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El tratamiento con linfocitos infiltrantes de tumores(TIL) lifileucel (LN-144) ha provocado respuestas duraderas en pacientes con melanoma avanzado tratados previamente con un inhibidor de puntos de control inmunitarios, según los datos de una cohorte del ensayo de fase 2 C-144-02 (NCT02360579) presentados durante la reunión anual virtual de la AACR 2021^.1

La mediana de seguimiento del estudio fue de 28,1 meses, momento en el que la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 36,4%, que consistió en respuestas completas (CR) en el 4,5% y respuestas parciales en el 31,8%. Además, el 43,9% tenía una enfermedad estable, lo que supone una tasa de control de la enfermedad del 80,3%. No se alcanzó la mediana de la duración de la respuesta (DOR) (rango, 2,2-35,2+ meses).

"Según estos datos, está claro que lifileucel ha demostrado su eficacia y la durabilidad de la respuesta en los pacientes con melanoma metastásico, lo que representa una opción terapéutica viable que justifica una mayor investigación", afirmó el doctor Jason A. Chesney, que presentó los resultados durante la reunión de la AACR. Chesney es jefe de la División de Oncología Médica y Hematología y director del Centro Oncológico James Graham Bron de la Universidad de Louisville, en Kentucky.

En la actualidad, existen pocas opciones de tratamiento para los pacientes con melanoma avanzado que son refractarios o desarrollan resistencia a un inhibidor de puntos de control inmunitarios, incluido el retratamiento con inmunoterapia o quimioterapia, y ninguna de ellas tiene un impacto significativo en la respuesta o la supervivencia.

Anteriormente, la terapia de TIL autóloga ha sido la más eficaz en melanomas y ha demostrado eficacia antitumoral y RC duradera en pacientes con melanoma metastásico muy pretratado.²

El ensayo C-144-01 fue un estudio global, abierto, de múltiples cohortes y multicéntrico de la terapia de TIL autóloga lifileucel, fabricada y criopreservada de forma centralizada, en pacientes con melanoma irresecable o metastásico que han progresado con inhibidores de puntos de control inmunitarios e inhibidores de BRAF/MEK si el paciente es mutante de BRAF.¹

Los pacientes eran elegibles si tenían 1 lesión tumoral (de aproximadamente 1,5 cm de diámetro) resecable para la generación de TIL, al menos 1 lesión tumoral para la evaluación de la respuesta, tenían 18 años o más y un estado de rendimiento ECOG de 0 o 1.

El estudio constaba de 4 cohortes, 3 de las cuales están ahora cerradas a la inscripción. La cohorte 1 incluyó el tratamiento de 30 pacientes con una terapia de TIL de primera generación no criopreservada, la cohorte 2 incluyó a 66 pacientes que fueron tratados con una terapia de TIL de segunda generación criopreservada, y 75 pacientes fueron incluidos en la cohorte pivotal y recibieron tratamiento con un producto de TIL de segunda generación criopreservado. La tercera cohorte en curso incluye a 10 pacientes que recibirán un nuevo tratamiento con una terapia TIL. Durante la reunión de la AACR, Chesney se centró en los resultados de la segunda cohorte.

El criterio de valoración primario para la segunda cohorte fue la RUP evaluada por el investigador según RECIST 1.1; los criterios de valoración secundarios incluyeron la seguridad y otras evaluaciones de la eficacia.

Al inicio, los 66 pacientes tenían una media de edad de 55 años (rango, 20-79), el 59% eran hombres, el 56% tenían un estado de rendimiento ECOG de 0, el 68% tenían enfermedad de tipo salvaje BRAF, y el 35% eran positivos a PD-L1 (puntuación de proporción del tumor ≥5). La mediana del número de terapias previas fue de 3,3 (rango, 1-9), que incluía terapia anti-PD-1/PD-L1 en todos los pacientes, terapia anti-CTLA-4 en el 80%, e inhibición de BRAF/MEK en el 23%.

Los pacientes de la cohorte también tenían una elevada carga tumoral al inicio, señaló Chesney, con un tamaño medio de la lesión diana de 10,6 cm de diámetro (rango, 1,1-34,3), el 77% tenía más de 3 lesiones diana y no diana, y el 42% tenía lesiones hepáticas y/o cerebrales.

