En clair : thérapie par lymphocytes infiltrant la tumeur (« TIL ») pour le mélanome avancé

Par Kim Margolin, docteure en médecine, FACP, FASCO

Contexte – Immunothérapie du mélanome

L'essor de l'immunothérapie au cours de la dernière décennie a révolutionné le traitement du mélanome et de la quasi-totalité des autres cancers de l'adulte . Pour rappel, ce traitement stimule le système immunitaire afin qu'il attaque et détruise les cellules tumorales . De tous les cancers, le mélanome est celui qui a le plus bénéficié de l'immunothérapie, notamment parce que les mutations induites par une forte exposition au soleil entraînent des modifications cellulaires qui deviennent reconnaissables par le système immunitaire, en particulier après stimulation par l'immunothérapie. De plus, la forte résistance du mélanome à la chimiothérapie et à la radiothérapie confère à l'immunothérapie des bénéfices encore plus importants, les patients atteints de mélanome disposant de peu d'autres options thérapeutiques efficaces.

Que sont les cellules TIL ? Qu'est-ce que la thérapie TIL ?

Les cellules TIL sont des lymphocytes infiltrant la tumeur. Les lymphocytes sont des globules blancs capables de reconnaître et d'attaquer les cellules malignes , notamment lorsqu'ils sont stimulés par une immunothérapie. La thérapie par lymphocytes infiltrant la tumeur , ou TIL (thérapie par lymphocytes infiltrant la tumeur), consiste à prélever des lymphocytes T de la tumeur d'un patient, à les cultiver dans un milieu liquide spécifique, puis à les lui réadministrer par voie intraveineuse. Les facteurs déterminant la rémission après une thérapie par TIL restent mal compris, mais le nombre de cellules administrées pourrait être un facteur important ; c'est pourquoi l'objectif de l'expansion en laboratoire des cellules TIL est généralement d'atteindre plusieurs milliards de cellules.

L'approche par cellules TIL fait l'objet de recherches depuis près de 35 ans, initiées au milieu des années 1980 dans les laboratoires du département de chirurgie de l'Institut national du cancer . Le Dr Steve Rosenberg y a œuvré sans relâche et a formé des dizaines de chercheurs (chirurgiens, oncologues médicaux et biologistes) afin de développer et d'améliorer les méthodes et les résultats de la thérapie par cellules TIL. Si une grande partie de ces recherches a été menée au stade préclinique (sur des animaux, où les conditions peuvent être manipulées et les résultats mesurés beaucoup plus rapidement que chez l'humain), une vaste série d'essais cliniques – testant cette nouvelle thérapie chez des patients atteints de cancer – a permis d'obtenir de nouvelles informations. Celles-ci concernent notamment les meilleures méthodes pour prélever la tumeur dont sont issues les cellules, cultiver les cellules TIL, sélectionner les cellules les plus efficaces à réinjecter au patient et administrer à ce dernier des médicaments immunosuppresseurs complémentaires afin d'optimiser les effets antitumoraux de la thérapie par cellules TIL.

Qui peut bénéficier du TIL ? Comment fonctionne le traitement ?

À ce jour, les patients considérés comme candidats à la thérapie cellulaire TIL présentaient un mélanome métastatique ayant déjà été traité par des thérapies standard sans rémission durable. Cela signifie que la quasi-totalité de ces patients ont déjà reçu les quelques traitements standards actuellement disponibles pour le mélanome avancé : les deux anticorps inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ipilimumab ( Yervoy ) et nivolumab ( Opdivo ), ou le pembrolizumab ( Keytruda ), et, si la tumeur du patient présente une mutation BRAF , l’une des trois paires de médicaments oraux ciblant les cellules malignes porteuses de cette mutation. Certains patients ont également reçu de l’interleukine-2 (IL-2), qui stimule les cellules immunitaires, induit la multiplication et l’activation des lymphocytes T et exerce une faible activité antitumorale chez les patients atteints de mélanome. Cependant, de fortes doses d’IL-2 peuvent également entraîner de nombreux effets secondaires (réversibles) et des risques pour le patient.

