Parte I En español: cuándo, cómo y dónde se propaga el melanoma

Published:  
05/25/2022
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Por Kim Margolin, M.D., FACP, FASCO

La gran mayoría de las personas diagnosticadas de melanoma cutáneo se curan con una o dos pequeñas intervenciones quirúrgicas realizadas por el dermatólogo y el oncólogo quirúrgico. El dermatólogo que sospecha que se trata de un melanoma suele realizar una biopsia por afeitado que extrae la mancha sospechosa y, si resulta ser un melanoma según la lectura del patólogoen el microscopio, envía al paciente al cirujano. El cirujano corta entonces una franja más amplia alrededor de la cicatriz para asegurarse de que se extirpa cualquier resto del tumor y de que los márgenes de tejido libre de melanoma alrededor del tumor son adecuados (cuanto más grueso era el melanoma original, más amplia es esta franja de tejido). Este procedimiento se denomina escisión local amplia (WLE). Dado que la mayoría de los melanomas son poco profundos en el momento del descubrimiento y no afectan a los ganglios linfáticos u otros tejidos (véase más adelante), este par de procedimientos curará a la mayoría de los pacientes.

Una minoría de las personas diagnosticadas de melanoma tendrá metástasis, lo que significaque el melanoma se habrá extendido a la piel o a los ganglios linfáticos cercanos (metástasislocal/melanoma de estadio III), o se habrá extendido a lugares viscerales distantes, como el hígado, el pulmón, los huesos o el cerebro (metástasis adistancia/melanoma de estadioIV). En el momento de la LEP, la metástasis de estos pacientes puede ser ya descubierta mediante un diagnóstico por imagen o una biopsia posterior, o las células cancerosas pueden estar en proceso de propagación y no ser aún detectables en un examen físico o mediante una exploración.

Cómo se propaga el melanoma

El melanoma se propaga a través de los linfáticos -pequeños vasos invisibles que normalmente transportan los glóbulos blancos por el cuerpo- y esta ruta suele llevar las células del melanoma a los ganglios linfáticos y la piel. También se propaga a través de los vasos sanguíneos, lo que explica la propagación a los lugares viscerales (hígado, pulmón, huesos, cerebro). Los melanomas pueden propagarse por ambas vías, pero algunos tipos de melanoma tienen menos probabilidades de propagarse por los linfáticos y más por el torrente sanguíneo, como el melanoma de las mucosas (que surge en las membranas mucosas internas) o el melanoma uveal (de las células pigmentadas del ojo).

Cuando un tumor primario de melanoma y/o el paciente tienen determinadas características de riesgo (más adelante se habla de este tema), el paciente puede someterse a un diagnóstico por imagen para evaluar si existe una diseminación a distancia. Este diagnóstico por imagen revelará si hay tumores en las zonas viscerales. El paciente también puede someterse a una biopsia del ganglio linfático centinela (BGC) en el momento de la LEB. En esta operación, se extirpa uno o un pequeño número de ganglios linfáticos para evaluar si contienen células tumorales, es decir, si hay propagación local. Para los pacientes con un riesgo elevado de recidiva (que el melanoma vuelva a aparecer) o con ganglios linfáticos cancerosos, la recomendación de tratamiento habitual es la terapia adyuvante postoperatoria (tratamiento adicional administrado después del tratamiento primario), utilizando fármacos de inmunoterapia o, si se encuentra la mutación BRAF [véase enero de 2021 en inglés], terapias dirigidas, para reducir la posibilidad de recidiva, ya sea localmente cerca del sitio primario, regionalmente en el sitio del ganglio, o a distancia.

La base biológica de la propagación del melanoma desde una lesión primaria sin potencial letal hasta un tumor metastásico (un cáncer que se ha propagado) con consecuencias potencialmente mortales ha generado innumerables proyectos de investigación y los correspondientes artículos en la literatura médica. Sin embargo, por el momento no es posible identificar los elementos precisos de pronóstico (predictivo) y de determinación de la metástasis en el melanoma de cada individuo. Sólo disponemos de datos estadísticos, y eso es difícil de aplicar a los pacientes individuales. En otras palabras, no sabemos si su melanoma se extenderá o no. Una explicación técnicamente detallada de lo que se sabe y cómo se utiliza en el desarrollo actual de la investigación clínica para conocer el riesgo de los pacientes con melanoma está fuera del alcance de este artículo, pero la mayoría de los factores que se utilizan actualmente son, por desgracia, de muy baja tecnología. Ciertas características del tumor vistas al microscopio pueden indicar el riesgo, como el grosor del melanoma (a veces llamado profundidad de Breslow) y si el melanoma está ulcerado (la capa superior de la piel no está intacta). Las exploraciones y las imágenes se utilizan para evaluar si un melanoma se ha extendido ya a lugares distantes. Y las evaluaciones clínicas, como si los ganglios linfáticos son "palpables" (hinchados y palpables), son indicaciones de riesgo.

