In parole povere: cosa sono i melanomi acrali e in che modo sono simili e diversi dai comuni melanomi cutanei?

Di Kim Margolin, MD

La definizione di "acrale" è "più in alto" o "più alto", e questo termine si riferisce a una parte del corpo che è più lontana dal centro, vale a dire, alle estremità delle braccia o delle gambe. Quando viene utilizzato per descrivere i melanomi, acrale o acrale lentigginoso (per il resto di questo articolo, verrà utilizzato acrale) si riferisce a un melanoma che si verifica sia nel pelle dei palmi delle mani o delle piante dei piedi oppure nella zona attorno o sotto le unghie delle mani o dei piedi. Melanomi acrali rappresentano solo il 2-3% di tutti i melanomi e spesso vengono diagnosticati in uno stadio molto più avanzato palcoscenico che comune cutaneo melanomi. Questo ritardo nella diagnosi e nel trattamento iniziale è dovuto al fatto che i melanomi acrali possono crescere lentamente sotto l'unghia e apparire simili a una lesione ungueale (una macchia marrone-nerastra sotto l'unghia con o senza elevazione), oppure possono crescere inosservati sulla pianta del piede. I pazienti raramente sono a conoscenza di questo tipo di melanoma e molti dottori non hanno familiarità con il suo aspetto e con come fare la diagnosi o quando indirizzare il paziente a una valutazione e a cure specialistiche.

Quando i pazienti con melanoma acrale vengono confrontati con pazienti che hanno melanoma comune melanoma cutaneo in fasi identiche e con caratteristiche identiche come spessore, presenza o assenza di ingrossamento linfa nodi e ulcerazione (rompendo lo strato superiore della pelle), è stato spesso segnalato che i pazienti con melanoma acrale hanno un aspetto più sfavorevole prognosi; tuttavia, non tutti i resoconti concordano e una serie recente dalla Corea ha mostrato una prognosi migliore per il melanoma acrale rispetto a quelli con un primario identico sul tronco. Le persone dalla pelle chiara e le persone con gruppi di pelle più scura hanno circa la stessa incidenza di melanomi acrali. Tuttavia, le persone dalla pelle più scura raramente contraggono il melanoma cutaneo comune, quindi sembrano avere più melanomi acrali.

I melanomi acrali possono essere particolarmente difficili per quanto riguarda la diagnosi iniziale e la gestione dermatologica e chirurgica non solo perché molti medici non hanno familiarità con il loro aspetto e potrebbero trascurarli, ma anche perché biopsia di una macchia scura sotto l'unghia può essere difficile e dolorosa, a volte richiedendo la rimozione dell'unghia. Allo stesso modo, a volte è necessaria l'amputazione di una parte di tutto il dito della mano o del piede per rimuovere l'intero tumore con margini adeguati esenti da tumore, che sono critici. Per i melanomi di grandi dimensioni sul palmo o sulla pianta del piede, potrebbe essere necessaria una complessa ricostruzione chirurgica e la guarigione potrebbe essere lenta e dolorosa. Infine, il valore del biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) potrebbe essere inferiore nel melanoma acrale rispetto al comune melanoma cutaneo. Questo perché la SLNB è la migliore per rilevare e rimuovere il melanoma solo nei linfonodi e in nessun altro posto. Tuttavia, il melanoma acrale ha anche la tendenza a diffondersi attraverso i vasi sanguigni, bypassando i passaggi linfatici e i linfonodi, verso organi come fegato e polmoni. Per questo motivo, potrebbe essere necessario incorporare scansioni TC e PET nel follow-up di tutti i pazienti con melanoma acrale per rilevare qualsiasi segno di diffusione in un momento in cui il paziente non presenta sintomi ed è in buone condizioni per rispondere al trattamento.

Un'altra sfida nel melanoma acrale è legata alle attuali limitazioni del trattamento. Il modello di mutazioni distinto del melanoma acrale è diverso da quello del comune melanoma cutaneo, in particolare, il BRAF v600 mutazione si verifica in circa la metà dei melanomi cutanei comuni ma solo nel 10% circa dei melanomi acrali. Questa differenza è un problema perché una delle principali terapie di successo per il melanoma cutaneo comune con FRATELLO la mutazione è mirata a combinazioni di farmaci con un inibitore di BRAF e un inibitore di MEK (discussi in dettaglio in “In parole povere”: cos’è una “tripletta” e perché è importante nel melanoma?), e semplicemente non funzioneranno sul 90% dei pazienti con melanoma acrale. Una piccola percentuale di melanomi acrali (10-20%) porta una mutazione diversa (kit) per la quale ci sono trattamenti con benefici modesti e temporanei: farmaci orali che vengono usati principalmente per pazienti con un tipo di leucemia cronica e un raro sarcoma gastrointestinale. Gli altri tipi di alterazione genetica riscontrati nella maggior parte dei melanomi acrali sono la perdita di parti di alcuni geni che normalmente sopprimono maligno comportamenti così come scambi di parti di cromosomi che portano a un comportamento più maligno nelle cellule tumorali. Ad oggi, non abbiamo farmaci che agiscano contro il melanoma acrale prendendo di mira queste particolari alterazioni genetiche, quindi ci affidiamo a immunoterapia, che non agisce interrompendo singoli percorsi maligni, bensì riconoscendo anomalie sulla superficie delle cellule del melanoma che sembrano estranee e uccidendo tali cellule.

