Blog

Por Kim Margolin, M.D.

Un "triplete" es el término informal para describir la combinación de tres fármacos para tratar el cáncer. Se han aprobado múltiples combinaciones de dos fármacos ("dobletes") para tratar el melanoma, pero sólo recientemente se han probado los tripletes en ensayos clínicos. Uno de esos triples ha sido recientemente aprobado para tratar el melanoma con mutación BRAF. Dos de los tres fármacos son terapias dirigidas, y el tercero es una inmunoterapia.

Antes de pasar a explicar más sobre el triplete, repasemos los significados de BRAF-mutante, terapia dirigida e inmunoterapia.

La mitad de los pacientes a los que se les diagnostica un melanoma originado en la piel (no en los ojos, las mucosas internas como la boca, el ano o el tracto genital femenino, o las extremidades como las uñas, las palmas de las manos o las plantas de los pies) tienen una mutación genética llamada BRAF en sus células de melanoma. Si tiene esta mutación genética, su melanoma se denominará BRAF-mutante o BRAF-positivo. Si usted es un paciente en estadio III o estadio IV, debe asegurarse de que su melanoma ha sido analizado para detectar la mutación BRAF.

La mutación de BRAF puede provocar un crecimiento más rápido y resistencia al control del sistema inmunitario de las células del melanoma. Afortunadamente, los investigadores han descubierto que estos melanomas con mutación BRAF son especialmente susceptibles de ser inhibidos o incluso eliminados por ciertos pares de fármacos. Estos fármacos bloquean (o inhiben) la acción del BRAF mutante, así como el siguiente paso bioquímico en la célula, la MEK, que está potenciada por el BRAF mutante (la MEK en sí no está mutada). Oirá hablar de estos fármacos como terapias dirigidas, porque se dirigen a estas mutaciones específicas que potencian las células del melanoma. Aunque existen inhibidores de BRAF y MEK de un solo agente aprobados para su uso en el melanoma, funcionan mejor cuando se utilizan juntos -un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK- para quienes tienen un melanoma con mutación de BRAF. Los pacientes que no tienen un melanoma con mutación BRAF no se benefician de estas terapias dirigidas.

Por el contrario, las inmunoterapias -de las que hay varias con gran actividad en el melanoma- actúan estimulando el sistema inmunitario, lo que a su vez puede permitir que las células inmunitarias busquen, encuentren y eliminen las células cancerosas. Las inmunoterapias son eficaces tanto para el melanoma con mutación de BRAF como para el que no lo es (también denominado "de tipo salvaje").

Desde la aparición de la primera inmunoterapia eficaz y de las terapias dirigidas en 2011, con varios fármacos adicionales en los años siguientes, la decisión sobre qué tipo de fármaco utilizar primero (dirigido o inmunoterapia) en pacientes con un melanoma avanzado con mutación BRAF ha sido un reto. En otras palabras, dado que tanto las inmunoterapias como las terapias dirigidas pueden tener éxito en el melanoma con mutación BRAF, pero la probabilidad de remisión y la posibilidad de curación pueden ser diferentes, es difícil decidir qué terapia administrar primero. Esta cuestión es importante no sólo porque los médicos quieren seleccionar el tratamiento con más probabilidades de funcionar para sus pacientes, sino también porque los investigadores han descubierto que a veces una primera terapia sin éxito puede afectar al éxito de la segunda.

Los médicos deben sopesar diversos datos disponibles sobre las inmunoterapias y las terapias dirigidas para decidir qué tratamiento administrar primero. Estos son algunos de los datos que tienen en cuenta:

In general, immunotherapy works more slowly and produces tumor responses in a lower percentage of patients than BRAF plus MEK targeted therapy.  But a higher percentage of patients receiving immunotherapy maintains their response even after stopping therapy.  Additionally, treatment durations with immunotherapy may be as short as a few months.  In contrast, the targeted drugs need to be taken for a longer duration in order to sustain the response, and if they are stopped for side effects, the response is usually lost. Patients whose melanoma begins to grow after an initial response to targeted therapy have been reported to respond poorly to immunotherapy, while patients whose melanoma grows during or after immunotherapy seem to respond as well to targeted therapy as those who receive targeted therapy as their first treatment.  This question of which therapy should come first is an important one, and researchers are currently running randomized trials to learn which is the overall better way to initiate therapy, but results are not yet ready to analyze.

