Por la Dra. Kim Margolin, FACP, FASCO

La gran mayoría de las personas diagnosticadas con melanoma cutáneo Se curan con uno o dos pequeños procedimientos quirúrgicos realizados por el dermatólogo y oncólogo quirúrgico. El dermatólogo que sospecha melanoma Generalmente realiza una biopsia por afeitado que extrae el punto sospechoso y si resulta ser un melanoma según la patólogoLa lectura bajo el microscopio envía al paciente al cirujano, quien luego corta una franja más amplia alrededor de la cicatriz para asegurarse de que no quede nada. tumor se elimina y que los márgenes de tejido libre de melanoma alrededor del tumor son adecuados (cuanto más grueso era el melanoma original, más ancha es esta franja de tejido). Este procedimiento se llama escisión local amplia (WLE). Dado que la mayoría de los melanomas son superficiales en el momento del descubrimiento y no involucran ningún la linfa ganglios u otros tejidos (ver más abajo), este par de procedimientos curará a la mayoría de los pacientes.

Una minoría de las personas diagnosticadas con melanoma tendrán metástasis, lo que significa que el melanoma se habrá propagado a los tejidos cercanos. piel o ganglios linfáticos (locales metastásica/Melanoma en estadio III), o se habrá diseminado a sitios viscerales distantes, como el hígado, el pulmón, los huesos o el cerebro (metástasis distante/Melanoma en estadio IV). En el momento de la WLE, la metástasis de estos pacientes ya puede detectarse mediante imágenes diagnósticas o técnicas adicionales. biopsia, o el células cancerosas Las células pueden estar en proceso de propagación y aún no ser detectables en un examen físico o mediante una exploración.

Cómo se propaga el melanoma

El melanoma se propaga a través de los vasos linfáticos (pequeños vasos invisibles que normalmente transportan glóbulos blancos por el cuerpo) y esta ruta suele llevar las células del melanoma a los ganglios linfáticos y la piel. También se propaga a través de los vasos sanguíneos, lo que explica la propagación a las vísceras (hígado, pulmón, huesos, cerebro). Los melanomas pueden propagarse por ambas vías, pero ciertos tipos de melanoma tienen menos probabilidades de propagarse a través de los vasos linfáticos y más probabilidades de propagarse a través del torrente sanguíneo, como el melanoma de las mucosas (que surge en las membranas mucosas internas) o el melanoma uveal (de las células pigmentadas del ojo).

Cuando un tumor primario de melanoma y/o el paciente tienen ciertas características de riesgo (más sobre este tema, a continuación), el paciente puede someterse a un estudio de diagnóstico por imágenes para evaluar si hay propagación a distancia. Estas imágenes revelarán si hay tumores en los sitios viscerales. El paciente también puede someterse a un estudio de diagnóstico por imágenes para evaluar si hay propagación a distancia. biopsia de ganglio linfático centinela (SLNB) en el momento de la WLE. En esta operación, se extirpan uno o unos pocos ganglios linfáticos para evaluar si contienen células tumorales y si hay diseminación local. Para pacientes con un riesgo elevado de reaparición (el melanoma vuelve a aparecer) o con ganglios linfáticos cancerosos, la recomendación habitual de tratamiento es posoperatoria. terapia adyuvante (tratamiento adicional administrado después del tratamiento primario), utilizando inmunoterapia medicamentos o, si BRAF crianza de organismos con mutación deseada encontrado [ver Enero de 2021 en lenguaje sencillo], terapias dirigidas, para reducir la posibilidad de recurrencia ya sea localmente cerca del sitio principal, regionalmente en el sitio del nodo, o a distancia.

La base biológica de la propagación del melanoma desde un tumor primario lesión El estudio de la posibilidad de que un tumor metastásico (un cáncer que se ha propagado) con consecuencias potencialmente fatales no tenga potencial letal ha generado innumerables proyectos de investigación y artículos correspondientes en la literatura médica. Sin embargo, en este momento no es posible identificar los elementos precisos de pronóstico (predicción) y de determinación de metástasis en el melanoma de cada individuo. Solo tenemos datos estadísticos para utilizar, y eso es difícil de aplicar a pacientes individuales. En otras palabras, no sabemos con solo mirar su melanoma si se propagará o no. Una explicación técnicamente detallada de lo que se sabe y cómo se utiliza en el desarrollo actual de la investigación clínica para comprender el riesgo de los pacientes con melanoma está más allá del alcance de este artículo, pero la mayoría de los factores que se utilizan actualmente son, lamentablemente, de muy baja tecnología. Ciertas características del tumor observadas bajo el microscopio pueden indicar riesgo, como el tamaño del melanoma. espesor (a veces llamada profundidad de Breslow) y si el melanoma está ulcerado (la capa superior de la piel no está intacta). Se utilizan exploraciones e imágenes para evaluar si un melanoma ya se ha propagado a sitios distantes. Y las evaluaciones clínicas, como si los ganglios linfáticos son "palpables" (inflamados y se pueden sentir), son indicadores de riesgo.