La comprensione delle mutazioni ci informa non solo sulle possibili terapie mirate, ma anche sull'immunoterapia. Comune melanomi cutanei presentano molte mutazioni del tipo causato da danni cronici del sole: questi sono i tipi di alterazioni genetiche raramente riscontrate nei melanomi acrali. Questi tipi di mutazioni da danni cronici del sole non hanno farmaci mirati efficaci, ma possono rendere le cellule più sensibili al sistema immunitario perché provocano alterazioni in molte proteine ​​che compongono il melanoma cella sembrano estranei al sistema immunitario. I più comuni includono, ma non sono limitati a, NRAS, NF1, NOTCH2, PTEN, MDM2 e CDK4. Sebbene le loro funzioni siano troppo tecniche per gli scopi di questo articolo, sono elencate qui per sottolineare gli obiettivi su cui gli scienziati stanno attualmente lavorando per trovare farmaci, se non per il melanoma, almeno per alcuni altri tipi di tumore. Sono stati provati molti farmaci che sembrano adattarsi alla mutazione genetica o all'alterazione riscontrata nel melanoma acrale di un particolare paziente. Tuttavia, la stragrande maggioranza dei melanomi presenta più di un tipo di mutazione e persino il miglior farmaco che sembra colpire la mutazione predominante potrebbe non funzionare perché la cellula ha altre mutazioni che consentono al tumore di "sfuggire" all'essere ucciso dal farmaco mirato. Allo stesso modo, combinare due farmaci per superare questa forma di resistenza è spesso inefficace o eccessivamente tossico e non può essere tollerato.

Il pilastro del trattamento per il melanoma acrale è ora l'immunoterapia, esattamente come il comune melanoma cutaneo, sebbene con molti meno dati e quindi tassi di beneficio riportati dai pazienti più variabili. La storia dei vari approcci all'immunoterapia è brevemente delineata qui: mentre alcuni farmaci immunoterapici venivano utilizzati già negli anni '1980, tali farmaci tendevano ad avere tossicità multiple e gravi a dosi efficaci e la loro efficacia ha beneficiato solo una piccola percentuale di pazienti. Durante gli anni '1990 e i primi anni 2000, c'è stato un periodo di siccità nel trattamento del melanoma, poiché sono stati fatti pochissimi progressi nell'immunoterapia, nessuno in chemioterapia, e nessuno ancora nei farmaci mirati fino al 2011. Intorno al 2005, un'intera nuova classe di immunoterapie altamente potenti, il blocco del checkpoint immunitario anticorpi, è stato sviluppato. Questi farmaci hanno una tossicità molto inferiore e un tasso di beneficio molto più elevato, producendo persino remissioni (a volte molto lunghe) in pazienti con melanoma metastaticoCon questi farmaci, i pazienti affetti da melanoma potrebbero per la prima volta prevedere la possibilità di una lunga remissione che potrebbe essere equiparato alla cura, presa in considerazione se non c'è ricaduta nell'arco di cinque-dieci anni. Questi bloccanti dei checkpoint immunitari, a partire dall'ipilimumab (Yevoy) nel 2011, seguito dal pembrolizumab (Chiavetruda) nel 2014 e nivolumab (Meraviglioso) nel 2015, sono stati inizialmente approvati dalla FDA statunitense nel melanoma avanzato (metastatico, precedentemente incurabile) (incluso quello acrale) e successivamente in adiuvante trattamento, somministrato a pazienti il ​​cui melanoma e i linfonodi associati erano stati rimossi chirurgicamente ma il paziente era ancora ad alto rischio di recidiva, un rischio che poteva essere ridotto con l'immunoterapia. I pazienti con melanoma acrale in genere rappresentavano solo una piccola percentuale di pazienti negli importanti studi che hanno dimostrato la potenza (e i rischi) di questi farmaci. Pertanto, anche se possiamo affermare che i risultati di queste terapie per i pazienti con melanoma acrale sono simili al melanoma cutaneo comune, le stime per il beneficio e la durata della remissione devono essere considerate meno precise semplicemente a causa della maggiore variabilità quando i numeri sono bassi. Finora, non c'è stata alcuna associazione convincente di alcuna particolare mutazione del melanoma, sia nei melanomi cutanei comuni che nei melanomi acrali, con il risultato dell'immunoterapia, che è diretta verso gruppi di mutazioni dal sole piuttosto che singole mutazioni condivise come BRAF.

