Note dal laboratorio: nuovi obiettivi per gli inibitori dei checkpoint immunitari

Di Paul Bunk, dottorando, Cold Springs Harbor Laboratory

Tassi di sopravvivenza dei pazienti con melanoma sono migliorati drasticamente negli ultimi due decenni. Nei primi anni del 2000, i pazienti con Stage Il melanoma IV aveva un'aspettativa di vita media di circa sette mesi. Questo numero è ora salito a poco più di sei anni, secondo il follow-up a lungo termine del Studio CheckMate 067. Cosa c'è dietro questo significativo progresso per pazienti e famiglie? La risposta è l'immunoterapia, e più precisamente gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI). I primi due farmaci di questa classe, ipilimumab (Yevoy) e nivolumab (Meraviglioso), sono stati approvati per il trattamento del melanoma rispettivamente nel 2011 e nel 2014 e, complessivamente, altri otto ICI sono stati approvati nel decennio tra il 2011 e il 2021. A marzo 2022, la FDA ha approvato un tipo completamente nuovo di ICI, il relatlimab, in combinazione con il nivolumab, che insieme sono noti come Opdualag, per un totale di 11 ICI approvati dal 2011. Cosa rende questo farmaco nuovo? Perché è entusiasmante? E perché i ricercatori continuano a cercare nuovi ICI se i nostri farmaci esistenti hanno già avuto così tanto successo?

Checkpoint immunitari e cancro

Per rispondere a queste domande, dovremmo prima rivedere l' sistema immunitario in generale. Il nostro sistema immunitario è costituito da un gruppo di cellule che hanno il compito di difendere il corpo da tutti i tipi di minacce. Queste minacce includono virus e altri patogeni, così come cellule mutate che potrebbero diventare cancro. Le nostre cellule immunitarie sono molto efficaci nell'eliminare i pericoli; tuttavia, la loro attività deve essere strettamente regolata in modo che non reagiscano in modo eccessivo e danneggino il nostro corpo. Se il sistema immunitario va a rotoli, gli effetti possono variare da spiacevoli, come nel caso delle allergie, a debilitanti e persino pericolosi per la vita, come nel caso di autoimmune condizioni.

Questo equilibrio tra reagire ma non esagerare è dove entrano in gioco i checkpoint immunitari. Come suggerisce il nome, i checkpoint immunitari tengono sotto controllo le risposte immunitarie, o le regolano. In generale, funzionano così: quando un sistema immunitario cella viene attivato (quando reagisce a una minaccia), inizierà a esprimere proteine ​​di checkpoint immunitari. Queste proteine ​​sono fondamentalmente "pulsanti di spegnimento" di emergenza. Se queste proteine ​​trovano le loro controparti (chiamate ligandi) nelle vicinanze, il checkpoint viene attivato e inizia a chiudere il risposta immunitaria off—la presenza dei ligandi invia un messaggio al sistema immunitario che in realtà non c'è una minaccia, dopotutto. Ma se queste proteine ​​non trovano ligandi nelle vicinanze, il checkpoint non viene attivato e il sistema immunitario lancia una risposta immunitaria progettata per distruggere la minaccia.

Questi meccanismi regolatori sono importanti per la nostra salute perché consentono al corpo di mantenere le cellule immunitarie "accese" quando necessario e di spegnerle se vengono attivate in modo inappropriato. Sfortunatamente, questi stessi meccanismi vengono sfruttati dalle cellule tumorali. Le cellule tumorali spesso esprimono i ligandi dei checkpoint immunitari, consentendo loro di spegnere le cellule immunitarie che dovrebbero attaccare la crescita tumore. Questa cosiddetta "evasione immunitaria" può essere osservata nel melanoma. Potresti avere familiarità con il checkpoint immunitario le proteine chiamata PD-1, che può essere espressa quando le cellule immunitarie incontrano cellule di melanoma e avvertono la minaccia. All'interno del tumore del melanoma, le cellule tumorali esprimeranno il ligando di PD-1, chiamato PD-L1, e il checkpoint immunitario PD-1 verrà ingannato per fermare la risposta immunitaria. Ciò significa che il sistema immunitario del corpo non è in grado di combattere il cancro e i tumori possono crescere in modo incontrollato. Un'altra proteina del checkpoint immunitario chiamata CTLA-4 potrebbe anche essere familiare ai pazienti con melanoma. Come PD-1, CTLA-4 può essere espressa quando le cellule immunitarie incontrano cellule di melanoma. In questo caso, le cellule tumorali ingannano il sistema immunitario in un modo leggermente diverso. Mentre l'espressione di PD-L1 consente alle cellule tumorali di inibire le cellule attivate Cellule T che stanno cercando di distruggere le cellule del melanoma, l'attivazione del checkpoint CTLA-4 arresta la risposta immunitaria in un momento ancora più precoce. Quando le cellule T in pattugliamento riconoscono per la prima volta la minaccia delle cellule cancerose, la stimolazione di CTLA-4 porta all'arresto della risposta immunitaria prima ancora che le cellule immunitarie possano essere completamente attivate.

Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) possono affrontare questo problema. Gli ICI sono anticorpi che può legarsi alla molecola del checkpoint immunitario o al suo ligando, e così facendo interromperà l'attivazione dei checkpoint immunitari e rinvigorirà le cellule immunitarie. Il primo ICI ad essere approvato è stato ipilimumab (Yervoy), che blocca CTLA-4, nel 2011 per il melanoma. Nel 2014, nivolumab (Opdivo) e pembrolizumab (Chiavetruda), che bloccano entrambi il PD-1 sulle cellule immunitarie legandosi al PD-L1 sulle cellule cancerose e altre cellule vicine che sopprimono le risposte immunitarie nel cancro, sono stati approvati nel melanoma. Oltre alla successiva approvazione da parte della FDA di undici ICI singoli, ci sono state diverse approvazioni per combinazioni di ICI con altri immunoterapia o altri ICI, e ICI più l'uccisione cellulare tradizionale chemioterapia o la cosiddetta terapia a bersaglio molecolare, che blocca percorsi chimici molto specifici nelle cellule tumorali con mutazioni genetiche uniche.

Relatlimab prende di mira un nuovo checkpoint immunitario chiamato LAG-3

Dieci degli ICI attualmente approvati hanno come target CTLA-4 o PD-1/PD-L1. Con l'approvazione del 2022 di relatlimab + nivolumab (insieme denominati Opdualag), la FDA ha aggiunto un nuovo target all'arsenale di ICI. Relatlimab inibisce LAG-3, che è un altro checkpoint immunitario oltre a CTLA-4 e PD-1. Relatlimab è stato il primo ICI che ha come target LAG-3 ad essere approvato, ma non è l'unico in fase di sviluppo: altri includono Immutep, Fianlimab (che è attualmente in fase III di sperimentazione clinica contro il melanoma) e MK-4280.

LAG-3, simile a CTLA-4 e PD-1, può essere trovato sulla superficie delle cellule immunitarie attivate. Ha più partner di legame, uno dei più importanti è la proteina responsabile della compatibilità tra diversi tessuti nel caso di trapianto di organi o midollo osseo. In seguito all'interazione con uno qualsiasi di questi ligandi per LAG-3, vengono inviati segnali inibitori alla cellula immunitaria. Di nuovo, questo processo è una parte importante dell'omeostasi immunitaria, ovvero l'equilibrio quotidiano del nostro sistema immunitario, evidenziato dal fatto che la perdita genetica di LAG-3 nei topi neonati li predispone allo sviluppo di malattie autoimmuni (la perdita di CTLA-4 causa gravi malattie autoimmuni, mentre la perdita di PD-1 è associata solo a malattie lievi).

LAG-3 è anche salito alla ribalta a causa di ricerche che hanno dimostrato che quando i tumori venivano trattati con inibitori PD-1/PD-L1, altre molecole di checkpoint immunitario, tra cui LAG-3, venivano sovraregolate come risposta compensatoria. Queste scoperte indicano che quando affrontiamo uno dei meccanismi che il cancro usa per sopprimere il nostro sistema immunitario, il cancro può utilizzare altri meccanismi come riserva per sfuggire al controllo del nostro sistema immunitario. Queste informazioni hanno portato i ricercatori a esplorare ulteriormente le terapie combinate e i nuovi target ICI.

