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Che cos'è la terapia con virus oncolico e come può curare il melanoma?
La pelle che ricopre il nostro corpo è la nostra prima linea di difesa immunitaria, agendo come una barriera naturale. Quando tutto funziona normalmente, il sistema immunitario è attivo all'interno della pelle e costituisce la nostra seconda linea di difesa. Il sistema immunitario ci protegge da infezioni e malattie, ma a volte viene impedito di svolgere la sua funzione.
I tumori della pelle possono svilupparsi quando le cellule tumorali disattivano la risposta del sistema immunitario o quando il sistema immunitario di una persona è indebolito da una malattia o da farmaci. Se il sistema immunitario è disattivato, non uccide le cellule cancerose e lo sviluppo del tumore può continuare. I farmaci immunoterapici (dall'unione di "immunità" e "terapia") riattivano la risposta del sistema immunitario.
Il sistema immunitario è normalmente presente e vigile all'interno della nostra pelle. Questa costante vigilanza contribuisce a spiegare perché i tumori della pelle spesso rispondono ai farmaci immunoterapici. Riattivare l'attività del sistema immunitario può ripristinare la capacità delle cellule immunitarie di combattere il cancro e distruggere le cellule tumorali.
Prima del 2011, le opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da melanoma erano limitate . Le immunoterapie come atezolizumab (Tecentriq), ipilimumab ( Yervoy ), nivolumab ( Opdivo ) e pembrolizumab ( Keytruda ) hanno rivoluzionato il trattamento di molti tumori, incluso il melanoma. Le cellule tumorali eludono l'attacco del nostro sistema immunitario esponendo sulla loro superficie determinate molecole che le rendono invisibili al sistema immunitario stesso. L'immunoterapia rimuove queste molecole, consentendo al sistema immunitario di identificare e attaccare le cellule tumorali.
Farmaci come nivolumab e pembrolizumab appartengono a uno specifico gruppo di immunoterapie chiamate inibitori dei checkpoint immunitari, per descrivere la loro azione specifica. Gli inibitori dei checkpoint immunitari sono efficaci per molti pazienti affetti da tumore della pelle, ma non tutti riscontrano un miglioramento significativo. In questo articolo, descriviamo un diverso tipo di immunoterapia, chiamata terapia con virus oncolitici o viroterapia oncolitica. Sebbene la viroterapia oncolitica si differenzi dagli inibitori dei checkpoint immunitari, questi farmaci sono generalmente classificati come immunoterapie.
Che cosa è la terapia virale oncolitica o viroterapia oncolitica?
La viroterapia oncolica è un trattamento che utilizza un virus umano modificato in laboratorio per colpire e infettare le cellule tumorali, lasciando in pace la maggior parte delle cellule normali. Dopo l'infezione, il virus si moltiplica all'interno della cellula tumorale. Alla fine, la cellula tumorale morirà e scoppierà. Questo risultato rilascia virus nell'area per infettare le cellule tumorali vicine.
Il virus viene anche modificato con componenti che stimolano una risposta immunitaria. Quando la cellula tumorale infetta si apre e rilascia il suo contenuto, le cellule immunitarie vengono allertate e promuovono l'attivazione del sistema immunitario. In sostanza, questo rienergizza l'organismo affinché attacchi il cancro utilizzando il suo sistema immunitario.
Che cos'è la terapia con virus oncolitici? Parte I. 26 febbraio 2024
Quali virus vengono utilizzati per la terapia oncologica e sono naturali?
L'Herpes Simplex Virus Type 1 o HSV-1 è il virus che è stato utilizzato con il maggior successo. L'HSV-1 è un virus comune che causa l'herpes labiale. Il ceppo HSV-1 utilizzato per la terapia è stato inizialmente prelevato da un volontario umano con herpes labiale. Quindi, è stato modificato in laboratorio per essere una forma più debole del virus naturale per prevenire l'infezione di cellule non cancerose. Il virus modificato è quello utilizzato per produrre il farmaco. È anche progettato con nuove proprietà per migliorare l'attività contro il cancro.