La temida ocurrencia de melanoma metastásico, que puede tener más del 50% tasa de mortalidad, se puede encontrar en el ganglios linfáticos regionales por el paciente o el médico o puede detectarse en un escáner de vigilancia o ultrasonidoLos pacientes también pueden tener pequeños depósitos de melanoma en la piel cerca del tumor original. maligno La metástasis del melanoma se produce en la zona de la lesión (lo que se denomina recurrencia satélite) o a lo largo de la ruta de viaje entre el tumor primario y sus ganglios linfáticos de drenaje (lo que se denomina metástasis en tránsito). Los pacientes casi siempre se someten a una biopsia en uno o más sitios cuando existe una sospecha de propagación del melanoma, porque el tratamiento y las implicaciones pronósticas de la recurrencia y la propagación son de suma importancia.

Sitios de enfermedad metastásica

A veces, incluso un paciente con melanoma que se ha propagado puede curarse con transformacionLa cirugía es factible cuando el número de sitios metastásicos es limitado (generalmente no más de dos o tres sitios separados) y se pueden resecar (eliminar) de manera segura mediante el método quirúrgico. oncólogoHabitualmente, al igual que en el caso de los pacientes con un alto riesgo inicial de recurrencia, los pacientes que se someten a cirugía por melanoma metastásico limitado también serán tratados con tratamiento posoperatorio. auxiliar terapia, utilizando fármacos de inmunoterapia o, si se encuentra una mutación BRAF, terapias dirigidas [cubierto en In Plain English, enero de 2021].

En el resto de este número de In Plain English se hablará de los pacientes que no pueden curarse con más cirugía y cuya enfermedad debe tratarse con terapia sistémica (medicamentos orales dirigidos o inmunoterapia intravenosa).

Es importante recordar que no se puede morir de melanoma a menos que éste haya invadido el cuerpo y se haya propagado a otros sitios; en otras palabras, solo se puede morir de Escenario Melanoma en estadio III o IV. Y aunque el estadio III en sí mismo rara vez es letal, es posible sucumbir al melanoma metastásico regional si el o los ganglios linfáticos cancerosos no se pueden extirpar de forma segura y si la enfermedad no responde al tratamiento. Las masas ganglionares tienden a comenzar como lesiones pequeñas que generalmente no causan una compresión letal de una estructura crítica u otras complicaciones como hemorragia o infección. Sin embargo, con un crecimiento implacable, estos tumores pueden crecer y causar estas complicaciones, además de volverse necróticos (tejido tumoral muerto) con el resultado de dolor, infección, compresión de una estructura crítica (por ejemplo, los uréteres, que puede provocar insuficiencia renal) y coágulos de sangre. Además de la terapia dirigida y la inmunoterapia, un paciente en estadio III o un paciente con metástasis en tránsito puede ser tratado con inyecciones intratumorales de un virus del herpes inactivado que ha sido diseñado para producir en el tumor una sustancia que atrae a las células inmunitarias capaces de reconocer y matar el tumor. A veces, la reacción inmunitaria resultante de inyectar tumores con este virus (TVEC, imligico) es tan potente que las células inmunes pueden viajar a otros sitios del cuerpo y matar tumores que no fueron inyectados directamente.

Si pensamos en las consecuencias letales que puede tener el melanoma metastásico cuando se ha propagado a partes más distantes del cuerpo, casi cualquier cosa puede pasar, ya que el melanoma es notable por su capacidad de propagarse y establecer metástasis fatales en casi cualquier parte del cuerpo. Por ejemplo, cuando el melanoma se propaga al hígado o a los pulmones, esos órganos se llenan de tumores que terminan bloqueando su función normal, lo que en última instancia es fatal para el paciente a menos que una de las terapias sistémicas pueda reducir o eliminar esos tumores.

El melanoma es también el tipo de tumor con mayor propensión a desplazarse al cerebro, donde puede causar hemorragia, inflamación y presión sobre las estructuras normales que resultan en déficits neurológicos. De hecho, el sitio más común de metástasis con resultados letales en pacientes con melanoma es el cerebro. Esta letalidad se debe en parte a que las mejores terapias disponibles para las metástasis cerebrales (la cirugía y la radioterapia estereotáctica, que administra dosis muy altas de radiación enfocadas en lesiones pequeñas y únicas) tienen un número y un tamaño limitados de lesiones que se pueden tratar, y estas terapias no previenen la aparición de nuevas lesiones en nuevos sitios dentro del cerebro. Además, la radioterapia cerebral completa, si bien es útil para otras neoplasias malignas seleccionadas, no funciona contra las metástasis cerebrales del melanoma, porque la cantidad de radiación que se puede administrar a todo el cerebro es insuficiente para matar las células del melanoma, ya que son relativamente resistentes a la radiación. La inmunoterapia sistémica y la terapia dirigida no son lo suficientemente eficaces en pacientes que presentan síntomas neurológicos e hinchazón alrededor de las lesiones cerebrales, porque estos pacientes son tratados con esteroides para reducir la inflamación, pero los esteroides reducen la actividad de los medicamentos. El tema del manejo de pacientes con melanoma y metástasis cerebrales se tratará con mayor detalle en la segunda parte de esta serie de dos partes sobre el melanoma metastásico.

