Entretien avec Allison Betof Warner, MD, PhD : Thérapie TIL

Voici une version abrégée et éditée de notre récent entretien avec le Dr Allison Betof Warner, MD, PhD, au sujet du lifileucel (Amtagvi), un nouveau traitement du mélanome approuvé par la FDA , également appelé thérapie TIL ( lymphocytes infiltrant la tumeur ). Pour visionner le webinaire complet, cliquez ici.

Qu'est-ce que la thérapie TIL (Amtagvi™ ou lifileucel) et comment fonctionne-t-elle ?

Les TIL, ou lymphocytes infiltrant la tumeur, constituent une autre forme d'immunothérapie. Dans le mélanome, l'immunothérapie repose généralement sur l'utilisation d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, des traitements médicamenteux qui activent les cellules immunitaires du patient afin qu'elles ciblent et détruisent les cellules tumorales. À l'inverse, la thérapie par TIL est une thérapie cellulaire qui consiste à administrer directement des cellules immunitaires au patient, sans recourir à un médicament pour activer ces cellules.

L'idée générale est que certains patients reçoivent des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire classiques, ce qui active leur système immunitaire. Le traitement est efficace lorsque suffisamment de cellules immunitaires parviennent à localiser et à détruire les cellules tumorales. Cependant, il arrive que ces cellules immunitaires ne parviennent pas en nombre suffisant. La thérapie TIL aborde ce problème d'une manière légèrement différente. Avec la thérapie TIL, un fragment de la tumeur est prélevé afin d'en extraire les cellules immunitaires qui ont pu la localiser et l'attaquer. Ces cellules tumorales actives sont ensuite multipliées par un milliard, puis réinjectées au patient.

Les patients subiront une intervention chirurgicale pour retirer une tumeur de 1.5 à 4 centimètres, qui sera ensuite envoyée à une entreprise. Dans le cas des TIL pour le mélanome, il s'agit d'Iovance, qui traite le tissu et en retire les cellules tumorales. Iovance cultive ensuite les lymphocytes T bénéfiques et les renvoie sous forme de produit congelé.

Les patients recevront ensuite jusqu'à sept jours de chimiothérapie pour éliminer les cellules immunitaires non fonctionnelles. Ce traitement permet également d'éliminer les cellules et les signaux suppresseurs susceptibles de concurrencer les nouvelles cellules immunitaires que nous prévoyons de réinjecter au patient. Nous lui administrerons ensuite ses cellules immunitaires multipliées ainsi qu'un médicament appelé IL-2 à haute dose, qui contribue à maintenir ces cellules actives et viables.

Qu’est-ce que l’IL-2 ?

L'IL-2, ou interleukine 2, est un médicament ancien. Si vous avez déjà eu la grippe, une forte fièvre et des frissons, votre corps produit de l'IL-2 pour déclencher une réponse immunitaire. L'IL-2 est une molécule naturelle produite par votre organisme pour activer vos lymphocytes T. Nous l'administrons à des doses plus élevées. C'est une cytokine, une molécule de signalisation qui active les lymphocytes T dans l'organisme.

Quelle est la durée du séjour des patients à l'hôpital pour une thérapie TIL et quel est le temps de récupération ?

Chaque patient est différent et chaque centre procède différemment. Certains centres hospitaliers admettront le patient à l'hôpital pour une chimiothérapie. Les centres qui reçoivent beaucoup de patients ayant subi une thérapie cellulaire ou une greffe de moelle osseuse proposeront souvent une chimiothérapie en ambulatoire. La chimiothérapie représente cinq à sept jours de la durée totale de l'admission.

Chaque patient recevra les cellules et l'IL-2 à l'hôpital. L'administration des cellules prend une journée. L'IL-2 nécessite jusqu'à trois jours supplémentaires. La plupart des patients sont hospitalisés entre 10 et 14 jours après le traitement cellulaire . La durée totale d'hospitalisation dépend de la rapidité de récupération après la chimiothérapie et l'administration d'IL-2. De plus, le rythme de reconstitution des cellules sanguines après la chimiothérapie est essentiel. Nous pouvons fournir des estimations, mais chaque patient est unique.