La temida aparición del melanoma metastásico, que puede tener una tasa de mortalidad superior al 50%, puede ser encontrada en los ganglios linfáticos regionales por el paciente o el médico o puede ser detectada en una exploración de vigilancia o en una ecografía. Los pacientes también pueden tener pequeños depósitos de melanoma en la piel cerca de la lesión maligna original (lo que se denomina recurrencia satélite) o a lo largo de la ruta de viaje entre el primario y sus ganglios linfáticos de drenaje (lo que se denomina metástasis en tránsito). Los pacientes casi siempre se someten a una biopsia en uno o más lugares cuando se sospecha que el melanoma se ha extendido, porque el manejo y las implicaciones pronósticas de la recidiva y la extensión son de suma importancia.

Lugares de la enfermedad metastásica

A veces, incluso un paciente con melanoma que se ha extendido puede curarse con cirugía. La cirugía es factible cuando el número de focos metastásicos es limitado (generalmente no más de dos o tres focos separados) y puede ser resecado (extirpado) de forma segura por el oncólogo quirúrgico. Habitualmente, al igual que en el caso de los pacientes con alto riesgo inicial de recidiva, los pacientes que se someten a cirugía por un melanoma metastásico limitado también serán tratados con terapia adyuvante postoperatoria, utilizando fármacos de inmunoterapia o, si se encuentra la mutación BRAF, terapias dirigidas[tratado en In Plain English, enero de 2021].

Los pacientes que no pueden curarse con más cirugía y cuya enfermedad debe tratarse con terapia sistémica (fármacos orales dirigidos o inmunoterapia intravenosa) se tratarán en el resto de este número de In Plain English.

Es importante recordar que no se puede morir de melanoma a menos que haya invadido el cuerpo y se haya extendido a otros lugares; en otras palabras, sólo se puede morir de un melanoma en estadio III o en estadio IV. Y aunque el estadio III en sí mismo no suele ser letal, es posible sucumbir al melanoma metastásico regional si el o los ganglios linfáticos cancerosos no pueden extirparse de forma segura y si la enfermedad no responde a la terapia. Las masas ganglionares suelen empezar como lesiones pequeñas que, por lo general, no provocan la compresión letal de una estructura crítica ni otras complicaciones como hemorragias o infecciones. Sin embargo, con un crecimiento incesante, estos tumores pueden crecer y causar estas complicaciones, así como necrosarse (tejido tumoral muerto) con el consiguiente dolor, infección, compresión de una estructura crítica (por ejemplo, los uréteres, lo que puede provocar insuficiencia renal) y coágulos sanguíneos. Además de la terapia dirigida y la inmunoterapia, un paciente en estadio III o con metástasis en tránsito puede ser tratado con inyecciones intratumorales de un herpesvirus inactivado que ha sido diseñado para producir en el tumor una sustancia que atrae a las células inmunitarias capaces de reconocer y eliminar el tumor. A veces, la reacción inmunitaria resultante de la inyección de este virus en los tumores (TVEC, Imlygic) es tan potente que las células inmunitarias pueden desplazarse a otros lugares del cuerpo y eliminar los tumores que no fueron inyectados directamente.

Al pensar en cómo el melanoma metastásico puede tener consecuencias letales cuando se ha extendido a partes más distantes del cuerpo, puede ocurrir casi cualquier cosa, ya que el melanoma es notable en su capacidad para extenderse y establecer metástasis mortales en casi cualquier parte del cuerpo. Por ejemplo, cuando el melanoma se extiende al hígado o a los pulmones, esos órganos se llenan de tumores que acaban por bloquear su función normal, lo que en última instancia resulta fatal para el paciente, a menos que una de las terapias sistémicas pueda reducir o eliminar esos tumores.

El melanoma es también el tipo de tumor con mayor propensión a viajar al cerebro, donde puede causar hemorragias, inflamación y presión sobre las estructuras normales que dan lugar a déficits neurológicos. De hecho, el lugar más común de metástasis con resultados letales en pacientes con melanoma es el cerebro. Esta letalidad se debe, en parte, a que las mejores terapias disponibles para las metástasis cerebrales -cirugía y radioterapia estereotáctica (que administra dosis muy altas de radiación centradas en lesiones únicas y pequeñas)- están limitadas en cuanto al número y el tamaño de las lesiones que pueden tratarse, y estas terapias no evitan la aparición de nuevas lesiones en nuevos lugares del cerebro. Además, la radiación a todo el cerebro, aunque es útil para otras neoplasias seleccionadas, no funciona contra las metástasis cerebrales del melanoma, porque la cantidad de radiación que puede administrarse a todo el cerebro es insuficiente para eliminar las células del melanoma, ya que son relativamente resistentes a la radiación. La inmunoterapia sistémica y la terapia dirigida no son suficientemente eficaces en los pacientes que presentan síntomas neurológicos e inflamación alrededor de las lesiones cerebrales, porque estos pacientes son tratados con esteroides para reducir la inflamación, pero los esteroides reducen la actividad de los fármacos. El tema del tratamiento de los pacientes con melanoma y metástasis cerebrales se tratará con más detalle en la segunda parte de esta serie de dos partes sobre el melanoma metastásico.