Tratamiento de la enfermedad metastásica

La era del tratamiento exitoso del melanoma metastásico comenzó con la prueba de ipilimumab (Yervoy) a principios de la década de 2000 y su Aprobación por la FDA en 2011 para melanoma avanzadoEntre el 22 y el 25% de los pacientes que han tomado ipilimumab, dependiendo de la combinación de factores pronósticos, parecen estar curados, y esta forma de terapia requiere solo cuatro tratamientos en tres meses. Si bien el ipilimumab no se acompaña de los efectos secundarios y riesgos típicos de quimioterapia Al igual que la pérdida de cabello, las náuseas y los recuentos sanguíneos bajos, puede causar efectos secundarios relacionados con la estimulación generalizada del sistema inmunológico que provoca un ataque a los tejidos normales, una complicación que a su vez requiere un tratamiento inmunosupresor. La era del tratamiento exitoso continuó en 2014 y 2015 cuando la FDA aprobó dos nuevas formas de inmunoterapia relacionadas con el ipilimumab pero que poseen mayor potencia y menos riesgos y efectos secundarios. Cuando estos dos medicamentos, pembrolizumab (Keytruda) y nivolumab (Opdivo)—se utilizan individualmente, el Tasa de respuesta para los pacientes con melanoma se encuentra en el rango del 35-40%, y alrededor del 70% de los pacientes que ingresan remisión Parecen tener un control a largo plazo del melanoma metastásico sin recaídaCuando uno de estos últimos fármacos se combina con ipilimumab, se pueden esperar las tasas de respuesta duradera más altas jamás reportadas, alrededor del 55%, para los pacientes con melanoma metastásico, y la tasa de curación puede ser tan alta como el 40-45% con estos fármacos. No siempre usamos la palabra "cura" con certeza, ya que los fármacos son relativamente nuevos y sigue existiendo la posibilidad de una recaída tardía incluso en pacientes que parecen estar libres de recaídas durante varios años después de completar la terapia. Se están desarrollando nuevos fármacos relacionados con estos agentes (otras formas de lo que llamamos "bloqueo de puntos de control inmunitario") que parecen muy prometedores; por ejemplo, una combinación de nivolumab (Opdivo) y el fármaco más nuevo relatlimab ha sido aprobada como Opdualag para el melanoma metastásico, con una mejor tasa de respuesta que nivolumab y una toxicidad sustancialmente reducida en comparación con ipilimumab más nivolumab. Además, también se están investigando diseños completamente nuevos para el tratamiento del melanoma avanzado y otras neoplasias malignas.

Tratamiento del melanoma metastásico que porta una mutación del gen oncogén (gen del cáncer) BRAF se ha abordado en un estudio previo En lenguaje sencillo (enero de 2021)Cabe destacar que los pacientes con melanoma metastásico que reciben tratamiento con uno de los pares de fármacos orales dirigidos diseñados para bloquear la vía BRAF tienen una tasa de remisión extremadamente alta, en el rango del 70-80%, y otros pacientes tienen regresiones tumorales menores. Sin embargo, estos fármacos casi no tienen potencial de curación, ya que la resistencia surge durante la terapia después de una duración promedio de un año, y la terapia posterior rara vez es efectiva. La terapia dirigida generalmente no se favorece como el primer tratamiento para el melanoma metastásico y generalmente se reserva para pacientes que no logran una remisión a largo plazo con la inmunoterapia. El concepto de secuenciar la terapia dirigida y la inmunoterapia para el melanoma avanzado se estudió en un importante ensayo aleatorizado y se resumió en el Artículo de enero de 2022 en lenguaje sencilloUna excepción son los pacientes que tienen una enfermedad subyacente. autoinmune Enfermedades que pueden verse exacerbadas por la inmunoterapia administrada para el melanoma; a estos pacientes generalmente se les administran medicamentos dirigidos como primera terapia. Otra excepción son los pacientes con enfermedades autoinmunes que dependen de medicamentos inmunosupresores que reducen su respuesta a la inmunoterapia para el melanoma; estos pacientes, si su melanoma tiene una mutación BRAF, también suelen tratarse con agentes específicos como primera terapia.