Combien de temps faut-il pour développer un nombre suffisant de lymphocytes T à réintroduire dans le patient après le prélèvement de la tumeur initiale ?

Lors des essais cliniques, le délai de production était d'environ 22 jours. En réalité , entre le prélèvement des cellules chez un patient et leur réinjection au patient recevant le produit approuvé, le délai est de 35 jours. Cette différence s'explique par les nombreux tests que doivent subir ces cellules pour garantir leur absence d'infection avant leur réinjection. L'entreprise (Iovance) s'assure ensuite que les cellules sont amplifiées, saines et viables ; ces tests supplémentaires portent le délai total à 35 jours.

Qui est éligible à la thérapie TIL ?

La thérapie TIL est une thérapie toute nouvelle et très complexe. Les patients qui sont de bons candidats à la thérapie TIL sont debout et actifs pendant la journée, capables de faire leurs tâches ménagères ou de travailler à temps plein ou partiel et de maintenir leur poids corporel. C'est le type de patient qui répondra bien à la thérapie TIL.

Quelques catégories de patients sont expressément exclues du traitement par TIL. Par exemple, le mélanome uvéal n'est pas inclus dans l'approbation de la FDA. Des essais cliniques sont en cours pour les TIL dans le mélanome uvéal, mais les patients atteints de mélanome uvéal ne sont pas éligibles pour le moment au produit approuvé par la FDA. Les patients doivent avoir une bonne fonction cardiaque et pulmonaire. La fonction de ces organes sera testée dans le cadre du bilan. Il n'est pas sûr d'administrer un traitement par TIL si les patients n'ont pas une bonne fonction cardiaque, pulmonaire et rénale. Les patients doivent être suffisamment en bonne santé pour supporter la chimiothérapie et le traitement par IL-2, tous deux filtrés par les reins.

Les patients sous corticothérapie à dose thérapeutique, que ce soit pour des métastases cérébrales ou en raison d'un effet secondaire d'une immunothérapie , ne sont pas éligibles à la thérapie TIL. En effet, les corticoïdes inactivent les lymphocytes T. Les patients ayant des antécédents d'hypophysite et sous traitement substitutif peuvent bénéficier de la thérapie TIL. Les patients actuellement traités par des doses de corticoïdes supérieures à 10 mg de prednisone ne sont pas éligibles à la thérapie TIL tant qu'ils reçoivent ce traitement.

La dernière population de patients pour laquelle la thérapie TIL n'est pas appropriée comprend ceux présentant des métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées. On ignore si la thérapie TIL est sans danger pour ces patients. Les fortes doses de chimiothérapie peuvent augmenter le risque d'hémorragie cérébrale et sont très dangereuses. Les métastases cérébrales présentent un risque élevé d'hémorragie et l'IL-2 peut provoquer un œdème périmétastatique, potentiellement très dangereux. Des essais cliniques sont en cours pour évaluer la thérapie TIL chez les patients atteints de métastases cérébrales, mais le produit commercialisé n'est pas destiné aux patients présentant des métastases non traitées. Si les métastases cérébrales sont stables pendant un certain temps après la radiothérapie , la thérapie TIL pourrait alors être envisagée.

Dans quelle ligne thérapeutique s'orientent les TIL ?

L'approbation concerne une utilisation en deuxième ligne ou ultérieure. Ce traitement n'est pas approuvé en première ligne. Un essai clinique en cours associe les TIL au pembrolizumab, une approche qui pourrait potentiellement devenir un traitement de première ligne. Il s'agit toutefois d'un essai de phase 3 dont le recrutement est actuellement en cours. L'approbation de la FDA et la plupart des essais cliniques concernant le traitement par TIL s'adressent aux patients ayant progressé sous inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Si les patients présentent une mutation B-Raf , ils ont probablement déjà reçu un traitement combiné par inhibiteurs de BRAF/MEK, sans le tolérer ou sans y répondre. Par conséquent, le traitement par TIL est indiqué en deuxième ligne ou ultérieurement.

