En clair : thérapie par lymphocytes infiltrant la tumeur (« TIL ») pour le mélanome avancé

Par Kim Margolin, docteure en médecine, FACP, FASCO

Remarque : nous republions une mise à jour de cet article sur la thérapie TIL qui a été initialement publié dans notre newsletter et sur notre site Web en Novembre de 2022 en raison de l'approbation accélérée du lifileucel (Amtagvi) par la FDA en février 2024. Le lifileucel est le cellule produit thérapeutique, et le régime global est détaillé ci-dessous.   

Contexte – Immunothérapie du mélanome

L'explosion de immunothérapie au cours de la dernière décennie a révolutionné le traitement de mélanome et presque tous les autres types d'adultes cancerPour rappel, cette forme de traitement stimule les fonctions vitales du corps. système immunitaire trouver, attaquer et tuer tumeur De tous les cancers, le mélanome est celui qui a le plus bénéficié de l'immunothérapie, en grande partie parce que les mutations causées par les dommages solaires importants entraînent des modifications du matériel génétique des cellules. malin cellules qui peuvent être reconnues par les cellules du système immunitaire, qui sont en outre stimulées par diverses formes d'immunothérapie. De plus, comme le mélanome est très résistant chimiothérapie et la radiothérapie, les avantages relatifs de l’immunothérapie sont plus importants chez les patients atteints de mélanome, qui ont peu d’autres choix de traitements efficaces.

Que sont les cellules TIL ? Qu'est-ce que la thérapie TIL ?

Les cellules TIL sont des lymphocytes infiltrant la tumeur et sont composées de CD8 et Cellules CD4, les soi-disant tueurs et assistants de notre système immunitaire qui sont d'une importance cruciale dans la lutte immunologique contre le cancer ainsi que certains types d'infections. La thérapie TIL fait référence à un traitement qui consiste à extraire les lymphocytes T de la tumeur d'un patient et à les cultiver dans un liquide spécial contenant lymphocyte facteurs de croissance. Ce liquide augmente le nombre, améliore l'activité des lymphocytes T et laisse les cellules tumorales mourir. Les cellules TIL sont ensuite réinjectées au patient par perfusion intraveineuse (dans la veine à l'aide d'une aiguille). Dans les traitements réussis, ces cellules TIL trouveront, attaqueront et tueront les cellules tumorales. Les facteurs qui déterminent si un patient entrera en remise Les effets de la thérapie TIL ne sont pas bien compris, mais le nombre de cellules pouvant être administrées peut être un facteur important, de sorte que l'objectif de l'expansion en laboratoire des cellules TIL est généralement de plusieurs milliards de cellules.

L'approche cellulaire TIL pour mélanome avancé fait l'objet de recherches depuis près de 35 ans, à partir du milieu des années 1980 dans les laboratoires de l'Institut national du cancer Chirugie Branche. Le Dr Steve Rosenberg a travaillé sans relâche et formé des dizaines de chercheurs (chirurgiens, oncologues médicaux et scientifiques de laboratoire) pour développer et améliorer les méthodes et les résultats de la thérapie TIL. Bien qu'une grande partie de ces recherches ait été préclinique (chez les animaux, où les conditions peuvent être manipulées et les résultats mesurés dans des délais beaucoup plus courts que chez les humains), une vaste série d'essais cliniques - testant la nouvelle thérapie chez des personnes atteintes de cancer - a fourni de nouvelles perspectives. Ces perspectives comprennent les meilleures façons d'obtenir la tumeur d'où sont prélevées les cellules, de cultiver les cellules TIL, de sélectionner les meilleures cellules à restituer au patient et de traiter le patient avec des médicaments supplémentaires ciblant le système immunitaire pour optimiser les effets antitumoraux de la thérapie cellulaire TIL.

Qui peut bénéficier du TIL ? Comment fonctionne le traitement ?

À ce jour, les patients considérés comme susceptibles de bénéficier de la thérapie TIL ont eu mélanome métastatique qui a déjà été traité par des thérapies standard sans obtenir de rémission à long terme. Cela signifie que presque tous les patients ont déjà reçu le petit nombre de traitements standard actuellement disponibles pour le mélanome avancé : à la fois le blocage du point de contrôle immunitaire anticorps ipilimumab (Yervoy) et nivolumab (Formidable), Opdualag (une combinaison relativement nouvelle de relatlimab, un autre anticorps bloquant les points de contrôle immunitaires distinct de l'anti-CTLA-4 ou de l'anti-PD-1), plus nivolumab ou pembrolizumab (keytruda) seul. Si la tumeur du patient est testée positif pour le BRAF mutation, les patients doivent également avoir été exposés à l'une des trois paires de médicaments oraux qui ciblent les cellules malignes présentant cette mutation. Certains patients ont également reçu interleukine-2 (IL-2), le facteur de croissance et d'activation des lymphocytes T utilisé en petites quantités dans la préparation en laboratoire du TIL. À fortes doses, l'IL-2 provoque la multiplication et l'activation des lymphocytes T dans le sang et la tumeur et offre une chance modeste de rémission lorsqu'elle est administrée seule aux patients atteints de mélanome. Cependant, des doses élevées d'IL-2 peuvent également provoquer de nombreux effets secondaires (réversibles) et dangers pour le patient. Le régime TIL comprend également quelques doses d'IL-2 à forte dose, comme détaillé ci-dessous, mais l'IL-2 est arrêtée en cas d'effets dangereux, de sorte que ce composant du régime n'est pas susceptible de présenter de risques ou d'inconfort graves pour les patients atteints de mélanome qui suivent un traitement TIL. L'approbation de la FDA pour le lifileucel est limitée aux patients qui ont déjà reçu un ou plusieurs des traitements standard mentionnés ci-dessus, y compris la thérapie ciblée pour les personnes atteintes d'un mélanome muté BRAF.

