eficaces en el entorno adyuvante para pacientes cuyo melanoma se extirpa quirúrgicamente y que no tienen evidencia de enfermedad pero podrían tener micrometástasis. ¡Y lo fueron! Tanto la inmunoterapia, que utiliza el bloqueo de puntos de control inmunitario, anticuerpos como ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) y pembrolizumab (Keytruda)—y la terapia dirigida—que utiliza uno de los tres pares de medicamentos orales que están aprobados para el melanoma con una mutación BRAF—puede reducir la tasa de recaída y prolongar el tiempo promedio hasta la recaída. estándar de cuidado Ahora se ofrece tratamiento adyuvante (tratamiento farmacológico tras la extirpación quirúrgica del melanoma detectable) a los pacientes en estadio III, y también se ha aprobado el tratamiento adyuvante para el melanoma en estadio IIB y IIC. Estos tratamientos adyuvantes han demostrado un gran éxito en la prevención o el retraso de la recaída del melanoma, pero su impacto en la esperanza de vida en general puede ser menos dramático, ya que la mayoría de los pacientes que sufren una recaída pueden recibir los mismos medicamentos y potencialmente el mismo grado de beneficio.

Principios y práctica de la terapia neoadyuvante en el melanoma y otros cánceres

El enfoque más nuevo y posiblemente más beneficioso (que actualmente se encuentra en fase de ensayos aleatorios) es administrar inmunoterapia Antes de la cirugía, se administran tratamientos a pacientes con un solo sitio de melanoma que se puede extirpar de forma segura. Esta estrategia se denomina terapia “neoadyuvante”. La cantidad de tratamientos administrados antes de la cirugía suele limitarse a uno o tres ciclos para que luego se pueda estudiar el tumor extirpado en busca de características microscópicas, pero es probable que algunas formas de cáncer de mama terapia neoadyuvante Será tan eficaz que en algunas ocasiones hará innecesaria la cirugía.

Los estudios en animales demostraron beneficios en la supervivencia (duración de vida) con el enfoque neoadyuvante y abrieron el campo a pacientes humanos con varios tipos de cáncer. Si bien el tratamiento neoadyuvante utiliza medicamentos que ya se sabe que son eficaces contra el melanoma en estadio IV, los medicamentos no están aprobados formalmente por la FDA para el tratamiento neoadyuvante, ya que las aprobaciones de medicamentos especifican el tratamiento para el "melanoma avanzado (quirúrgicamente irresecable)". Sin embargo, esta estrategia ya se utiliza en otros entornos y se ha convertido en parte de la práctica estándar para las neoplasias malignas, como la radiación en pacientes con cáncer rectal (en gran parte para evitar la necesidad de cirugías enormes y bolsas de colostomía), y se ha otorgado una aprobación similar para la forma más peligrosa de cáncer de mama utilizando quimioterapia, radiación e inmunoterapia. Estos tumores son particularmente susceptibles a este enfoque como resultado de su sensibilidad moderada a la quimioterapia y la radiación y la disminución de las complicaciones quirúrgicas y la disfunción orgánica resultante de la cirugía en tumores más pequeños. Además, el enfoque neoadyuvante no solo reduce el tumor local y potencialmente elimina la necesidad de cirugía o reduce la cantidad de cirugía requerida, la terapia sistémica también puede erradicar las metástasis microscópicas en otros sitios y, por lo tanto, prolongar la supervivencia de estos pacientes. Al igual que en el contexto del tratamiento adyuvante posoperatorio, el determinante más crítico del beneficio de la terapia neoadyuvante es el nivel de actividad antitumoral del fármaco equilibrado contra sus toxicidades, que incluso podrían tener un impacto desfavorable en los riesgos quirúrgicos.

En el caso del melanoma, el abordaje neoadyuvante surgió como una consecuencia natural de la aparición de los fármacos altamente activos de la actualidad, en particular los agentes de inmunoterapia que pueden proporcionar remisiones duraderas a una proporción sustancial de pacientes con melanoma. Según una serie de ensayos muy bien diseñados realizados en los Países Bajos, junto con la experiencia publicada recientemente en centros estadounidenses (que se detalla en la siguiente sección), se ha demostrado que las combinaciones óptimas de inmunoterapia erradican toda evidencia patológica (al microscopio) de melanoma en más de la mitad de los pacientes. Ensayos similares pero más pequeños de terapias dirigidas neoadyuvantes para pacientes con melanoma con mutación BRAF mostraron la tasa de regresión muy alta esperada, pero el papel de estas terapias en el tratamiento neoadyuvante no ha sido tan bien establecido como el de la inmunoterapia.

Debido al número limitado de ciclos de tratamiento neoadyuvante, la mayoría de los pacientes aún tienen masas tumorales residuales en el momento de la cirugía planificada; además, debido a la naturaleza experimental de este enfoque, casi todos los pacientes aún se someten a cirugía para que el tejido pueda estudiarse en detalle. Aunque estos resultados espectaculares sugerirían la adopción de este enfoque como terapia estándar para todos o la mayoría de los pacientes con un solo sitio de melanoma en estadio IV, aún queda por demostrar la prueba del beneficio en ensayos aleatorizados que comparan la terapia neoadyuvante preoperatoria con la terapia adyuvante administrada postoperatoriamente.