La quimioterapia, más correctamente denominada “quimioterapia citotóxica” para distinguirla de los fármacos dirigidos, puede inducir remisiones y, a veces, incluso curas en muchos otros tipos de cáncer, pero los agentes citotóxicos rara vez se utilizan y, esencialmente, nunca proporcionan remisiones a largo plazo en pacientes con melanoma. Los fármacos de quimioterapia generalmente funcionan mediante interferencia directa con una vía crítica en las células malignas que proporciona susceptibilidad al fármaco o a una combinación de fármacos. La mayoría de las quimioterapias no son específicas para el cáncer, sino que tienen una aplicabilidad general a muchos tipos de tumores diferentes. El melanoma no parece tener susceptibilidad suficiente a ningún agente citotóxico y solo tiene una vía que puede bloquearse con tratamientos de la vía BRAF.

Subconjuntos raros de melanoma

Terminaremos con unas palabras sobre los subtipos raros de melanoma. Melanoma acral (Abordado en la edición de marzo de 2021 de In Plain English), surge en las palmas de las manos, las plantas de los pies y las uñas de los dedos de las manos y los pies del paciente. El melanoma acral tiene patrones de mutación diferentes a los del melanoma común. cutáneo El melanoma acral es menos resistente que el melanoma cutáneo a las inmunoterapias que se han comentado anteriormente. Sin embargo, actualmente no existen fármacos específicos para pacientes con melanoma acral, y el melanoma acral rara vez tiene mutaciones BRAF a las que dirigirse, por lo que la inmunoterapia es la opción de tratamiento más probable, a pesar de su falta de eficacia. El melanoma de las mucosas, que surge en cualquiera de las membranas mucosas del cuerpo (boca, nariz, tracto gastrointestinal, ano y vagina), es incluso más resistente que el melanoma acral a los fármacos utilizados para el melanoma cutáneo y, de manera similar, carece de las mutaciones "medicables" necesarias para la terapia dirigida. El melanoma uveal, que surge en los tejidos pigmentados de los ojos, tiende a hacer metástasis casi exclusivamente en el hígado y es casi uniformemente resistente a la inmunoterapia. Ahora tenemos un tratamiento llamado Terentius (Kimtrak) para pacientes seleccionados con melanoma uveal metastásico, un fármaco complejo en el que un extremo se adhiere al tumor (SCD por sus siglas en inglés), y el otro extremo estimula los linfocitos T responsables de la eliminación inmunitaria de las células del melanoma. Se trata de un tipo de melanoma poco común, y el fármaco está disponible sólo para la mitad de los pacientes y tiene muchos efectos secundarios, pero es un buen comienzo en la desesperada tarea de encontrar un tratamiento para este subtipo de melanoma altamente resistente. La investigación continúa en esta área.

Como se señaló al principio de este artículo, la gran mayoría de los pacientes con melanoma cutáneo se curarán mediante el proceso de biopsia y WLE, por lo que la metástasis en el melanoma puede considerarse rara, afortunadamente. Pero raro es un término relativo. Se estima que en 100,000 se diagnosticarán casi 2022 casos de melanoma invasivo y, en el mismo año, 7650 pacientes sucumbirán al melanoma metastásico. Muchos pacientes serán tratados con terapias dirigidas, inmunoterapias u otros tratamientos y, después del tratamiento, un número considerable se considerará libre de melanoma. Pero continúa la investigación sólida en un intento de encontrar tratamientos activos y seguros para los pacientes restantes con melanoma metastásico que no responden al tratamiento o cuya respuesta al tratamiento no es duradera.

 

El Dr. Margolin es un Director médico del Programa de Melanoma del SJCI, St. John's Cancer InstituteTrabajó en City of Hope durante 30 años y también ocupó puestos docentes en Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington y en la Universidad de Stanford. Entre sus logros académicos se encuentran el liderazgo a largo plazo del Grupo de trabajo sobre citocinas, la participación de liderazgo en la Red de ensayos de inmunoterapia contra el cáncer y la participación en el Southwest Oncología Ha sido miembro del Comité de Melanoma del Grupo y ha ocupado numerosos puestos en la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer. La Dra. Margolin ha evaluado subvenciones para muchas organizaciones sin fines de lucro y agencias gubernamentales relacionadas con el cáncer. También ha sido miembro del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la FDA, del comité de certificación de Oncología Médica de la Junta Estadounidense de Medicina Interna y del Comité Asesor Científico de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer.

El Dr. Margolin colabora con AIM at Melanoma para escribir la publicación mensual “en lenguaje sencillo” para brindar actualizaciones oportunas sobre nuevos desarrollos para pacientes, cuidadores y otras personas interesadas en los avances médicos en el melanoma.

Las preguntas sobre este artículo pueden enviarse a Alicia@AIMatMelanoma.org