Oltre al virus dell'herpes, ricercatori e aziende farmaceutiche hanno testato molti altri tipi di virus. I virus vengono sfruttati come viroterapia oncolitica, vaccini contro il cancro o vaccini per altre malattie in studi clinici in corso. Data la necessità di sviluppare vaccini durante la pandemia di COVID-19, c'è un enorme interesse nel modificare i virus a scopo terapeutico. I vaccini contro il COVID-19 approvati dalla FDA e prodotti da AstraZeneca e Johnson & Johnson utilizzano virus.
Alcuni virus, come il virus Coxsackie A21, hanno una tendenza naturale a infettare preferibilmente i tumori, come il melanoma, legandosi ai recettori che espongono le cellule tumorali.
Quali virus oncolitici potrebbero essere più efficaci nella lotta contro il cancro? Parte VI. 26 febbraio 2024
Esistono terapie con virus oncolitici approvate dalla FDA per il melanoma?
Imlygic® (talimogene laherparepvec) o T-VEC è stato approvato nel 2015 per il trattamento locale di lesioni cutanee , sottocutanee e linfonodali non resecabili (ovvero non asportabili chirurgicamente ) in pazienti affetti da melanoma recidivante dopo l'intervento. Questa terapia consiste in un virus attenuato, modificato geneticamente per stimolare il sistema immunitario, iniettato direttamente nella lesione tumorale.
Il T-VEC viene utilizzato per il trattamento di tumori cutanei localizzati e non è destinato a ridurre le dimensioni di tumori cancerosi situati in altre parti del corpo. La modalità di somministrazione della terapia con virus oncolitici è chiamata iniezione intralesionale o intratumorale. Ciò significa che il farmaco raggiunge il tumore tramite un'iniezione con ago. Questa tecnica è diversa dal modo in cui vengono somministrati altri tipi di farmaci.
Nel 2026 la FDA ha concesso l'approvazione accelerata a RP1, vusolimogene oderparepvec-wtpg, noto anche come Tudriqev, una terapia virale oncolitica geneticamente modificata per il trattamento del melanoma avanzato refrattario. Questo trattamento è indicato in combinazione con nivolumab per il trattamento di pazienti adulti con tumore avanzato non resecabile melanoma cutaneo che hanno manifestato una progressione della malattia con un regime terapeutico a base di anticorpi bloccanti il recettore 1 della morte programmata (PD-1).
I virus oncolitici sono pericolosi per il paziente e per chi gli sta intorno?
La somministrazione, la ricezione e la trasmissione di virus oncotici correlati alla terapia comportano alcuni rischi, ma attenersi alle istruzioni di sicurezza dovrebbe essere sufficiente per proteggere se stessi e la propria famiglia.
La diffusione di un'infezione da herpes nel corpo è possibile tra i pazienti trattati. Il virus apparirà tra i pazienti trattati nel sangue, nelle urine, nella saliva e nel sito di iniezione. Il virus HSV-1 può diffondersi a coloro con cui i pazienti hanno stretti contatti. Baciare una ferita aperta o avere un'attività sessuale potrebbe diffondere il virus. Toccare gli occhi dopo aver manipolato la ferita iniettata potrebbe portare a cheratite erpetica, una grave infezione virale della cornea che può potenzialmente causare perdita della vista.
Quali sono alcuni effetti collaterali comuni di questi trattamenti?
Negli studi clinici, i pazienti trattati con T-VEC hanno riportato reazioni avverse lievi o moderate, che generalmente si sono risolte entro 72 ore. L'affaticamento è l'effetto collaterale più comune, riscontrato in oltre la metà dei pazienti trattati. Brividi, febbre, sintomi simil-influenzali, dolore nel sito di iniezione e nausea possono manifestarsi anche diverse ore dopo l'iniezione.
L'uccisione del tumore da parte del virus può causare ferite aperte che potrebbero infettarsi con batteri che causano cellulite e infezioni ancora più diffuse. Le risposte autoimmuni sono un rischio con il trattamento, anche se non frequenti.