El proceso de fabricación de lifileucel consistió en la obtención de tejido tumoral a través de varios sitios de resección, y el tejido se envió a la instalación central de fabricación donde el tejido fue fragmentado y los TILs fueron aislados y cultivados ex vivo antes de ser expandidos, revigorizados, cosechados y criopreservados - un proceso que tomó 22 días para completar. Los productos criopreservados se enviaron al centro de tratamiento, donde los pacientes recibieron un régimen de linfodepleción no mieloablativo de ciclofosfamida 60 mg/kg durante 2 días, seguido de fludarabina 25 mg/m2 durante 5 días. A continuación, se infundió lifileucel seguido de la administración de hasta 6 dosis de interleucina-2 (IL-2) a 600.000 U/kg cada 8 a 12 horas durante 2 a 4 días.

Lifileucel se fabricó con éxito independientemente del lugar del órgano del tumor resecado, señaló Chesney.

Se observaron respuestas en los pacientes independientemente del estado de mutación de BRAF o de la expresión de PD-L1 en el tumor, y también se observaron en pacientes con diversos niveles de deshidrogenasa láctica, cargas tumorales basales, presencia de metástasis hepáticas y/o cerebrales, y en pacientes que habían recibido previamente una terapia antiCTLA-4 o una inhibición de BRAF/MEK.

Las tasas de respuesta y de control de la enfermedad fueron coherentes con las de informes anteriores de la cohorte presentados en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica de 2020.³ Sin embargo, con el seguimiento ampliado, el 17,7% de los pacientes tuvieron una mayor reducción del tamaño de la lesión diana desde el período de corte de datos anterior. Un total del 81% de los pacientes evaluables tuvieron una reducción de su carga tumoral.¹

De los 24 respondedores, el 79% había recibido previamente ipilimumab(Yervoy) y el 4% tuvo una respuesta parcial convertida en una RC después de 2 años de la infusión con lifileucel; el 49% de los respondedores seguía en el estudio en el momento de cierre de los datos.

Chesney señaló que la reducción del diámetro de la lesión diana se observó en toda la gama de dosis totales de TIL y que los investigadores creían que las reducciones del diámetro de la lesión diana se observaron en toda la gama de dosis de células CD4 positivas y CD8 positivas de TIL.

Se observó al menos un acontecimiento adverso emergente del tratamiento (EAT) en los 66 pacientes y fueron de grado 3/4 de gravedad en el 97%. Dos pacientes experimentaron un acontecimiento de grado 5 debido a una hemorragia intraabdominal que posiblemente se debiera al tratamiento con TIL en un paciente y una insuficiencia respiratoria aguda no relacionada con el tratamiento con TIL en el segundo paciente.

"El perfil de acontecimientos adversos es manejable y coherente con la enfermedad avanzada subyacente y los perfiles conocidos del régimen de linfodepleción no mieloablativo y de las dosis altas de IL-2", comentó Chesney.

Los EAE de cualquier grado más frecuentes fueron trombocitopenia (89,4%), escalofríos (80,3%), anemia (68,2%), pirexia (59,1%), neutropenia (56,1%) y neutropenia febril (54,5%). Los EAE de grado 3/4 más frecuentes fueron trombocitopenia (81,8%), anemia (56,1%), neutropenia febril (54,5%) y neutropenia (39,4%).

No se identificaron nuevos riesgos de seguridad con el seguimiento más prolongado. Además, el número de EAE se redujo con el tiempo.

"La disminución de la frecuencia de los acontecimientos adversos a lo largo del tiempo respalda la propuesta de riesgo/beneficio de una terapia única de lifileucel para estos pacientes", dijo Chesney.

Referencias

1. Chesney JA, Larkin JMG, Kirkwood JM, et al. Lifileucel (LN-144), una terapia de linfocitos infiltrantes tumorales (TIL) autólogos criopreservados en pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico): duración duradera de la respuesta a los 28 meses de seguimiento. Presentado en: 2021 American Association for Cancer Research Annual Meeting; 10-15 de abril de 2021; Virtual. Resumen CT008.
2. Rosenberg SA, Yang JC, Sherry RM, et al. Respuestas completas duraderas en pacientes muy pretratados con melanoma metastásico mediante inmunoterapia de transferencia de células T. Clin Cancer Res. 2011;17(13):4550-4557. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-0116
3. Sarnaik A, Khushalani NI, Chesney JA, et al. Seguimiento a largo plazo del tratamiento con linfocitos autólogos infiltrados en el tumor criopreservados con lifileucel (LN-144) en pacientes con melanoma avanzado que ha progresado con múltiples terapias anteriores. J Clin Oncol. 2020;38(suppl 15):10006. doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.10006

Este artículo fue publicado originalmente en OncLive como, "Lifileucel produce respuestas duraderas en el melanoma avanzado pretratado."