En clair : thérapie par lymphocytes infiltrant la tumeur (« TIL ») pour le mélanome avancé

Par Kim Margolin, docteure en médecine, FACP, FASCO

Note : Nous republions une mise à jour de cet article sur la thérapie TIL, initialement paru dans notre newsletter et sur notre site web en novembre 2022, suite à l’approbation accélérée du lifileucel (Amtagvi) par la FDA en février 2024. Le lifileucel est le produit de thérapie cellulaire , et le protocole complet est détaillé ci-dessous.

Contexte – Immunothérapie du mélanome

L'essor de l'immunothérapie au cours de la dernière décennie a révolutionné le traitement du mélanome et de la quasi-totalité des autres cancers de l'adulte . Pour rappel, ce traitement stimule le système immunitaire afin qu'il repère, attaque et détruise les cellules tumorales . De tous les cancers, le mélanome est celui qui a le plus bénéficié de l'immunothérapie, notamment parce que les mutations induites par une forte exposition au soleil entraînent des modifications du matériel génétique des cellules malignes . Ces modifications sont alors reconnues par les cellules du système immunitaire, lesquelles sont ensuite stimulées par différentes formes d'immunothérapie. Par ailleurs, la forte résistance du mélanome à la chimiothérapie et à la radiothérapie confère à l'immunothérapie des bénéfices encore plus importants chez les patients atteints de mélanome, qui disposent de peu d'autres options thérapeutiques efficaces.

Que sont les cellules TIL ? Qu'est-ce que la thérapie TIL ?

Les cellules TIL sont des lymphocytes infiltrant la tumeur, composés de cellules CD8 et CD4 , véritables cellules tueuses et auxiliaires du système immunitaire, essentielles à la lutte immunologique contre le cancer et certaines infections. La thérapie TIL consiste à prélever des lymphocytes T de la tumeur d'un patient et à les cultiver dans un milieu contenant des facteurs de croissance lymphocytaires . Ce milieu augmente le nombre et l'activité des lymphocytes T, et favorise la destruction des cellules tumorales. Les cellules TIL sont ensuite réinjectées au patient par voie intraveineuse. En cas de succès, ces cellules TIL repèrent, attaquent et détruisent les cellules tumorales. Les facteurs déterminant la rémission après une thérapie TIL restent mal compris, mais le nombre de cellules administrées pourrait être un facteur important ; c'est pourquoi l'objectif de l'expansion des cellules TIL en laboratoire est généralement d'atteindre plusieurs milliards de cellules.

L'approche par cellules TIL pour le mélanome avancé fait l'objet de recherches depuis près de 35 ans, initiées au milieu des années 1980 dans les laboratoires du département de chirurgie de l'Institut national du cancer . Le Dr Steve Rosenberg y a œuvré sans relâche et a formé des dizaines de chercheurs (chirurgiens, oncologues médicaux et biologistes) afin de développer et d'améliorer les méthodes et les résultats de la thérapie par cellules TIL. Si une grande partie de ces recherches a été menée au stade préclinique (sur des animaux, où les conditions peuvent être manipulées et les résultats mesurés beaucoup plus rapidement que chez l'homme), une vaste série d'essais cliniques – testant cette nouvelle thérapie chez des patients atteints de cancer – a permis d'obtenir de nouvelles informations. Celles-ci concernent notamment les meilleures méthodes pour prélever la tumeur dont sont issues les cellules, cultiver les cellules TIL, sélectionner les cellules les plus efficaces à réinjecter au patient et administrer à ce dernier des médicaments immunosuppresseurs complémentaires afin d'optimiser les effets antitumoraux de la thérapie cellulaire par cellules TIL.

Qui peut bénéficier du TIL ? Comment fonctionne le traitement ?

À ce jour, les patients susceptibles de bénéficier d'une thérapie par TIL étaient atteints d' un mélanome métastatique ayant déjà reçu des traitements standards sans rémission durable. Cela signifie que la quasi-totalité des patients avaient déjà reçu les quelques traitements standards actuellement disponibles pour le mélanome avancé : les deux anticorps inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ipilimumab ( Yervoy ) et nivolumab ( Opdivo ), l'Opdualag (une association relativement récente de relatlimab, un autre anticorps inhibiteur de point de contrôle immunitaire distinct des anti-CTLA-4 et anti-PD-1), associé au nivolumab, ou le pembrolizumab ( Keytruda ) seul. Si la tumeur du patient présentait une mutation BRAF , celui-ci devait également avoir été exposé à l'une des trois paires de médicaments oraux ciblant les cellules malignes porteuses de cette mutation. Certains patients ont également reçu de l'interleukine-2 (IL-2), facteur de croissance et d'activation des lymphocytes T, utilisé en faible quantité lors de la préparation des TIL en laboratoire. À fortes doses, l'IL-2 stimule la multiplication et l'activation des lymphocytes T dans le sang et la tumeur, offrant une faible chance de rémission lorsqu'elle est administrée seule aux patients atteints de mélanome. Cependant, ces fortes doses peuvent également entraîner de nombreux effets secondaires (réversibles) et des risques pour le patient. Le protocole TIL comprend également quelques doses d'IL-2 à forte dose, comme détaillé ci-dessous, mais son administration est interrompue en cas d'effets indésirables graves. Par conséquent, cette composante du protocole ne devrait pas présenter de risques ou d'inconforts importants pour les patients atteints de mélanome et suivant un traitement TIL. L'autorisation de mise sur le marché du lifileucel par la FDA est réservée aux patients ayant déjà reçu un ou plusieurs des traitements standards mentionnés ci-dessus, y compris une thérapie ciblée pour les patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF.

