Parte I In parole povere: quando, come e dove si diffonde il melanoma

Di Kim Margolin, MD, FACP, FASCO

La stragrande maggioranza delle persone a cui è stata diagnosticata melanoma cutaneo vengono curati con uno o due piccoli interventi chirurgici eseguiti dal dermatologo and oncologo chirurgicoIl dermatologo che sospetta melanoma di solito esegue un biopsia da rasatura che scava il punto sospetto e se si rivela essere un melanoma in base al patologolettura al microscopio, invia il paziente al chirurgo. Il chirurgo quindi taglia una fascia più ampia attorno alla cicatrice per essere sicuro che qualsiasi residuo tumore viene rimosso e che i margini del tessuto privo di melanoma attorno al tumore siano adeguati (più spesso era il melanoma originale, più ampia è questa striscia di tessuto). Questa procedura è chiamata ampia escissione locale (WLE). Poiché la maggior parte dei melanomi sono superficiali al momento della scoperta e non coinvolgono alcun linfa nodi o altri tessuti (vedere sotto), questa coppia di procedure guarirà la maggior parte dei pazienti.

Una minoranza di coloro a cui viene diagnosticato un melanoma avrà metastasi, il che significa che il melanoma si sarà diffuso nelle vicinanze pelle o linfonodi (locali metastasi/Melanoma allo stadio III), oppure si sarà diffuso in siti viscerali distanti, come il fegato, i polmoni, le ossa o il cervello (metastasi a distanza/Melanoma allo stadio IV). Al momento della WLE, le metastasi di questi pazienti potrebbero essere già individuabili tramite diagnostica per immagini o ulteriori biopsiao cancro le cellule potrebbero essere in via di diffusione e non ancora rilevabili tramite un esame fisico o una scansione.

Come si diffonde il melanoma

Il melanoma si diffonde attraverso i vasi linfatici, minuscoli vasi invisibili che normalmente trasportano i globuli bianchi attraverso il corpo, e questa via di solito porta le cellule del melanoma ai linfonodi e alla pelle. Si diffonde anche attraverso i vasi sanguigni, il che spiega la diffusione ai siti viscerali (fegato, polmoni, ossa, cervello). I melanomi possono diffondersi attraverso entrambe le vie, ma alcuni tipi di melanoma hanno meno probabilità di diffondersi attraverso i vasi linfatici e più probabilità di diffondersi attraverso il flusso sanguigno, come il melanoma delle mucose (che si origina internamente nelle membrane mucose) o il melanoma uveale (dalle cellule pigmentate dell'occhio).

Quando un tumore primario del melanoma e/o il paziente presentano determinate caratteristiche di rischio (maggiori informazioni su questo argomento, di seguito), il paziente può sottoporsi a diagnostica per immagini per valutare se vi è diffusione a distanza. Questa diagnostica per immagini rivelerà se vi sono tumori nei siti viscerali. Il paziente può anche sottoporsi a biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) al momento della WLE. In questa operazione, uno o un piccolo numero di linfonodi vengono rimossi per valutare se contengono cellule tumorali, ovvero se c'è diffusione locale. Per i pazienti con un rischio elevato di ricorrenza (il melanoma ritorna) o con linfonodi cancerosi, la raccomandazione di trattamento usuale è postoperatoria terapia adiuvante (trattamento aggiuntivo somministrato dopo il trattamento primario), utilizzando immunoterapia farmaci o, se BRAF mutazione trovato [vedi gennaio 2021 In Plain English], terapie mirate, per ridurre la possibilità di recidiva localmente vicino al sito primario, regionalmente nel sito del nodo o a distanza.