Tratamiento de la enfermedad metastásica

La era del tratamiento exitoso del melanoma metastásico comenzó con la prueba del ipilimumab(Yervoy) a principios de la década de 2000 y su aprobación por la FDA en 2011 para el melanoma avanzado. Entre el 22 y el 25% de los pacientes que han tomado ipilimumab, dependiendo de la mezcla de factores de pronóstico, parecen curarse, y esta forma de terapia sólo requiere cuatro tratamientos en tres meses. Aunque el ipilimumab no va acompañado de los típicos efectos secundarios y riesgos de la quimioterapia, como la caída del cabello, las náuseas y los recuentos sanguíneos bajos, puede provocar efectos secundarios relacionados con la estimulación generalizada del sistema inmunitario que provoca un ataque a los tejidos normales, una complicación que a su vez requiere un tratamiento inmunosupresor. La era de los tratamientos exitosos continuó en 2014 y 2015 cuando la FDA aprobó dos nuevas formas de inmunoterapia relacionadas con el ipilimumab pero que poseen mayor potencia y menos riesgos y efectos secundarios. Cuando estos dos fármacos -pembrolizumab(Keytruda) y nivolumab(Opdivo)- se utilizan por separado, la tasa de respuesta de los pacientes con melanoma se sitúa en el rango del 35-40%, y alrededor del 70% de esos pacientes que entran en remisión parecen tener un control a largo plazo del melanoma metastásico sin recaídas. Cuando uno de estos últimos fármacos se combina con ipilimumab, se pueden esperar las tasas de respuesta duradera más elevadas jamás registradas -alrededor del 55%- para los pacientes con melanoma metastásico, y la tasa de curación puede llegar al 40-45% con estos fármacos. No siempre utilizamos la palabra "curación" con certeza, ya que los fármacos son todavía relativamente nuevos, y sigue existiendo la posibilidad de recaídas tardías incluso en pacientes que parecen estar libres de recaídas durante varios años tras la finalización de la terapia. Se están desarrollando nuevos fármacos relacionados con estos agentes (otras formas de lo que llamamos "bloqueo de puntos de control inmunitarios") y parecen muy prometedores; por ejemplo, se ha aprobado una mezcla combinada de nivolumab (Opdivo) y el nuevo fármaco relatlimab como Opdualag para el melanoma metastásico, con una tasa de respuesta mejor que la de nivolumab y una toxicidad sustancialmente reducida en comparación con ipilimumab más nivolumab. Además, también se están investigando diseños completamente nuevos para el tratamiento del melanoma avanzado y otras enfermedades malignas.

El tratamiento del melanoma metastásico portador de una mutación del oncogén (gen del cáncer) BRAF se ha abordado en un informe anterior de In Plain English (enero de 2021). Cabe destacar que los pacientes con melanoma metastásico que son tratados con uno de los pares de fármacos orales dirigidos diseñados para bloquear la vía de BRAF tienen una tasa extremadamente alta de remisión, en el rango del 70-80%, con pacientes adicionales que tienen regresiones tumorales menores. Sin embargo, estos fármacos no tienen casi ningún potencial de curación, ya que la resistencia emerge durante la terapia después de una duración media de un año, y la terapia posterior rara vez es eficaz. Por lo general, la terapia dirigida no se favorece como primer tratamiento para el melanoma metastásico y suele reservarse para los pacientes que no logran una remisión a largo plazo con la inmunoterapia. El concepto de secuenciar la terapia dirigida y la inmunoterapia para el melanoma avanzado se estudió en un importante ensayo aleatorio y se resumió en el artículo In Plain English de enero de 2022. Una excepción son los pacientes que tienen enfermedades autoinmunes subyacentes que podrían verse exacerbadas por la inmunoterapia administrada para el melanoma; estos pacientes suelen recibir fármacos dirigidos como primera terapia. Otra excepción son los pacientes con enfermedades autoinmunes que dependen de fármacos inmunosupresores que disminuyen su capacidad de respuesta a la inmunoterapia para el melanoma; estos pacientes, si su melanoma tiene una mutación BRAF, también son tratados generalmente con agentes dirigidos como primera terapia.