Comme illustré dans le schéma ci-dessous, le protocole de traitement par cellules TIL débute par une évaluation du patient, afin de s'assurer que les candidats à cette thérapie présentent une tumeur accessible en toute sécurité, c'est-à-dire une tumeur pouvant être partiellement ou totalement retirée par une intervention chirurgicale mineure. Les patients atteints de tumeurs au cerveau, à la moelle épinière, aux os ou dans d'autres localisations moins accessibles ne sont pas éligibles à la thérapie TIL. Les patients doivent également être en bonne santé générale, ce qui signifie que leur médecin les juge suffisamment aptes à supporter toutes les phases du protocole, y compris plusieurs jours de chimiothérapie et une période d'une à deux semaines de faible numération sanguine nécessitant des soins de soutien comprenant des antibiotiques , des transfusions sanguines et, potentiellement, une nutrition parentérale.

Après l'excision de la tumeur, l'étape suivante consiste à fragmenter le tissu, à le placer dans un incubateur à température corporelle, dans un milieu de culture, pendant une durée maximale de trois semaines, et à vérifier la viabilité des cellules (elles doivent être vivantes) et l'absence de contamination. Parallèlement, le patient reçoit une chimiothérapie de deux médicaments pendant cinq à sept jours. Ces médicaments ne détruisent pas les cellules du mélanome, mais diminuent considérablement le nombre de lymphocytes dans le sang (ainsi que celui d'autres cellules issues de la moelle osseuse, ce qui entraîne une réduction de toutes les cellules sanguines). En réaction à cette diminution des lymphocytes (appelée « lymphodéplétion »), l'organisme produit des facteurs de croissance qui stimulent la production de nouveaux lymphocytes. Les cellules TIL perfusées sont également amplifiées et stimulées. Il est probable que, dans un avenir proche, nous disposerons de formes purifiées et administrables en toute sécurité de ces facteurs de croissance lymphocytaires, qui pourront se substituer à la chimiothérapie et éventuellement à l'IL-2 administrée après la perfusion de TIL.

En raison des risques liés à une très faible numération sanguine pendant une à deux semaines, les patients doivent être hospitalisés pour suivre les mesures de soutien décrites ci-dessus et bénéficier d'une surveillance étroite du personnel infirmier et du médecin pendant cette période et pendant les deux jours de forte dose d'IL-2 qui suivent la perfusion de TIL. Par la suite, les patients sont libérés de l'hôpital et surveillés en clinique.

Quels sont les résultats les plus récents de la thérapie cellulaire TIL ?

La plupart des résultats publiés concernant la thérapie cellulaire TIL pour le mélanome proviennent du service de chirurgie de l'Institut national du cancer mentionné précédemment ; des données complémentaires émanent d'un petit nombre de centres de cancérologie, principalement aux États-Unis, mais aussi dans d'autres pays, où différentes approches de recherche ont été mises en œuvre pour optimiser cette thérapie et d'autres formes de thérapie cellulaire contre le cancer. En moyenne, environ un tiers des patients traités par TIL entrent en rémission. Cependant, nombre d'entre eux rechutent par la suite, ce qui souligne la nécessité de trouver de meilleures approches et de meilleurs moyens de sélectionner le protocole le plus adapté et son moment d'administration pour chaque patient.

Le premier essai randomisé comparant la thérapie TIL à l'immunothérapie standard chez des patients atteints d'un mélanome avancé en première rechute après un traitement par inhibiteur de PD-1 en monothérapie a été présenté par Haanen et al. lors du congrès annuel 2022 de la Société européenne d' oncologie médicale (ESMO). Dans cette étude, 168 patients aux caractéristiques similaires, dont le mélanome n'était pas contrôlé par les anticorps anti-PD-1, ont été randomisés pour recevoir soit l'ipilimumab, soit une thérapie TIL. Les résultats ont nettement favorisé la thérapie TIL, avec un taux de réponse plus de deux fois supérieur (49 %) à celui de l'ipilimumab (21 %). La durée moyenne sans rechute ni décès était également plus de deux fois plus longue chez les patients ayant reçu la thérapie TIL. Il est important de noter que les patients randomisés dans le groupe ipilimumab n'ont pas eu la possibilité de passer à la thérapie TIL en cas de rechute ; cette étude ne permet donc pas de déterminer si une utilisation précoce de la thérapie TIL est plus efficace qu'une utilisation plus tardive. Maintenant que nous disposons de données montrant un taux de rémission d'environ 30 % chez les patients en rechute après un traitement par anti-PD-1 en monothérapie (pembrolizumab ou nivolumab) et recevant ensuite une association d'ipilimumab et de nivolumab, il est nécessaire de concevoir des essais cliniques afin de démontrer la supériorité réelle de la thérapie TIL par rapport aux autres options disponibles et d'identifier le moment optimal d'administration. Il serait peut-être judicieux que tous les patients, ou presque, atteints d'un mélanome avancé bénéficient d'un prélèvement de cellules TIL à partir d'une métastase tumorale réséquée , conservées congelées en laboratoire en vue d'une utilisation ultérieure en cas de rechute après un traitement autre que la thérapie TIL.