Le basi biologiche della diffusione del melanoma da un tumore primario lesione senza potenziale letale per un tumore metastatico (un cancro che si è diffuso) con conseguenze potenzialmente fatali ha generato innumerevoli progetti di ricerca e articoli corrispondenti nella letteratura medica. Tuttavia, gli elementi prognostici (predittivi) e determinanti la metastasi precisi nel melanoma di ogni individuo non sono possibili da identificare in questo momento. Abbiamo solo dati statistici da utilizzare, e questo è difficile da applicare ai singoli pazienti. In altre parole, non sappiamo osservando il tuo melanoma se si diffonderà o meno. Una spiegazione tecnicamente dettagliata di ciò che è noto e di come viene utilizzato nell'attuale sviluppo della ricerca clinica per comprendere il rischio per i pazienti con melanoma va oltre lo scopo di questo articolo, ma la maggior parte dei fattori attualmente utilizzati sono purtroppo a bassissima tecnologia. Alcune caratteristiche del tumore viste al microscopio possono indicare un rischio, come il melanoma spessore (talvolta chiamata profondità di Breslow) e se il melanoma è ulcerato (lo strato superiore della pelle non è intatto). Le scansioni e l'imaging vengono utilizzati per valutare se un melanoma si è già diffuso in siti distanti. E le valutazioni cliniche come se i linfonodi sono "palpabili" (gonfi e in grado di essere sentiti) sono indicazioni di rischio.

Il temuto verificarsi di melanoma metastatico, che può avere più del 50% tasso di mortalità, può essere trovato nel linfonodi regionali dal paziente o dal medico o può essere rilevato durante una scansione di sorveglianza o ultrasuonoI pazienti possono anche avere piccoli depositi di melanoma nella pelle vicino all'originale maligno lesione (che è chiamata recidiva satellite) o lungo il percorso di viaggio tra il primario e i suoi linfonodi drenanti (che è chiamata metastasi in transito). I pazienti vengono quasi sempre sottoposti a biopsia in uno o più siti quando c'è il sospetto di diffusione del melanoma, perché la gestione e le implicazioni prognostiche della recidiva e della diffusione sono della massima importanza.

Siti di malattia metastatica

A volte anche un paziente con melanoma diffuso può essere curato con chirurgiaL'intervento chirurgico è fattibile quando il numero di siti metastatici è limitato (generalmente non più di due o tre siti separati) e può essere resecato (rimosso) in sicurezza dal chirurgo. oncologo. Di solito, proprio come per i pazienti con un rischio iniziale elevato di recidiva, anche i pazienti sottoposti a intervento chirurgico per melanoma metastatico limitato saranno trattati con terapia postoperatoria adiuvante terapia, utilizzando farmaci immunoterapici o, se viene rilevata la mutazione BRAF, terapie mirate [coperto in In Plain English, gennaio 2021].

I pazienti che non possono essere curati con ulteriori interventi chirurgici e la cui malattia deve essere trattata con una terapia sistemica (farmaci mirati orali o immunoterapia endovenosa) saranno trattati nel resto di questo numero di In Plain English.

È importante ricordare che non si può morire di melanoma a meno che non abbia invaso il corpo e si sia diffuso in altre sedi; in altre parole, si può morire solo di Stage Melanoma di stadio III o IV. E sebbene lo stadio III stesso sia raramente letale, è possibile soccombere al melanoma metastatico regionale se il/i linfonodo/i canceroso/i non può/possono essere rimosso/i in modo sicuro e se la malattia non risponde alla terapia. Le masse nodali tendono a iniziare come piccole lesioni che generalmente non causano una compressione letale di una struttura critica o altre complicazioni come emorragia o infezione. Tuttavia, con una crescita inarrestabile, tali tumori possono crescere e causare queste complicazioni oltre a diventare necrotici (tessuto tumorale morto) con conseguente dolore, infezione, compressione di una struttura critica (ad esempio, gli ureteri, che può portare a insufficienza renale) e coaguli di sangue. Oltre alla terapia mirata e all'immunoterapia, un paziente di stadio III o un paziente con metastasi in transito può essere trattato con iniezioni intratumorali di un herpesvirus inattivato che è stato progettato per produrre nel tumore una sostanza che attrae cellule immunitarie in grado di riconoscere e uccidere il tumore. A volte la reazione immunitaria risultante dall'iniezione di questo virus nei tumori (TVEC, Imligico) è così potente che le cellule immunitarie possono raggiungere altre parti del corpo e uccidere i tumori che non sono stati iniettati direttamente.