Mientras tanto, los investigadores han estado buscando otros enfoques para el tratamiento del melanoma y los han puesto a prueba en estudios aleatorios. En concreto, los investigadores han estado estudiando si es eficaz combinar una única inmunoterapia (un anticuerpo PD-1, el fármaco inmunoterápico más activo en el melanoma y en muchos otros tipos de cáncer) con un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK a dosis que, en general, son seguras y bien toleradas. Estos investigadores quieren saber si las tripletas específicas (un anticuerpo PD-1 más dos terapias dirigidas) son eficaces para tratar el melanoma.

Este artículo resumirá los resultados de tres ensayos muy recientes que aleatorizaron a pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF para que recibieran un doblete de terapia dirigida con un anticuerpo PD-1 o con un placebo. Aunque cada uno de estos ensayos demostró resultados superiores para el tratamiento que incluía el bloqueo de PD-1, sólo uno de los ensayos mostró suficiente poder para alcanzar la significación estadística, y esta diferencia fue tan fuerte que los resultados fueron utilizados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para apoyar la aprobación casi instantánea del triplete para la terapia de primera línea del melanoma avanzado con mutación BRAF. La National Comprehensive Cancer Network ha incorporado ahora esta recomendación a su lista de terapias iniciales disponibles para el melanoma con mutación BRAF. Más información sobre el exitoso triplete, a continuación.

El primero de los tres ensayos aleatorios de los que se informó fue el más pequeño, con 120 pacientes, de Paolo Ascierto y sus colegas en una carta a Nature Medicine, 2019. Tenga en cuenta que este ensayo fue una fase II aleatoria, lo que significa que el diseño estadístico fue para un estudio relativamente pequeño que no sería suficiente para declarar una diferencia significativa entre los resultados de los dos grupos de pacientes. Aunque puede haber diferencias sutiles en las estadísticas que hay detrás de los ensayos aleatorios de fase II y los ensayos aleatorios de fase III, más rigurosos y siempre más grandes, se necesitaría una diferencia enorme en uno de los resultados críticos (como la tasa de respuesta o la supervivencia) para que una fase II aleatoria apoyara la aprobación de un fármaco o su adaptación al uso rutinario, porque las pruebas de fase II tienen como objetivo principal averiguar si el tratamiento funciona o no; los ensayos de fase III nos dicen si el nuevo tratamiento es mejor que lo que ya tenemos. Por lo general, se necesitan ensayos de fase III exitosos para la aprobación de la FDA.

El ensayo Ascierto (también conocido como Keynote-022, porque Merck ha designado sus ensayos patrocinados con pembrolizumab[Keytruda] con el apodo de "Keynote"), tenía el mismo número de pacientes en ambos grupos, un grupo que recibía los inhibidores de BRAF más MEK dabrafenib(Tafinlar) y trametinib(Mekinist), más el anticuerpo bloqueador de PD-1 pembrolizumab (todos a dosis estándar) y el otro grupo que recibía el doblete de terapias dirigidas más un placebo en lugar de pembrolizumab. Los resultados de este ensayo fueron positivos en el sentido de que tanto la media de supervivencia libre de progresión (tiempo hasta el crecimiento del tumor o la muerte por melanoma) como la duración de la respuesta al tratamiento fueron seis meses más largos para la terapia triple. Sin embargo, hubo más del doble de toxicidades graves (especialmente fiebre, anomalías en las pruebas hepáticas y erupciones cutáneas) entre los pacientes que recibieron los tres fármacos frente a los que sólo recibieron las terapias dirigidas.