Quels types de résultats avons-nous observés auprès de cette population de patients ?

L'essai le plus important mené avec le lifileucel (Amtagvi), le traitement approuvé, est l'essai C-144-01 (NCT02360579). Il comportait deux cohortes distinctes, mais toutes étaient composées de patients atteints d'un mélanome ayant progressé sous inhibiteur de point de contrôle immunitaire standard associé à un inhibiteur de BRAF et/ou de MEK, en cas de mutation B-Raf . Au total, 153 patients répondant à ces critères ont été inclus dans l'essai. Le taux de réponse était de 31.4 %, ce qui signifie que 31 patients sur 100 ont vu leur tumeur diminuer ou disparaître. Ce résultat est loin d'être aussi élevé que souhaité. Des essais cliniques sont en cours pour améliorer ces chiffres et accroître l'efficacité du traitement. Toutefois, l'espoir réside dans le fait que plus de 40 % des patients dont la tumeur a répondu au traitement présentaient toujours une réponse après plus de 18 mois. Nous pensons que cette réponse sera durable. Ces patients répondeurs ont également arrêté tout autre traitement anticancéreux et leur maladie est toujours contrôlée.

Une importante étude clinique évaluant le traitement par TIL en deuxième ligne après progression sous anti-PD-L1 a montré une très bonne réponse chez ces patients. Dans cet essai, le taux de réponse était de 50 %, avec un taux de réponse complète de 20 %.

Qu'en est-il des effets secondaires du traitement TIL, en particulier avec l'IL-2 ?

Les deux principales sources d'effets secondaires de l'ensemble du processus proviennent de la chimiothérapie et de l'IL-2. Les cellules TIL qui se développent et sont réinjectées au patient présentent une très faible toxicité.

La chimiothérapie est un traitement préparatoire. Deux médicaments de chimiothérapie sont administrés, le cyclophosphamide et la fludarabine. Ces deux médicaments sont utilisés dans la plupart des thérapies cellulaires. Les principaux effets secondaires de ces agents sont les nausées et les vomissements. Nous donnons aux patients de nombreux médicaments contre les nausées, afin de les minimiser. Les patients perdent leurs cheveux à cause de ce traitement de chimiothérapie.

Le risque le plus important est la diminution du nombre de globules blancs, ce qui expose les patients à un risque élevé d'infection. Le nombre de globules rouges diminue également, un effet secondaire du traitement. Les patients ont souvent besoin de transfusions sanguines pendant cette période. Le nombre de plaquettes diminue aussi, un autre effet secondaire du traitement. Un faible taux de plaquettes augmente le risque d'hémorragie, ce qui explique pourquoi les patients atteints de métastases cérébrales présentent un risque accru d'hémorragie. Il s'agit d'un point crucial.

Ces taux vont remonter d'eux-mêmes. Le nombre de globules blancs des patients est soutenu par un médicament appelé G-CSF. Ce médicament aide ces globules blancs à revenir plus rapidement pour protéger les patients contre les infections.

Les autres effets secondaires proviennent de l’IL-2, mais la situation s’est améliorée depuis des années. La façon dont nous administrons l’IL-2 aujourd’hui est différente de celle dont elle était administrée il y a 2 ans et nous avons même fait des progrès depuis l’étude C-20-144. L’une des choses que nous avons apprises tout au long de ce processus est que nous pouvons être moins agressifs avec le traitement à l’IL-01. Cependant, il s’agit d’un traitement difficile. Il est difficile pour les patients et leurs médecins. Ce traitement est très pratique et implique beaucoup de personnes. La thérapie TIL nécessite une équipe énorme.