Negli studi clinici, il relatlimab è stato testato in combinazione con l'inibitore anti-PD-1 nivolumab. Gli ICI hanno già dimostrato di essere più efficaci in combinazione che come agenti singoli. Ad esempio, è stato dimostrato che la combinazione di due diversi ICI, nivolumab e ipilimumab, è stata più efficace di uno dei due ICI da soli nel trattamento del melanoma che ha metastatizzato al cervello. Tuttavia, questa maggiore efficacia si accompagna a effetti collaterali più frequenti e gravi. Gli effetti collaterali possono essere un peso enorme per i pazienti e possono portare all'interruzione del trattamento. Quando il relatlimab è stato combinato con nivolumab, gli eventi avversi si sono verificati circa il doppio della frequenza rispetto a quando i pazienti hanno ricevuto nivolumab da solo. Tuttavia, il tasso di eventi avversi relatlimab + nivolumab sembra essere circa tre volte inferiore rispetto ad altre combinazioni di ICI come nivolumab e ipilimumab. Pertanto, l'uso di terapie combinate che includano relatlimab o potenzialmente altri ICI mirati a LAG-3 può rappresentare un'opzione più sicura e meglio tollerata per il trattamento del cancro.

I nuovi inibitori del checkpoint immunitario potrebbero avere una maggiore efficacia o un profilo di sicurezza migliore

La ricerca di nuovi ICI è accelerata, nella speranza che i nuovi ICI possano avere meno effetti collaterali, in combinazione o da soli, o essere più efficaci, o entrambe le cose. Le immunoterapie hanno molti effetti collaterali che possono limitare le opzioni di trattamento per i pazienti. Alternative meglio tollerate potrebbero migliorare significativamente la vita dei pazienti e portare anche a migliori risultati di trattamento.

Inoltre, il 50% dei pazienti con melanoma non risponde ancora alle attuali immunoterapie. Sono quindi necessari nuovi approcci terapeutici per ampliare il successo delle immunoterapie. LAG-3 è solo uno dei numerosi bersagli promettenti per i nuovi ICI. Altri includono TIM-3, TIGIT, VISTA, B7-H3 e BTLA. Ulteriori molecole immunomodulatorie e che possono agire in sinergia con uno o più ICI includono ICOS, CD40L, OX40, 4-1BB e CD47. Molti studi clinici stanno cercando di determinare se il blocco di questi altri checkpoint, da soli o in combinazione con gli ICI esistenti, potrebbe portare a risultati migliori rispetto agli attuali regimi di trattamento. Similmente a LAG-3, questi nuovi bersagli ICI hanno molte promesse terapeutiche. Ad esempio, è attualmente in corso uno studio di fase III che valuta il blocco di TIGIT in combinazione con l'inibitore PD-1 pembrolizumab in pazienti con melanoma ad alto rischioUn altro esempio è VISTA, che è ancora nelle prime fasi di sperimentazione clinica. VISTA potrebbe essere particolarmente interessante per i pazienti con melanoma perché circa un terzo dei melanomi mostra alti livelli di questa proteina del checkpoint immunitario, che è associata a malattia avanzata e peggio prognosi. Inoltre, similmente a quanto dimostrato con LAG-3, il trattamento dei melanomi con blocco PD-1 porta a livelli aumentati di VISTA, indicando che i tumori utilizzano la soppressione immunitaria tramite VISTA come meccanismo di riserva per sfuggire agli effetti antitumorali del blocco dell'interazione PD-1/PD-L1. L'efficacia di questi e altri nuovi ICI deve ancora essere verificata, ma i pazienti dovrebbero cercare nuovi sviluppi in questo campo.

Nel complesso, la scoperta dei checkpoint immunitari e il loro blocco terapeutico hanno avuto un impatto significativo su molte migliaia di pazienti affetti da melanoma, prolungando la sopravvivenza di anni e potenzialmente curando fino al 35-40% dei pazienti con melanoma metastatico. Tuttavia, una parte sostanziale di pazienti non raccoglie ancora i benefici dell'immunoterapia e troppi destinatari dell'immunoterapia lottano con effetti collaterali debilitanti che richiedono l'interruzione del trattamento. Pertanto, è importante che vengano condotte ulteriori ricerche su nuovi inibitori dei checkpoint immunitari e nuovi trattamenti combinati che mostrano una maggiore efficacia e tollerabilità.

 

Paul Bunk è un dottorando presso il Cold Spring Harbor Laboratory, un istituto di ricerca con sede a New York, rinomato in tutto il mondo nei campi della biologia del cancro, delle neuroscienze e della biologia vegetale. Paul lavora nel gruppo di Semir Beyaz e concentra la sua ricerca sull'impatto del metabolismo sulle cellule immunitarie e sulla loro capacità di combattere il cancro. Con questa ricerca, il Beyaz Lab si colloca all'avanguardia nel campo del cancro immunologia e spera di contribuire a realizzare immunoterapie migliori per il futuro.