El segundo ensayo -el que condujo al triplete aprobado por la FDA- fue un amplio estudio aleatorizado de fase III que comparaba otra combinación dirigida, vemurafenib(Zelboraf) más cobimetinib(Cotellic), con el anticuerpo PD-L1 atezolizumab (Tecentriq) o con placebo. Los resultados fueron comunicados por Grant McArthur en la reunión virtual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer en abril de 2020. En este estudio, denominado IMspire150 y patrocinado por Roche-Genentech (que fabrica los tres fármacos), se aleatorizó a 514 pacientes, con estratificación (asignación equitativa) por su región geográfica y su nivel en sangre de la enzima lactato deshidrogenasa, que tiene importancia pronóstica en el melanoma. En cuanto a la seguridad, los pacientes empezaron con el doblete dirigido y luego se les añadió el atezolizumab o su placebo; el inhibidor de BRAF vemurafenib se administró a una dosis del 75% en los pacientes aleatorizados al atezolizumab.

Los resultados favorecieron al triplete: La media de supervivencia sin progresión fue cuatro meses más larga y la duración de la remisión fue ocho meses más larga para el triplete. Y lo que es más importante, la media de supervivencia global del tratamiento con el triplete también fue cuatro meses mayor, lo que puede no parecer dramático, pero cuando se observa el número de pacientes afectados por los resultados superiores, hubo un 33% menos de posibilidades de morir de melanoma para los pacientes que recibieron el triplete. Los efectos secundarios y las toxicidades fueron moderados pero tolerables, y consistieron principalmente en fatiga, fiebre, dolores articulares, alteraciones de las enzimas hepáticas y disfunción tiroidea. Dado que este ensayo fue de gran tamaño y con muy pocos abandonos de pacientes, todos los resultados estaban maduros en el momento de la notificación. También tuvo la ventaja de contar con un comité de revisión independiente y se diseñó como un ensayo de "registro" (uno que se presenta a la FDA en apoyo de la aprobación de un nuevo fármaco o de un nuevo uso de un fármaco ya aprobado), por lo que fue revisado y aprobado muy rápidamente, incluso antes de que se comunicaran los resultados del tercer estudio, descrito a continuación. Una vez más, la aprobación de la FDA se basa generalmente en un ensayo de fase III amplio y estadísticamente sólido en el que el régimen de investigación proporciona un claro beneficio, ya sea en la supervivencia o en los síntomas/calidad de vida.

El último ensayo aleatorio de combinación de inhibidores de BRAF/MEK más inhibición de PD-1 fue el ensayo Combi-I, patrocinado por Novartis, que consistía en dabrafenib más trametinib y el anticuerpo de PD-1 en fase de investigación spartalizumab frente a placebo. Este estudio también fue de gran tamaño, con 532 pacientes aleatorizados, y los resultados -informados en septiembre de 2020 en la reunión virtual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO)- también favorecieron al régimen de triple fármaco. Sin embargo, las diferencias no fueron lo suficientemente grandes como para cumplir los requisitos de la FDA para aprobar la combinación triple. Aunque este ensayo también mostró una diferencia de cuatro meses en la media de supervivencia sin progresión, las curvas de resultados de supervivencia global (preliminares) no parecían aportar un beneficio claro. Los efectos secundarios del triplete no fueron mucho peores que los del doble, principalmente una baja incidencia de anomalías hepáticas y de las enzimas musculares, fiebre y fatiga. Curiosamente, en este estudio, los pacientes que recibieron la combinación de tripletes y que presentaban un elevado número de mutaciones en las células del melanoma -signo de un mayor daño solar- obtuvieron mejores resultados que los que sólo recibieron los fármacos dirigidos. Esta diferencia no es sorprendente, porque el sistema inmunitario reconoce las mutaciones debidas al daño genético de las células cancerosas, mientras que las terapias dirigidas sólo actúan contra las células de melanoma con la mutación BRAF.