Le traitement par cellules TIL commence par une évaluation du patient, qui permet de s’assurer que les candidats à ce traitement ont une tumeur accessible en toute sécurité, c’est-à-dire qu’elle peut être partiellement ou totalement retirée au moyen d’une petite intervention chirurgicale. Les tumeurs du cerveau, de la moelle épinière, des os et d’autres sites moins accessibles en toute sécurité ne sont pas éligibles au traitement par cellules TIL. Les patients doivent également être en bonne condition physique et médicale générale, ce qui signifie que leur médecin juge qu’ils sont suffisamment en bonne santé pour passer par toutes les phases du traitement, ce qui est illustré dans le diagramme ci-dessous et expliqué dans la section suivante.

L'étape suivante consiste à extraire et à cultiver les cellules TIL de la tumeur du patient et à les faire croître comme décrit ci-dessus. Le patient doit ensuite être préparé pour le processus de perfusion, qui nécessite actuellement l'administration de deux médicaments de chimiothérapie sur cinq jours. Ces médicaments ne tuent pas les cellules de mélanome mais réduisent le nombre de lymphocytes du patient, ce que l'organisme contrecarre en augmentant ses niveaux de facteurs de croissance qui stimuleront les cellules TIL entrantes à se développer et à acquérir une plus grande activité anti-mélanome. Une fois les cellules TIL administrées, quelques doses d'IL-2 sont administrées pour continuer à stimuler et à faire croître les cellules TIL à l'intérieur du corps.

Les autres détails de la thérapie cellulaire TIL sont similaires à toute forme de chimiothérapie et d'immunothérapie combinées avec des médicaments très puissants, notamment des antibiotiques , des transfusions sanguines si nécessaire, et une surveillance très étroite par des médecins et des infirmières afin de minimiser les risques associés à l'injection des cellules et aux effets secondaires de l'IL-2.

Quels sont les résultats les plus récents de la thérapie cellulaire TIL ?

La plupart des résultats publiés sur la thérapie cellulaire TIL pour le mélanome proviennent de la branche chirurgicale de l'Institut national du cancer mentionnée ci-dessus ; des données supplémentaires proviennent d'un petit nombre de centres de cancérologie, principalement aux États-Unis, qui ont participé à des études multicentriques sur les cellules TIL pour les patients atteints de mélanome en rechute , dans le but d'obtenir l'approbation de la première thérapie TIL par la FDA.

Le premier essai randomisé comparant la thérapie TIL à l'immunothérapie standard chez des patients atteints de mélanome en première rechute a été présenté par Haanen et al. lors du congrès annuel 2022 de la Société européenne d' oncologie médicale (ESMO ). Dans cette étude, 80 patients aux caractéristiques similaires, dont le mélanome n'était pas contrôlé par les anticorps anti-PD-1, ont été randomisés pour recevoir soit de l'ipilimumab, soit une thérapie TIL. Les résultats ont nettement favorisé la thérapie TIL, qui a doublé le taux de réponse à environ 50 % et amélioré significativement le taux de réponse complète , le délai moyen avant la progression tumorale et le pourcentage de patients sans progression tumorale six mois ou plus après le début du traitement. Plus récemment, lors du congrès annuel de novembre 2022 de la Société d' immunothérapie du cancer (SICC), un autre essai a été présenté par Sarnaik et al., qui ont mené un essai de thérapie cellulaire TIL chez des patients atteints de mélanome avancé n'ayant pas répondu au traitement standard. Dans ce groupe de 153 patients, le taux de réponse global était de 31 %, avec 6 % de réponses complètes et une durée médiane de réponse supérieure à deux ans. Bien que cette thérapie ait encore un long chemin à parcourir pour guérir les patients atteints de mélanome résistant aux traitements standards, elle pourrait être utilisée plus précocement chez les patients pour lesquels on prévoit un faible bénéfice à long terme des autres traitements. Des études sont en cours pour identifier ces patients et pour simplifier et rendre plus accessible la thérapie cellulaire TIL.