Estado actual y futuro de la terapia neoadyuvante en el melanoma cutáneo

El ensayo más definitivo, con el mayor número de pacientes y la inmunoterapia más utilizada, pembrolizumab (Keytruda), para el melanoma se informó el año pasado y se publicó en el New England Journal of Medicine. Basado en parte en un ensayo muy pequeño en Filadelfia y análisis de laboratorio posteriores en UCLA, este estudio aleatorizado (comúnmente conocido por su nombre en inglés) Número de prueba, S1801 ), dirigido por la Dra. Sapna Patel de MD Anderson y presidenta del comité de melanoma SWOG (grupo de ensayos clínicos cooperativos de EE. UU.), reclutó a 313 pacientes con un sitio único de melanoma resecable pero voluminoso. La mayoría de los pacientes tenían un solo ganglio o un grupo de ganglios grandes afectados por el tumor, y los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir tres ciclos de pembrolizumab neoadyuvante antes de la cirugía y 15 ciclos más después de la cirugía O para someterse primero a la cirugía, seguida de 18 ciclos de pembrolizumab adyuvante postoperatorio tradicional. El ensayo se completó en un tiempo récord y demostró un gran beneficio del tratamiento neoadyuvante sobre el tratamiento totalmente adyuvante para retrasar o incluso prevenir la recaída. Era demasiado pronto para saber si la esperanza de vida general también sería más larga en este grupo, ya que para medir la supervivencia general es necesario que haya muerto un número sustancial de pacientes en cada grupo para detectar una diferencia significativa. Además, a pesar de la cantidad aparentemente grande de pacientes (más de 300 en total), este ensayo se diseñó con un nivel de precisión que requeriría una validación adicional con un número aún mayor de pacientes. Es muy probable que un ensayo de este tipo se realice pronto para proporcionar datos a la FDA que respalden su aprobación de la terapia neoadyuvante para pacientes similares con melanoma resecable.

Los investigadores clínicos (investigadores cuyos “experimentos” consisten en pacientes que participan en importantes ensayos de terapias novedosas con la esperanza de mejorar el estándar actual para su enfermedad) están entusiasmados con varios elementos en este ámbito. El primero de ellos es la ciencia básica que sustenta las observaciones clínicas: utilizando los mismos medicamentos que se administran a los pacientes con melanoma avanzado, a quienes a veces se les realiza una biopsia para ver si hay evidencia de un ataque inmunológico contra el melanoma, se ha demostrado que la terapia neoadyuvante puede mejorar la cantidad y la función de las células inmunes específicas que se encuentran dentro del tumor y son responsables de matar las células del melanoma y producir remisiones. Se cree que este fenómeno es responsable de la alta tasa de remisiones completas y casi completas resultantes de la terapia prequirúrgica, que parecen ocurrir con mayor frecuencia que en el melanoma avanzado tratado con los mismos medicamentos. Muchos investigadores están trabajando actualmente en el mecanismo detallado de estos efectos para que podamos comprenderlo mejor. En segundo lugar, existe una gran posibilidad de que algunos, muchos o incluso todos los pacientes que alcanzan una remisión completa o casi completa (incluida la ausencia de células de melanoma residuales que parezcan vivas bajo el microscopio) no necesiten ninguna terapia adyuvante posoperatoria. Esta es otra pregunta que deberá responderse mediante estudios clínicos bien diseñados y aleatorizados. Por último, la elección de los agentes que se utilizarán en el contexto neoadyuvante (y, si es necesario, en el contexto adyuvante posoperatorio) también deberá estudiarse en ensayos diseñados para comparar los efectos antitumorales y las toxicidades de los regímenes farmacológicos más conocidos para el melanoma.

En conclusión, los estudios neoadyuvantes no sólo permiten a los médicos e investigadores elegir los mejores y más seguros fármacos para inducir remisiones en pacientes con melanoma, sino que también parecen mejorar el tiempo medio hasta que se produzca cualquier recaída. Se espera sinceramente que este enfoque dé como resultado una prolongación del tiempo medio de supervivencia y, por lo tanto, un aumento de la probabilidad de curación para un mayor porcentaje de pacientes con melanoma que los que se curan actualmente sin terapia neoadyuvante.

Las preguntas sobre este artículo pueden enviarse a Alicia@AIMatMelanoma.org

 

La Dra. Margolin es directora médica del Programa de Melanoma del SJCI, St. John's Cancer Institute. Trabajó en City of Hope durante 30 años y también ocupó puestos docentes en Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington y en la Universidad de Stanford. Entre sus logros académicos se encuentran el liderazgo a largo plazo del Grupo de trabajo sobre citocinas, la participación de liderazgo en la Red de ensayos de inmunoterapia contra el cáncer y la participación en el Southwest Cancer Center. Oncología Ha sido miembro del Comité de Melanoma del Grupo y ha ocupado numerosos puestos en la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer. La Dra. Margolin ha evaluado subvenciones para muchas organizaciones sin fines de lucro y agencias gubernamentales relacionadas con el cáncer. También ha sido miembro del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la FDA, del comité de certificación de Oncología Médica de la Junta Estadounidense de Medicina Interna y del Comité Asesor Científico de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer.

El Dr. Margolin colabora con AIM en Melanoma para escribir nuestros artículos en inglés sencillo para brindar actualizaciones oportunas sobre nuevos desarrollos para pacientes, cuidadores y otras personas interesadas en los avances médicos en el melanoma.