Comme le montre le schéma ci-dessous, le traitement par cellules TIL commence par l'évaluation du patient, en s'assurant que les candidats à cette thérapie ont une tumeur accessible en toute sécurité, une tumeur qui peut être partiellement ou totalement retirée par une petite intervention chirurgicale. Les patients atteints de tumeurs dans le cerveau, la moelle épinière, les os et d'autres endroits moins accessibles en toute sécurité ne sont pas admissibles à la thérapie TIL. Les patients doivent également être en bonne condition physique et médicale générale, ce qui signifie qu'ils sont jugés par leur médecin comme étant suffisamment en bonne santé pour passer par toutes les phases du traitement, y compris plusieurs jours de chimiothérapie et une période d'une à deux semaines de faible numération sanguine qui nécessite des soins de soutien avec antibiotiques, des transfusions sanguines et potentiellement une alimentation intraveineuse.

L'étape suivante après la tumeur excision Le traitement consiste à découper le tissu en petits fragments, à les placer dans un incubateur à température corporelle dans un milieu de culture pendant trois semaines au maximum, puis à vérifier la viabilité des cellules (elles doivent être vivantes) et l'absence de contamination. Pendant ce temps, le patient est d'abord préparé par l'administration de deux médicaments de chimiothérapie sur une période de cinq à sept jours. Ces médicaments ne tuent pas les cellules du mélanome mais réduisent considérablement le nombre de lymphocytes sanguins du patient (ainsi que d'autres cellules provenant de la moelle osseuse, ce qui entraîne une réduction de toutes les cellules sanguines). La réaction du corps à cette réduction des lymphocytes (appelée « lymphodéplétion ») est de produire des facteurs de croissance qui stimulent sa production de nouveaux lymphocytes. Les cellules TIL infusées sont également développées et stimulées davantage. Il est probable que dans un avenir proche, nous disposerons de formes purifiées et administrées en toute sécurité de ces facteurs de croissance lymphocytaire qui pourront être administrées à la place de la chimiothérapie et éventuellement remplacer également l'IL-2 administrée après la perfusion de TIL.

En raison des risques liés à une très faible numération sanguine pendant une à deux semaines, les patients doivent être hospitalisés pour suivre les mesures de soutien décrites ci-dessus et bénéficier d'une surveillance étroite du personnel infirmier et du médecin pendant cette période et pendant les deux jours de forte dose d'IL-2 qui suivent la perfusion de TIL. Par la suite, les patients sont libérés de l'hôpital et surveillés en clinique.

Quels sont les résultats les plus récents de la thérapie cellulaire TIL ?

La plupart des résultats publiés sur la thérapie cellulaire TIL pour le mélanome proviennent de la branche chirurgicale du National Cancer Institute mentionnée ci-dessus ; des données supplémentaires proviennent d'un petit nombre de centres de cancérologie, principalement aux États-Unis, mais aussi dans d'autres pays, où différentes approches de recherche ont été adoptées pour optimiser cette forme et d'autres formes de thérapie cellulaire pour le cancer. En moyenne, environ 1/3 des patients recevant une thérapie TIL entrent en rémission. Cependant, beaucoup de ces patients continuent de souffrir de la maladie. rechute par conséquent, il est clair que nous devons trouver de meilleures approches et de meilleurs moyens pour sélectionner le meilleur régime et son calendrier pour chaque patient.

Le premier essai visant à randomiser la thérapie TIL par rapport à l'immunothérapie standard pour les patients atteints de mélanome avancé en première rechute après un blocage du PD-1 par un agent unique a été rapporté par Haanen et al. lors de la réunion annuelle 2022 de la Société européenne de médecine Oncologie. Dans cette étude, 168 patients présentant des caractéristiques similaires dont le mélanome n'était pas contrôlé par des anticorps anti-PD-1 ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir soit de l'ipilimumab, soit un traitement TIL. Les résultats étaient fortement en faveur du traitement TIL, avec plus de deux fois (49 %) le taux de réussite taux de réponse de l’ipilimumab (21 %). Le temps moyen sans rechute ni décès était également plus de deux fois plus long chez les patients ayant reçu un traitement TIL. Il convient de noter que les patients randomisés pour recevoir l’ipilimumab n’avaient pas la possibilité de « passer » au traitement TIL en cas de rechute, il n’est donc pas possible de savoir à partir de cette étude si l’utilisation précoce du TIL est meilleure que son utilisation ultérieure. Maintenant que nous disposons également de données montrant un taux de rémission d’environ 30 % pour les patients en rechute après un blocage du PD-1 par un agent unique avec du pembrolizumab ou du nivolumab qui continuent à recevoir de l’ipilimumab plus du nivolumab, nous devons concevoir des essais pour démontrer si le traitement TIL est vraiment supérieur aux autres options disponibles et découvrir le moment optimal. Peut-être que tous ou presque tous les patients atteints de mélanome avancé devraient avoir un produit TIL prélevé sur une tumeur réséquée métastase et conservé congelé dans un laboratoire pour être utilisé ultérieurement si le patient rechute après un traitement non TIL.