Bien que ces résultats prometteurs concernant la thérapie cellulaire TIL en tant qu’option et un espoir pour les patients qui ne bénéficient pas à long terme de l’immunothérapie standard soient susceptibles de conduire à une approbation de la FDA et à d’autres études pour améliorer encore la thérapie TIL, de nombreuses questions et obstacles potentiels demeurent. Les plus pratiques concernent le coût exorbitant de la thérapie cellulaire – mais étant donné que la thérapie cellulaire est une stratégie « unique et efficace », elle pourrait ne pas s’avérer plus coûteuse que des traitements moins complexes. Le temps nécessaire à la préparation du produit cellulaire TIL a également diminué grâce aux progrès des laboratoires – actuellement, il n’est que d’environ trois semaines. L’accès à des centres expérimentés capables de pratiquer cette thérapie peut être difficile, mais contrairement à la forme originale de thérapie cellulaire anti-malignité – la greffe de moelle osseuse – la thérapie TIL ne nécessite pas de donneur. Les problèmes cliniques les plus importants auxquels les oncologues et les chercheurs de laboratoire sont toujours confrontés sont le taux d'abandon initial élevé (l'essai détaillé ci-dessus a en fait inclus deux fois plus de patients que ceux qui ont finalement été traités) et ce qu'il faut faire pour cultiver et congeler les TIL des patients qui n'en ont peut-être pas besoin à ce moment-là mais qui pourraient en avoir besoin à l'avenir pour une éventuelle rechute.

Les résultats combinés de la thérapie cellulaire TIL provenant de plusieurs centres américains et ex-américains ainsi que des études sponsorisées par l'industrie sont remarquablement bons, étant donné que ces études ont le plus souvent recruté des patients qui avaient épuisé toutes les autres thérapies présentant un bénéfice connu. Si les patients dont le mélanome est résistant à l'immunothérapie disponible et aux thérapies ciblées peuvent néanmoins obtenir des rémissions à long terme grâce à une autre forme d'immunothérapie comme la TIL, il est fort probable que nous puissions espérer guérir un pourcentage sensiblement plus élevé de patients atteints de mélanome.

La question suivante est de savoir si nous pouvons identifier à l’avance les patients qui ne bénéficieront pas des thérapies actuellement disponibles (immunothérapies et thérapies ciblées) mais qui bénéficieront de la thérapie cellulaire TIL et leur administrer le traitement TIL plus tôt dans leur diagnostic et sans avoir à recevoir les autres thérapies au préalable. En effet, des essais cliniques sont actuellement en cours pour examiner cette question. Bien que le mélanome métastatique soit toujours une maladie très difficile à traiter, les options s’améliorent chaque jour et, avec l’avènement des cellules TIL et d’autres nouvelles immunothérapies, il est probable qu’un pourcentage croissant de patients atteints de cette maladie auront accès à des thérapies qui pourraient guérir leur maladie.

Bien entendu, la marée montante soulève tous les bateaux. Alors que les cellules TIL et les stratégies associées sont en cours d’élaboration pour améliorer leurs résultats, leur sécurité, réduire les coûts et améliorer l’accessibilité, d’autres traitements contre le mélanome et d’autres cancers sont également en cours d’élaboration. La concurrence est une bonne chose, car elle fait ressortir la créativité des scientifiques et l’enthousiasme des chercheurs cliniques. Il est possible qu’à un moment ou un autre, la thérapie cellulaire TIL soit devenue non seulement courante, mais peut-être même obsolète, au profit de traitements encore plus efficaces, sûrs, bon marché et bien tolérés. Recherchez ces avancées dans les prochains numéros de « In Plain English ».

Vous pouvez adresser vos questions concernant cet article à Alicia@AIMatMelanoma.org

 

Le Dr Margolin est directrice médicale du programme sur le mélanome du SJCI, au St. John's Cancer Institute. Elle a travaillé à City of Hope pendant 30 ans et a également occupé des postes de professeur à la Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington et à l'Université de Stanford. Parmi ses réalisations universitaires, on compte la direction à long terme du groupe de travail sur les cytokines, l'implication de premier plan dans le réseau d'essais d'immunothérapie contre le cancer, la participation au comité sur le mélanome du Southwest Oncology Group et de nombreux postes au sein de l'American Society of Clinical Oncology et de la Society for Immunotherapy of Cancer. Le Dr Margolin a examiné des subventions pour de nombreuses organisations à but non lucratif et agences gouvernementales liées au cancer. Elle a également été membre du comité consultatif sur les médicaments oncologiques de la FDA, du comité de certification en oncologie médicale de l'American Board of Internal Medicine et du comité consultatif scientifique de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer.

Le Dr Margolin collabore avec AIM at Melanoma pour rédiger nos articles en anglais simple afin de fournir des mises à jour opportunes sur les nouveaux développements pour les patients, les soignants et d'autres personnes intéressées par les avancées médicales dans le domaine du mélanome.