Pensando a come il melanoma metastatico possa avere conseguenze letali quando si è diffuso in parti più distanti del corpo, può succedere quasi tutto, poiché il melanoma è notevole nella sua capacità di diffondersi e stabilire metastasi fatali in quasi ogni parte del corpo. Ad esempio, quando il melanoma si diffonde al fegato o ai polmoni, quegli organi si riempiono di tumori che alla fine bloccano la loro normale funzione, il che è in definitiva fatale per il paziente a meno che una delle terapie sistemiche non riesca a ridurre o eliminare quei tumori.

Il melanoma è anche il tipo di tumore con la più alta propensione a raggiungere il cervello, dove può causare sanguinamento, infiammazione e pressione sulle strutture normali che si traducono in deficit neurologici. Infatti, il sito più comune di metastasi con esiti letali nei pazienti con melanoma è il cervello. Questa letalità è in parte dovuta al fatto che le migliori terapie disponibili per le metastasi cerebrali, ovvero la chirurgia e la radioterapia stereotassica (che eroga dosi molto elevate di radiazioni focalizzate su singole, piccole lesioni), sono entrambe limitate nel numero e nelle dimensioni delle lesioni che possono essere trattate, e queste terapie non impediscono la comparsa di nuove lesioni in nuovi siti all'interno del cervello. Inoltre, la radioterapia dell'intero cervello, sebbene utile per altre neoplasie selezionate, non funziona contro le metastasi cerebrali del melanoma, perché la quantità di radiazioni che può essere somministrata all'intero cervello è insufficiente per uccidere le cellule del melanoma, poiché sono relativamente resistenti alle radiazioni. L'immunoterapia sistemica e la terapia mirata non sono sufficientemente efficaci nei pazienti che presentano sintomi neurologici e gonfiore attorno alle lesioni cerebrali, perché questi pazienti vengono trattati con steroidi per ridurre l'infiammazione, ma gli steroidi riducono l'attività dei farmaci. L'argomento della gestione dei pazienti con melanoma e metastasi cerebrali sarà trattato in modo più dettagliato nella seconda parte di questa serie in due parti sul melanoma metastatico.