Au début des TIL, nous pensions que les patients devaient recevoir six ou huit doses d’IL-2. Certains schémas thérapeutiques plus anciens comprenaient plus de 15 doses d’IL-2. La toxicité de l’IL-2 est cumulative. Réduire cette dose aide considérablement le patient. De nombreux patients sous IL-2 ont eu de la fièvre, des tremblements, des frissons et une hypotension artérielle. L’IL-2 provoque un syndrome de fuite capillaire, lorsque du liquide s’échappe de la circulation sanguine et pénètre dans les mains et les pieds, qui gonflent. Le liquide peut également pénétrer dans les poumons, ce qui oblige les patients à avoir besoin d’oxygène. La combinaison de la baisse de la tension artérielle et de la fuite de liquide peut endommager les reins. Les cliniciens ont appris à être très vigilants face à ces toxicités.

Des données récentes ont changé la façon dont les cliniciens envisagent le traitement TIL. Aucune donnée ne suggère qu'une dose plus élevée d'IL-2 soit meilleure pour ces patients. Une dose d'IL-2 est nécessaire sur la base d'essais antérieurs qui ont tenté de l'exclure et qui n'ont pas bien fonctionné. Dès que les patients commencent à ressentir des effets secondaires avec l'IL-2, nous pouvons arrêter le traitement et l'efficacité du schéma thérapeutique reste la même. Il y a des années, nous faisions tout ce que nous pouvions pour continuer à traiter les patients sous IL-2, notamment en surveillant leur tension artérielle ou en leur prescrivant des médicaments pour soutenir leur tension artérielle, voire une dialyse. Les cliniciens ont appris qu'ils n'ont plus besoin de faire cela.

Comment les effets secondaires du pembrolizumab, ou de tout autre inhibiteur du PD-1, se comparent-ils à ceux des TIL ?

Les effets secondaires sont complètement différents. Avec les inhibiteurs de point de contrôle, comme le pembrolizumab, les effets secondaires résultent de l’auto-immunité, lorsque le système immunitaire se retourne contre lui-même. Ce n’est pas ce que nous observons avec la thérapie TIL. Avec les schémas TIL, les effets secondaires proviennent de la chimiothérapie et du traitement à l’IL-2. Les principales différences concernent également la durée. Avec la thérapie TIL, les effets secondaires se limitent principalement aux 14 premiers jours, qui correspondent à la période pendant laquelle les patients reçoivent une chimiothérapie et de l’IL-2 et se rétablissent à l’hôpital sous étroite surveillance. Il y a très peu de nouveaux effets secondaires qui apparaissent après cela. Cette période peut être intense, mais elle est beaucoup plus limitée.

Avec les inhibiteurs de points de contrôle, les effets toxiques peuvent durer des jours, des semaines ou des mois. Parfois, ils peuvent même durer toute la vie.

Si les traitements d’immunothérapie antérieurs ont provoqué de multiples effets indésirables, la thérapie TIL en aura-t-elle davantage ?

Nous n’avons pas observé cela. Les effets indésirables médiés par l’immunothérapie ou le blocage des points de contrôle se produisent lorsque les lymphocytes T sont activés, de manière similaire aux événements auto-immuns. Tant que ces événements ont été complètement résolus avant le traitement par TIL, nous n’avons pas constaté de réapparition des mêmes effets secondaires. Le seul inconvénient est l’œil. L’œil peut souffrir d’uvéite. Le traitement par TIL peut provoquer une uvéite, et il est essentiel de résoudre toute uvéite antérieure avant de traiter un patient avec des TIL. Tout patient ayant eu une uvéite doit avoir subi un examen oculaire avant le traitement par TIL pour s’assurer qu’elle a complètement disparu.

Quelles sont les autres options pour les patients chez qui la thérapie TIL n’a pas fonctionné ?

On peut ensuite envisager la thérapie suivante, qui comprend plusieurs autres options. Les patients peuvent choisir de participer à un essai clinique après l'injection de TIL. Certains opteront pour un nouvel essai avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire. Après avoir « réinitialisé » la réponse immunitaire grâce aux TIL, certains patients ont répondu à l'inhibition des points de contrôle immunitaire, même s'ils n'y avaient pas répondu auparavant. Nous cherchons à mieux comprendre ce phénomène. En résumé, la thérapie par TIL n'est pas un traitement de dernier recours. Nous y réfléchissons précocement si elle est appropriée pour le patient.