Ces résultats prometteurs concernant la thérapie cellulaire TIL en tant qu’option et un espoir pour les patients qui ne bénéficient pas à long terme de l’immunothérapie standard ont soutenu l’approbation accélérée de la FDA en février 2024, qui est basée sur un nombre de patients inférieur à celui de l’approbation complète, ne nécessite pas de randomisation et est considérée comme répondant à un besoin critique non satisfait. Mais il sera toujours nécessaire de réaliser l’essai randomisé post-commercialisation nécessaire à l’approbation complète par la FDA de la thérapie TIL pour le mélanome avancé. D’autres études sont en cours pour améliorer la thérapie TIL avec d’autres ajustements techniques, la sélection des patients et l’optimisation du calendrier et de la séquence, comme nous l’avons évoqué dans d’autres numéros de In Plain English.

Il reste de nombreuses questions et obstacles potentiels à la forme approuvée et désormais disponible de thérapie TIL pour le mélanome avancé, notamment le coût, les exigences en matière de temps et les problèmes d’accès. Les problèmes pratiques concernent le coût exorbitant de la thérapie cellulaire, mais étant donné que la thérapie cellulaire est une stratégie « unique et efficace », elle ne s’avérera peut-être pas plus coûteuse que des séquences de traitements moins complexes ponctuées de rechutes. Le temps nécessaire à la préparation du produit cellulaire TIL a également été réduit grâce aux progrès des laboratoires, à seulement trois semaines environ actuellement. L’accès à des centres expérimentés capables d’administrer cette thérapie en toute sécurité peut être difficile, mais de nombreux principes suivent ceux d’autres formes de thérapie à haute dose, comme la transplantation de moelle osseuse (mais sans avoir besoin d’un donneur), qui est désormais largement disponible, sûre et efficace.

Les résultats combinés de la thérapie cellulaire TIL provenant de plusieurs centres américains et ex-américains ainsi que des études sponsorisées par l’industrie sont remarquablement bons, sachant que ces études ont le plus souvent recruté des patients qui avaient épuisé toutes les autres thérapies dont les bénéfices étaient connus. Mais nous ne devons pas perdre de vue le fait que la marée montante soulève également tous les bateaux, de sorte que, tandis que les cellules TIL et les stratégies connexes sont en cours d’élaboration pour améliorer leurs résultats, leur sécurité, réduire les coûts et améliorer l’accessibilité, d’autres traitements contre le mélanome et d’autres cancers sont également en cours d’élaboration. La concurrence est une bonne chose, car elle fait ressortir la créativité des scientifiques et l’enthousiasme des chercheurs cliniques. Il est possible qu’à un moment ou un autre, la thérapie cellulaire TIL soit devenue non seulement courante, mais peut-être même obsolète, au profit de traitements encore plus efficaces, sûrs, bien tolérés et abordables. Recherchez ces avancées dans les prochains numéros de In Plain English.

 

Les questions sur cet article peuvent être adressées à Alicia@AIMatMelanoma.org

 

Le Dr Margolin est directrice médicale du programme sur le mélanome du SJCI, au St. John's Cancer Institute. Elle a travaillé à City of Hope pendant 30 ans et a également occupé des postes de professeur à la Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington et à l'Université de Stanford. Parmi ses réalisations universitaires, on compte la direction à long terme du groupe de travail sur les cytokines, l'implication de premier plan dans le réseau d'essais d'immunothérapie contre le cancer, la participation au comité sur le mélanome du Southwest Oncology Group et de nombreux postes au sein de l'American Society of Clinical Oncology et de la Society for Immunotherapy of Cancer. Le Dr Margolin a examiné des subventions pour de nombreuses organisations à but non lucratif et agences gouvernementales liées au cancer. Elle a également été membre du comité consultatif sur les médicaments oncologiques de la FDA, du comité de certification en oncologie médicale de l'American Board of Internal Medicine et du comité consultatif scientifique de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer.

Le Dr Margolin collabore avec AIM at Melanoma pour rédiger nos articles en anglais simple afin de fournir des mises à jour opportunes sur les nouveaux développements pour les patients, les soignants et d'autres personnes intéressées par les avancées médicales dans le domaine du mélanome.