Ces résultats prometteurs concernant la thérapie cellulaire TIL en tant qu’option et un espoir pour les patients qui ne bénéficient pas à long terme de l’immunothérapie standard ont soutenu l’approbation accélérée de la FDA en février 2024, qui est basée sur un nombre de patients inférieur à celui de l’approbation complète, ne nécessite pas de randomisation et est considérée comme répondant à un besoin critique non satisfait. Mais il sera toujours nécessaire de réaliser l’essai randomisé post-commercialisation nécessaire à l’approbation complète par la FDA de la thérapie TIL pour le mélanome avancé. D’autres études sont en cours pour améliorer la thérapie TIL avec d’autres ajustements techniques, la sélection des patients et l’optimisation du calendrier et de la séquence, comme nous l’avons évoqué dans d’autres numéros de In Plain English.

Il reste de nombreuses questions et obstacles potentiels à la forme approuvée et désormais disponible de thérapie TIL pour le mélanome avancé, notamment le coût, les exigences en matière de temps et les problèmes d’accès. Les problèmes pratiques concernent le coût exorbitant de la thérapie cellulaire, mais étant donné que la thérapie cellulaire est une stratégie « unique et efficace », elle ne s’avérera peut-être pas plus coûteuse que des séquences de traitements moins complexes ponctuées de rechutes. Le temps nécessaire à la préparation du produit cellulaire TIL a également été réduit grâce aux progrès des laboratoires, à seulement trois semaines environ actuellement. L’accès à des centres expérimentés capables d’administrer cette thérapie en toute sécurité peut être difficile, mais de nombreux principes suivent ceux d’autres formes de thérapie à haute dose, comme la transplantation de moelle osseuse (mais sans avoir besoin d’un donneur), qui est désormais largement disponible, sûre et efficace.

Les résultats combinés de la thérapie cellulaire TIL provenant de plusieurs centres américains et ex-américains ainsi que des études sponsorisées par l’industrie sont remarquablement bons, sachant que ces études ont le plus souvent recruté des patients qui avaient épuisé toutes les autres thérapies dont les bénéfices étaient connus. Mais nous ne devons pas perdre de vue le fait que la marée montante soulève également tous les bateaux, de sorte que, tandis que les cellules TIL et les stratégies connexes sont en cours d’élaboration pour améliorer leurs résultats, leur sécurité, réduire les coûts et améliorer l’accessibilité, d’autres traitements contre le mélanome et d’autres cancers sont également en cours d’élaboration. La concurrence est une bonne chose, car elle fait ressortir la créativité des scientifiques et l’enthousiasme des chercheurs cliniques. Il est possible qu’à un moment ou un autre, la thérapie cellulaire TIL soit devenue non seulement courante, mais peut-être même obsolète, au profit de traitements encore plus efficaces, sûrs, bien tolérés et abordables. Recherchez ces avancées dans les prochains numéros de In Plain English.

 

Vous pouvez adresser vos questions concernant cet article à Alicia@AIMatMelanoma.org

 

Le Dr Margolin est directrice médicale du programme de mélanome du SJCI (St. John's Cancer Institute). Elle a travaillé pendant 30 ans au City of Hope et a également occupé des postes de professeure à la Seattle Cancer Care Alliance/Université de Washington et à l'Université Stanford. Parmi ses réalisations universitaires, on compte un long rôle de dirigeante au sein du groupe de travail sur les cytokines, une implication active dans le réseau d'essais cliniques d'immunothérapie du cancer , sa participation au comité sur le mélanome du Southwest Oncology Group et de nombreuses fonctions au sein de l'American Society of Clinical Oncology et de la Society for Immunotherapy of Cancer. Le Dr Margolin a évalué des demandes de subventions pour de nombreuses organisations à but non lucratif et agences gouvernementales œuvrant dans le domaine du cancer. Elle a également été membre du comité consultatif sur les médicaments oncologiques de la FDA (Food and Drug Administration), du comité de certification en oncologie médicale de l'American Board of Internal Medicine et du comité consultatif scientifique de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC).

Le Dr Margolin collabore avec AIM at Melanoma pour rédiger nos articles en anglais simple afin de fournir des mises à jour opportunes sur les nouveaux développements pour les patients, les soignants et d'autres personnes intéressées par les avancées médicales dans le domaine du mélanome.