I principi dello studio di nuovi farmaci nei tumori rari si basano sulla scoperta di nuovi percorsi molecolari e nuovi farmaci che bloccano le funzioni di queste proteine. I percorsi molecolari sono interazioni tra proteine ​​all'interno del cancro cellula che porta al comportamento maligno di quella cellula, tra cui proliferazione più rapida delle cellule normali, durata di vita più lunga delle cellule normali e capacità di diffondersi e vivere in altri organi, portando all'eventuale morte del paziente. Quando un singolo percorso è responsabile di tutte queste caratteristiche in una particolare malignità (l'esempio nel melanoma sono le mutazioni BRAF v600), viene chiamata mutazione driver. Finora, questo approccio scientifico ha portato alla scoperta di molti nuovi percorsi nell'intero spettro dei tumori solidi e delle neoplasie del sangue negli adulti e, in misura minore, nei bambini. Ora c'è una profonda e crescente comprensione di molti di questi driver molecolari e delle ulteriori alterazioni genetiche nel melanoma, compresi i modelli di alterazioni genetiche più caratteristici del melanoma acrale. Tuttavia, solo un percorso (quello attivato dalla mutazione BRAF) è targetizzabile con farmaci approvati, le coppie di inibitori BRAF più MEK vemurafenib (Zelboraf) e cobimetinib (Cotellico), dabrafenib (Tafinlar), e trametinib (mekinista), o encorafenib (Braftovi) e binimetinib (Mektovi), e questa mutazione è rara nel melanoma acrale. Come accennato in precedenza, l'identificazione di una mutazione kit in alcuni melanomi (incluso quello acrale) può renderli sensibili all'uccisione da parte di uno dei farmaci bloccanti kit utilizzati per il sarcoma gastrointestinale e la leucemia mieloide cronica, ma questi farmaci non sono ufficialmente approvati per nessun sottoinsieme di pazienti con melanoma e non hanno un alto tasso di efficacia o un beneficio a lungo termine nei pochi studi che sono stati condotti. Cosa aiuterà i pazienti con melanoma acrale verrà da una maggiore comprensione delle alterazioni genetiche e dei percorsi molecolari specifici di questo particolare tipo di melanoma? Questa comprensione sarà associata alla scoperta o allo sviluppo di nuovi farmaci che bloccano in modo molto efficace e sicuro questi percorsi e quindi interrompono l'intero programma di sopravvivenza per i melanomi acrali.

In conclusione, il ritmo degli sviluppi nella comprensione delle caratteristiche molecolari e immunologiche del melanoma e di tutti i suoi sottogruppi è stato sbalorditivo negli ultimi anni e un gran numero di farmaci e immunoterapie sono in fase di studio per quei gruppi che non traggono beneficio dai trattamenti attualmente disponibili. Il futuro sembra promettente per i pazienti con melanoma acrale, a partire dai medici di base e dai dermatologi che migliorano la loro capacità di riconoscere, diagnosticare e fornire una terapia iniziale ottimale, e passando agli scienziati di laboratorio e agli investigatori traslazionali e clinici che progettano sperimentazioni di nuove strategie per i pazienti in base alle caratteristiche precise del loro tumore.

Dott. Kim Margolin

Il dottor Margolin è un oncologo medico specializzata in melanoma e altri tumori della pelle. Ha lavorato presso City of Hope per 30 anni e ha ricoperto posizioni di docenza presso la Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington e presso la Stanford University. Tra i suoi successi accademici figurano la leadership a lungo termine del Cytokine Working Group, il coinvolgimento nella leadership del Cancer Immunotherapy Trials Network, la partecipazione al Southwest Oncologia Melanoma Committee del Group e molti incarichi nell'American Society of Clinical Oncology e nella Society for Immunotherapy of Cancer. La dott. ssa Margolin ha esaminato sovvenzioni per molte organizzazioni non-profit e agenzie governative correlate al cancro. Ha anche prestato servizio come membro dell'Oncology Drugs Advisory Committee della FDA, del comitato di certificazione di oncologia medica dell'American Board of Internal Medicine e dello Scientific Advisory Committee dell'European Organization for the Research and Treatment of Cancer.

La Dott.ssa Margolin collabora con AIM at Melanoma per scrivere la rivista mensile "in Plain English" per fornire aggiornamenti tempestivi sui nuovi sviluppi per pazienti, operatori sanitari e altre persone interessate ai progressi medici nel melanoma.