La quimioterapia, más correctamente denominada "quimioterapia citotóxica" para distinguirla de los fármacos dirigidos, puede inducir remisiones y a veces incluso curas en muchos otros tipos de cáncer, pero los agentes citotóxicos se utilizan raramente y esencialmente nunca proporcionan remisiones a largo plazo en pacientes con melanoma. Los fármacos quimioterapéuticos suelen actuar interfiriendo directamente en una vía crítica de las células malignas que proporciona susceptibilidad al fármaco o a una combinación de fármacos. La mayoría de las quimioterapias no son específicas para el cáncer, sino que tienen una aplicabilidad general a muchos tipos de tumores diferentes. El melanoma no parece tener suficiente susceptibilidad a ningún agente citotóxico y sólo tiene una vía que puede ser bloqueada por los tratamientos de la vía BRAF.

Subconjuntos raros de melanoma

Terminaremos con unas palabras sobre los subgrupos de melanoma poco frecuentes. El melanoma acral (abordado en el número de marzo de 2021 de In Plain English), surge en las palmas de las manos, las plantas de los pies y las zonas de los dedos y las uñas. El melanoma acral tiene patrones de mutación diferentes a los del melanoma cutáneo común y responde menos que el melanoma cutáneo a las inmunoterapias comentadas anteriormente. Sin embargo, en la actualidad no hay ningún fármaco utilizado específicamente para pacientes con melanoma acral, y el melanoma acral rara vez tiene mutaciones BRAF a las que dirigirse, por lo que la inmunoterapia es la opción de tratamiento más probable, a pesar de su falta de eficacia. El melanoma de las mucosas, que surge en cualquiera de las membranas mucosas del cuerpo (boca, nariz, tracto gastrointestinal, ano y vagina), es aún más resistente que el melanoma acral a los fármacos utilizados para el melanoma cutáneo y, del mismo modo, carece de las mutaciones "farmacéuticas" necesarias para la terapia dirigida. El melanoma uveal, que surge en los tejidos pigmentados de los ojos, tiende a hacer metástasis casi exclusivamente en el hígado y es casi uniformemente resistente a la inmunoterapia. Ahora disponemos de un tratamiento llamado Terentius(Kimmtrak) para pacientes seleccionados con melanoma uveal metastásico, un fármaco complejo en el que un extremo se adhiere a la célula tumoral y el otro estimula los linfocitos T responsables de la eliminación inmunitaria de las células del melanoma. Se trata de un tipo de melanoma poco frecuente, y el fármaco sólo está disponible para la mitad de los pacientes y tiene muchos efectos secundarios, pero es un buen comienzo en la desesperada búsqueda de un tratamiento para este subtipo de melanoma tan resistente. La investigación continúa en este ámbito.

Como se ha señalado al principio de este artículo, la inmensa mayoría de los pacientes con melanoma cutáneo se curan mediante el proceso de biopsia y WLE, por lo que la metástasis en el melanoma puede considerarse rara, afortunadamente. Pero raro es un término relativo. Se estima que en 2022 se diagnosticarán casi 100.000 casos de melanoma invasivo, y ese mismo año 7650 pacientes sucumbirán a un melanoma metastásico. Muchos pacientes serán tratados con terapias dirigidas, inmunoterapias u otros tratamientos, y después del tratamiento, un número considerable se considerará libre de melanoma. Sin embargo, se sigue investigando intensamente para tratar de encontrar tratamientos activos y seguros para el resto de pacientes con melanoma metastásico que no responden al tratamiento o cuya respuesta al mismo no es duradera.

 

El Dr. Margolin es Director Médico del Programa de Melanoma del SJCI, del Instituto del Cáncer de St. Trabajó en el City of Hope durante 30 años y también ocupó puestos docentes en la Seattle Cancer Care Alliance/Universidad de Washington y en la Universidad de Stanford. Entre sus logros académicos se encuentran el liderazgo a largo plazo del Grupo de Trabajo de Citoquinas, la participación en el liderazgo de la Red de Ensayos de Inmunoterapia del Cáncer, la participación en el Comité de Melanoma del Grupo de Oncología del Suroeste y numerosos cargos en la Sociedad Americana de Oncología Clínica y la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer. La Dra. Margolin ha revisado subvenciones para muchas organizaciones sin ánimo de lucro relacionadas con el cáncer y agencias gubernamentales. También ha sido miembro del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos de la FDA, del comité de certificación de Oncología Médica de la Junta Americana de Medicina Interna y del Comité Asesor Científico de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer.

El Dr. Margolin colabora con AIM en Melanoma para escribir la publicación mensual "in Plain English" con el fin de proporcionar actualizaciones oportunas sobre los nuevos avances para los pacientes, cuidadores y otras personas con interés en los avances médicos en el melanoma.

Las preguntas sobre este artículo pueden enviarse a Alicia@AIMatMelanoma.org