Trattamento della malattia metastatica

L'era del trattamento di successo del melanoma metastatico è iniziata con la sperimentazione dell'ipilimumab (Yevoy) nei primi anni del 2000 e il suo approvazione da parte della FDA in 2011 per melanoma avanzato. Tra il 22 e il 25% dei pazienti che hanno assunto ipilimumab, a seconda della combinazione di fattori prognostici, sembrano guariti, e questa forma di terapia richiede solo quattro trattamenti in tre mesi. Mentre l'ipilimumab non è accompagnato dai tipici effetti collaterali e rischi di chemioterapia come la perdita di capelli, la nausea e i bassi valori del sangue, può causare effetti collaterali correlati alla stimolazione generalizzata del sistema immunitario che provoca un attacco ai tessuti normali, una complicazione che a sua volta richiede un trattamento immunosoppressivo. L'era del trattamento di successo è continuata nel 2014 e nel 2015, quando la FDA ha approvato due nuove forme di immunoterapia correlate all'ipilimumab, ma dotate di maggiore potenza e minori rischi ed effetti collaterali. Quando questi due farmaci, pembrolizumab (Chiavetruda) e nivolumab (Meraviglioso)—sono usati singolarmente, il tasso di risposta per i pazienti con melanoma è nell'intervallo del 35-40% e circa il 70% di quei pazienti che vanno in remissione sembrano avere un controllo a lungo termine del melanoma metastatico senza ricaduta. Quando uno di questi ultimi farmaci viene combinato con ipilimumab, ci si può aspettare il più alto tasso di risposta duratura mai riportato, circa il 55%, per i pazienti con melanoma metastatico, e il tasso di guarigione può arrivare fino al 40-45% con questi farmaci. Non sempre usiamo la parola "guarigione" con certezza, poiché i farmaci sono ancora relativamente nuovi e rimane la possibilità di una recidiva tardiva anche nei pazienti che sembrano essere privi di ricadute per diversi anni dopo il completamento della terapia. Sono in fase di sviluppo nuovi farmaci correlati a questi agenti (altre forme di ciò che chiamiamo "blocco del checkpoint immunitario") e sembrano molto promettenti, ad esempio, una miscela combinata di nivolumab (Opdivo) e il farmaco più recente relatlimab è stata approvata come Opdualag per il melanoma metastatico, con un tasso di risposta migliore rispetto a nivolumab e una tossicità sostanzialmente ridotta rispetto a ipilimumab più nivolumab. Inoltre, sono in fase di studio anche progetti completamente nuovi per il trattamento del melanoma avanzato e di altre neoplasie maligne.

Trattamento del melanoma metastatico portatore di una mutazione del gene oncogene (gene del cancro) BRAF è stato affrontato in un precedente In parole povere (gennaio 2021). Da notare che i pazienti con melanoma metastatico trattati con una delle coppie di farmaci orali mirati progettati per bloccare il pathway BRAF hanno un tasso di remissione estremamente elevato, nell'intervallo del 70-80%, con pazienti aggiuntivi che hanno regressioni tumorali minori. Tuttavia, questi farmaci non hanno quasi alcun potenziale di cura, poiché la resistenza emerge durante la terapia dopo una durata media di un anno e la terapia successiva è raramente efficace. La terapia mirata non è generalmente favorita come primo trattamento per il melanoma metastatico ed è solitamente riservata ai pazienti che non raggiungono la remissione a lungo termine dall'immunoterapia. Il concetto di sequenziamento della terapia mirata e dell'immunoterapia per il melanoma avanzato è stato studiato in un importante studio randomizzato e riassunto nel Articolo di gennaio 2022 In parole sempliciUn'eccezione sono i pazienti che hanno patologie preesistenti autoimmune malattie che potrebbero essere esacerbate dall'immunoterapia somministrata per il melanoma; a questi pazienti vengono generalmente somministrati farmaci mirati come prima terapia. Un'altra eccezione sono i pazienti con malattie autoimmuni che dipendono da farmaci immunosoppressori che riducono la loro reattività all'immunoterapia del melanoma; questi pazienti, se il loro melanoma ha un Mutazione BRAF, vengono generalmente trattati con agenti mirati come prima terapia.

La chemioterapia, più correttamente definita "chemioterapia citotossica" per distinguerla dai farmaci mirati, può indurre remissioni e talvolta persino guarigioni in molti altri tumori, ma gli agenti citotossici sono raramente utilizzati e sostanzialmente non forniscono mai remissioni a lungo termine nei pazienti con melanoma. I farmaci chemioterapici generalmente agiscono interferendo direttamente con un percorso critico nelle cellule maligne che fornisce suscettibilità al farmaco o a una combinazione di farmaci. La maggior parte delle chemioterapie non sono specifiche per il cancro ma hanno un'applicabilità generale a molti diversi tipi di tumore. Il melanoma non sembra avere suscettibilità sufficienti a nessun agente citotossico e ha solo un percorso che può essere bloccato dai trattamenti del percorso BRAF.