Il trattamento con Tudriqev più nivolumab è stato ben tollerato con eventi avversi perlopiù lievi-moderati. Gli eventi avversi più comuni sono stati affaticamento, febbre (piressia), infezioni, brividi, dolore muscoloscheletrico, nausea, diarrea, reazione al sito di iniezione, mal di testa, tosse, malattia simil-influenzale, eruzione cutanea, vomito, prurito, artralgia, stitichezza, diminuzione dell'appetito, vertigini, dispnea, emorragia, edema e dolore addominale. Importanti avvertenze di sicurezza includono il rischio di diffondere accidentalmente un trasmissione dell'infezione erpetica ai contatti stretti, possibilità di sviluppo o riattivazione dell'infezione erpetica nel paziente e complicazioni correlate alla procedura di iniezione.
In che modo le terapie con virus oncolitici uccidono le cellule tumorali?
L'intero processo provoca una risposta immunitaria contro le cellule tumorali presenti nel tumore iniettato. Sebbene il meccanismo non sia ancora del tutto compreso, la terapia con virus oncolitici sfrutta la programmazione del virus modificato per replicarsi ripetutamente all'interno delle cellule tumorali. In questo modo, il virus si appropria delle risorse della cellula tumorale, trasformandola in una vera e propria fabbrica di virus. Alla fine, la cellula esaurisce le proprie risorse.
La disfunzione causata dal virus può portare alla morte e alla rottura delle cellule tumorali (Figura) . Il contenuto fuoriuscito viene riconosciuto dal sistema immunitario come un segnale di allarme. Altre sostanze rilasciate dalle cellule tumorali sono proteine che stimolano la produzione di cellule immunitarie. Le nuove cellule immunitarie accorrono nella zona e interagiscono con le cellule tumorali vicine, uccidendole.
Figura. Il virus oncolitico provoca la morte e la rottura della cellula tumorale. Il virus HSV-1 viene modificato per essere utilizzato nel farmaco T-VEC. Viene iniettato nella lesione tumorale del melanoma. La cellula cancerosa inizia a produrre molti virus, esaurendo le sue risorse. Alla fine, morirà e scoppierà, riversando il virus fuori dalla cellula verso le cellule vicine. Sebbene la cellula cancerosa sia morta, il sistema immunitario viene allertato dalle particelle del virus e diventa attivo. L'attivazione immunitaria porta all'ulteriore uccisione di altre cellule cancerose.
Come i virus oncolitici uccidono le cellule tumorali? Parte V. 26 febbraio 2024
Tudriqev è una terapia virale oncolitica basata su un virus herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) modificato, progettato per colpire e distruggere selettivamente le cellule tumorali. Una volta all'interno di un tumore, il virus si replica e distrugge le cellule cancerose, mentre contemporaneamente innescando il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare il cancro. Se usato in combinazione con nivolumab, un'immunoterapia anti-PD-1, Tudriqev può aiutare a ripristinare una risposta immunitaria antitumorale nei pazienti il cui cancro si era precedentemente arrestato risposta all'immunoterapia.
Quanto è efficace la terapia contro il virus oncolico?
L'analisi finale dei risultati degli studi clinici che hanno portato all'approvazione di T-VEC per il melanoma ha mostrato un tasso di risposta duratura del 19% nei pazienti trattati con T-VEC. Una risposta duratura è stata definita come una riduzione del tumore che si è protratta per almeno 6 mesi. Tra i pazienti sottoposti a trattamento standard, il tasso di risposta duratura è stato dell'1.4%.
Risultati ancora più incoraggianti sono stati riportati in uno studio clinico europeo condotto su pazienti affetti da melanoma in stadio III e in stadio IV. I pazienti trattati con T-VEC hanno mostrato una sopravvivenza complessiva di 46.8 mesi, mentre nel gruppo di controllo la sopravvivenza complessiva è stata di 21.5 mesi.
L'efficacia di Tudriqev più nivolumab è stata valutata nello studio IGNYTE (NCT03767348), uno studio multicentrico, multiregionale, a braccio singolo, condotto su 140 pazienti adulti affetti da melanoma avanzato non resecabile in stadio IIIB, IIIC o IV , che avevano manifestato progressione della malattia dopo almeno otto settimane consecutive di precedente terapia a base di anti-PD-1. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato del 24.2%, con una durata mediana della risposta di 14.1 mesi.
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