 La thérapie TIL est-elle approuvée pour le mélanome des muqueuses et d’autres types de mélanome ?

Les mélanomes acraux, muqueux, cutanés et d'origine primitive inconnue sont approuvés. Ces types de mélanome ont été inclus dans l'essai clinique initial et sont éligibles à la thérapie TIL. Le mélanome uvéal n'a pas été inclus dans l'essai clinique et, par conséquent, ne fait pas partie de l'indication approuvée par la FDA.

En regardant vers l’avenir, où allons-nous avec la thérapie TIL ?

Nous travaillons sur de nombreux sujets, notamment la création de médicaments plus efficaces, avec un taux de réponse plus élevé et moins toxiques ou plus sûrs pour les patients. Comme de nombreux patients l’ont souligné, tout le monde n’est pas éligible à la thérapie TIL en raison de son âge, de ses antécédents de problèmes pulmonaires, cardiaques ou rénaux. L’un des plus grands défis à relever est la thérapie à l’IL-2. Si nous pouvions trouver un moyen de nous débarrasser de l’IL-2 ou de réduire la quantité dont les patients ont besoin, alors beaucoup plus de patients seraient éligibles à recevoir des TIL. Plusieurs essais et entreprises travaillent sur ce sujet. Un essai clinique de phase 1 tente actuellement d’éliminer le besoin d’IL-2. C’est là que nous allons : éliminer l’IL-2.

L’élimination de l’IL-2 dans le schéma thérapeutique pourrait également nous permettre de transférer ce traitement vers un traitement ambulatoire, car l’IL-2 est la partie la plus risquée du traitement à ce stade. Je prévois un avenir où ce traitement sera ambulatoire. Cela dépendra de ce que nous pourrons faire pour concevoir des cellules qui n’ont pas besoin d’IL-2 mais qui ne présentent pas beaucoup de toxicité supplémentaire.

Parlez-nous des centres qui peuvent proposer la thérapie TIL

Pour devenir un centre de traitement TIL agréé, un processus ardu est nécessaire pour la sécurité des patients. Selon la configuration du centre et les ressources déjà en place, des centaines d'heures de travail peuvent être nécessaires. Ensuite, il y a un processus d'évaluation et un audit sur place, et le centre doit avoir certaines équipes cliniques en place avec des mesures de sécurité et des points de contrôle.

Le site Web des médicaments répertorie les centres de traitement agréés. Il existe actuellement 26 centres de traitement agréés aux États-Unis. Nous prévoyons que ce nombre augmentera à mesure que davantage de sites franchiront cette étape. Vous pouvez également trouver des informations sur les médicaments et les centres agréés sur le site Web aimatmelanoma.org.

Qu'en est-il de la couverture d'assurance ?

La thérapie TIL est prise en charge par Medicare si le patient remplit tous les critères d'éligibilité . Les assureurs privés remboursent ce traitement, mais la procédure d'approbation n'est pas encore bien définie. Nous devons généralement contacter les différentes compagnies d'assurance en utilisant les codes CMS et les codes d'assurance. Si le patient est éligible, l'assurance devrait approuver le traitement. Cela peut nécessiter l'intervention d'un centre de traitement agréé et un soutien de la part du patient. Il s'agit d'un traitement extrêmement coûteux. Le médicament seul, les cellules, coûte 515 000 $. Ce prix n'inclut pas l'IL-2, l'hospitalisation ni la chimiothérapie. Les assureurs cherchent encore comment procéder. L'intervention chirurgicale n'est pas incluse dans ce coût. L'opération et le traitement doivent être approuvés. Pour les patients éligibles, le traitement devrait être approuvé, mais la procédure est encore récente et nécessite des ajustements. Nous informons les assureurs à ce sujet.