Sottogruppi rari di melanoma

Concluderemo con qualche parola sui sottogruppi di melanoma rari. Melanoma acrale (affrontato nel numero di marzo 2021 di In Plain English), si manifesta sui palmi delle mani, sulle piante dei piedi e sulle unghie delle dita/piedi del paziente. Il melanoma acrale presenta diversi modelli di mutazione rispetto al comune cutaneo melanoma ed è meno responsivo del melanoma cutaneo alle immunoterapie discusse sopra. Tuttavia, attualmente non ci sono farmaci usati specificamente per i pazienti con melanoma acrale, e il melanoma acrale raramente ha mutazioni BRAF da colpire, quindi l'immunoterapia è la scelta di trattamento più probabile, nonostante la sua mancanza di efficacia. Il melanoma delle mucose, che si sviluppa in una qualsiasi delle membrane mucose del corpo (bocca, naso, tratto gastrointestinale, ano e vagina), è ancora più resistente del melanoma acrale ai farmaci usati per il melanoma cutaneo e allo stesso modo non ha le mutazioni "farmacizzabili" richieste per la terapia mirata. Il melanoma uveale, che si sviluppa nei tessuti pigmentati degli occhi, tende a metastatizzare quasi esclusivamente al fegato ed è quasi uniformemente resistente all'immunoterapia. Ora abbiamo un trattamento chiamato Terentius (Kimmtrak) per pazienti selezionati con melanoma uveale metastatico, un farmaco complesso in cui un'estremità si attacca al tumore cella e l'altra estremità stimola i linfociti T responsabili dell'uccisione immunitaria delle cellule del melanoma. Questo è un tipo di melanoma raro e il farmaco è disponibile solo per metà dei pazienti e ha molti effetti collaterali, ma è un buon inizio nell'area disperata di trovare un trattamento per questo sottotipo di melanoma altamente resistente. La ricerca continua in quest'area.

Come accennato all'inizio di questo articolo, la stragrande maggioranza dei pazienti con melanoma cutaneo guarirà tramite biopsia e WLE, quindi le metastasi nel melanoma possono essere considerate rare, fortunatamente. Ma raro è un termine relativo. Si stima che nel 100,000 saranno diagnosticati circa 2022 casi di melanoma invasivo e, nello stesso anno, 7650 pazienti moriranno di melanoma metastatico. Molti pazienti saranno trattati con terapie mirate, immunoterapie o altri trattamenti e, dopo il trattamento, un numero considerevole sarà considerato libero da melanoma. Ma una solida ricerca continua nel tentativo di trovare trattamenti attivi e sicuri per i restanti pazienti con melanoma metastatico che non rispondono al trattamento o la cui risposta al trattamento non è duratura.

 

Il dottor Margolin è un Direttore medico del programma melanoma SJCI, St. John's Cancer InstituteHa lavorato presso City of Hope per 30 anni e ha ricoperto anche posizioni di docenza presso la Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington e presso la Stanford University. Tra i suoi successi accademici figurano la leadership a lungo termine del Cytokine Working Group, il coinvolgimento nella leadership del Cancer Immunotherapy Trials Network, la partecipazione al Southwest Oncologia Melanoma Committee del Group e molti incarichi nell'American Society of Clinical Oncology e nella Society for Immunotherapy of Cancer. La dott. ssa Margolin ha esaminato sovvenzioni per molte organizzazioni non-profit e agenzie governative correlate al cancro. Ha anche prestato servizio come membro dell'Oncology Drugs Advisory Committee della FDA, del comitato di certificazione di oncologia medica dell'American Board of Internal Medicine e dello Scientific Advisory Committee dell'European Organization for the Research and Treatment of Cancer.

La Dott.ssa Margolin collabora con AIM at Melanoma per scrivere la rivista mensile "in Plain English" per fornire aggiornamenti tempestivi sui nuovi sviluppi per pazienti, operatori sanitari e altre persone interessate ai progressi medici nel melanoma.

Le domande su questo articolo possono essere inviate a Alicia@AIMatMelanoma.org