Resulta interesante que los tres ensayos fueran muy similares en cuanto a las diferencias de supervivencia libre de progresión al comparar el triplete con la terapia dirigida, y sin embargo, sólo uno de los ensayos mostró la suficiente potencia estadística para cumplir los estrictos criterios de la FDA para que los fármacos fueran aprobados como triplete. Aunque los fármacos utilizados en los tres estudios eran ligeramente diferentes, actúan contra las células cancerosas de forma similar, y es probable que las diferencias en los resultados de los ensayos se debieran a pequeñas variaciones en la forma en que se diseñaron los estudios o a ligeras diferencias en el número de pacientes que tuvieron que suspender los fármacos dirigidos o la inmunoterapia por efectos secundarios. Habrá muchos comentarios de los expertos en la materia sobre si las combinaciones de tripletes de inhibidores de BRAF dirigidos más MEK más terapia de bloqueo de puntos de control inmunitarios son mejores que las secuencias que comienzan con inmunoterapia o terapia dirigida y cambian si el melanoma crece.

También es importante que ninguno de los tres estudios tenía una comparación con el anticuerpo PD-1 de agente único (como pembrolizumab o nivolumab[Opdivo]) o con la inmunoterapia doble (como la combinación de ipilimumab[Yervoy] y nivolumab), que son ahora los fármacos más utilizados para el tratamiento de primera línea del melanoma avanzado. Y lo que es más importante, aún no disponemos de los resultados de estudios maduros diseñados para probar secuencias de inmunoterapia o terapia dirigida (cuando el melanoma tiene una mutación en BRAF), como el llamado estudio DreamSeq o EA6134. De nuevo, es fundamental responder a la pregunta de qué tipo de terapia debe administrarse primero a un paciente con melanoma con mutación BRAF. También se están evaluando otros diseños de secuenciación más complejos.

Está claro que, aunque los pacientes de melanoma y sus médicos disponen de un número relativamente limitado de fármacos, en comparación con otros tumores como el cáncer de mama y el de colon, la selección de regímenes puede ser extremadamente difícil, sobre todo si se tiene en cuenta también la cuestión de las metástasis cerebrales y las terapias locales para la enfermedad de un solo foco. Esté atento a más artículos de la En lenguaje llano para explicar otras informaciones nuevas e interesantes para los pacientes, las familias y los profesionales del complejo mundo del melanoma.

Kim Margolin, M.D.

La Dra. Margolin obtuvo su título universitario summa cum laude en la Universidad de California, Los Ángeles, graduándose Phi Beta Kappa, y luego pasó a recibir su título de médico en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford. Tras una residencia en medicina interna en el Hospital Yale-New Haven de New Haven, CT, la Dra. Margolin comenzó su beca de investigación en hematología/oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad de California, San Diego, y completó la beca de investigación en oncología médica y hematología y trasplante de médula ósea en City of Hope. 

Triplemente certificadoLa Dra. Margolin, licenciada en medicina interna con subespecialidades en oncología médica y hematología, es miembro del Colegio Americano de Médicos. Forma parte del consejo editorial del Journal of Immunotherapy y es editora de la sección de melanoma de la revista Cancer. La Dra. Margolin ha presidido numerosos comités institucionales, sociedades profesionales y juntas consultivas. Ha sido presidenta del Comité de Educación sobre el Cáncer y miembro del Comité de Nombramientos de la ASCO, y anteriormente fue miembro del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos (ODAC) de la FDA.

La Dra. Margolin también es miembro activo de varias fundaciones y comités de revisión de subvenciones federales. Entre sus 180 artículos revisados por pares, 60 revisiones o editoriales invitadas y 16 capítulos de libros, su trabajo más reciente se ha centrado en el área del melanoma metastásico al cerebro y las estrategias de inmunoterapia para el melanoma y otros cánceres de piel. La Dra. Margolin es invitada con frecuencia a presentar su trabajo en conferencias y simposios nacionales e internacionales.