In parole povere: terapia neoadiuvante per il melanoma e come siamo arrivati ​​fin qui

Di Kim Margolin, MD, FACP, FASCO

Comprendere i principi della terapia adiuvante per i tumori degli adulti in modo da poter applicare questa comprensione alla terapia neoadiuvante

Fino all'era moderna di cancro immunoterapia, che ha avuto inizio nel 2011 con la prima approvazione dell’ipilimumab (Yevoy) per non resecabile (inoperabile) Stage III o stadio IV, o quello che viene chiamato melanoma “avanzato”, ci è stato insegnato dai giganti dell’ immunologia che lavoravano sui tumori sperimentali sugli animali, che era quasi impossibile curare un animale una volta che il cancro era cresciuto fino al punto di essere rilevato. Quindi, quando il cancro era facile da sentire o vedere, o c'erano prove che l'animale era malato, come perdita di peso, movimenti rallentati o pelo arruffato, il cancro era troppo avanzato perché qualsiasi trattamento potesse salvare l'animale dalla morte. Tuttavia, altri esperimenti hanno dimostrato che a volte era possibile curare animali che avevano pochissimo cancro nel corpo. Molti esperimenti sul cancro sugli animali presentavano un cosiddetto modello a tre giorni e un modello a dieci giorni, dove tre e dieci si riferivano al numero di giorni trascorsi dopo che il ricercatore aveva iniettato tumore cellule nell'animale o avevano impiantato un tumore sperimentale e poi lo avevano rimosso chirurgicamente a diverse dimensioni di crescita. Il risultato di questi esperimenti era che trattamenti efficaci potevano sradicare le poche cellule cancerose presenti nel modello di tre giorni o subito dopo il trapianto del tumore sperimentale, mentre l'animale avrebbe avuto più probabilità di morire nonostante la terapia nel modello di dieci giorni o dopo una rimozione più ritardata del tumore sperimentale impiantato.

Nella precedente era di farmaci antitumorali altamente tossici e poco attivi (prima del 2011), non ci si aspettava che il trattamento della maggior parte dei tumori umani potesse curare i pazienti con malattia avanzata. Tuttavia, sulla base di risultati incoraggianti che mostrano un trattamento precoce in grado di curare un frazione degli animali, i ricercatori e i clinici si entusiasmarono all'idea di sradicare micrometastasi (singole cellule o piccoli gruppi di cellule tumorali che potrebbero ricrescere in tumori rilevabili vicino al sito chirurgico originale o a distanza) a seguito chirurgia, nella speranza che il rischio di ricaduta e la morte potrebbe essere abbassata o eliminata. Questo tipo di trattamento postoperatorio è stato definito "terapia adiuvante,” riferendosi a qualcosa che aumenta i benefici dell'intervento chirurgico.

La teoria di cui sopra è stata difficile da dimostrare, perché è impossibile rilevare gli effetti di adiuvante terapia in un singolo paziente che potrebbe o meno avere micrometastasi dopo l'intervento chirurgico e le cui micrometastasi, se presenti, potrebbero o meno essere sensibili alla terapia adiuvante utilizzata. È fondamentale riconoscere che la probabilità di beneficio dalla terapia adiuvante post-chirurgica dipende interamente da due fattori: 1) il singolo paziente ha micrometastasi in grado di crescere come tumore incurabile, rilevabile e avanzato, e 2) le micrometastasi sono altamente sensibili agli effetti letali della terapia adiuvante (e, naturalmente, la terapia adiuvante è sicura e tollerabile). A causa dell'invisibilità delle micrometastasi, l'unico modo per valutare accuratamente il beneficio della terapia adiuvante, dati i due principi di cui sopra, è confrontare un approccio adiuvante con un altro. Se, al momento della sperimentazione, non esiste una terapia adiuvante comprovata e approvata, è opportuno che il gruppo di confronto non riceva alcuna terapia; a volte, se gli effetti collaterali e i rischi del farmaco in fase di sperimentazione sono anche eventi comuni e quotidiani, potrebbe essere necessario utilizzare un placebo, una sostanza inattiva confezionata in modo da essere indistinguibile dal paziente, dal medico curante e dal personale medico e della farmacia, se somministrata in clinica. I pazienti devono ricevere spiegazioni molto approfondite sulla logica di placebo, se usato, poiché ci sono molte cattive associazioni con i placebo, e indipendentemente dalla mancanza di dati sufficienti su un dato farmaco, molti pazienti sono fortemente contrari all'essere assegnati in modo casuale a non ricevere alcuna terapia attiva. Fortunatamente, la maggior parte dei tumori ha ora almeno un farmaco approvato per la terapia adiuvante, quindi quel farmaco diventa il comparatore, o gruppo di controllo, invece di placebo o osservazione ravvicinata. Un altro requisito di un solido disegno di studio è che i pazienti assegnati a entrambi i gruppi siano sottoposti agli stessi tipi di test (esame, scansioni, analisi di laboratorio) negli stessi punti temporali dello studio per essere rigorosamente comparabili.

Questo concetto di basare le sperimentazioni sulla terapia adiuvante su farmaci efficaci per pazienti con un caso avanzato dello stesso tumore è stato ampiamente utilizzato e ha portato a molte approvazioni per la terapia adiuvante nei tumori degli adulti. Infatti, i tumori più comuni (polmone, seno, colon-retto), che sono anche responsabili del numero più elevato di decessi per cancro, hanno approvato terapie adiuvanti che aumentano il tempo necessario per la ricaduta e, in alcuni casi, aumentano la durata media della vita dei pazienti che ricevono questi farmaci dopo la rimozione chirurgica del tumore primario.

Fino all'ultimo decennio, melanoma non faceva parte della conversazione sulla terapia adiuvante, perché il melanoma era quasi completamente impermeabile ai vari farmaci utilizzati nell'ambito adiuvante, il che non sorprende, poiché quei farmaci erano inattivi anche per i pazienti con melanoma avanzato. Tuttavia, malattie disperate [sic] richiedono misure disperate, e i pazienti con melanoma avanzato sono stati tra i primi a beneficiare della nuova generazione di immunoterapie e farmaci mirati che sono stati approvati per la prima volta dalla FDA nel 2011. Una volta che questi farmaci hanno dimostrato di essere efficaci nel melanoma avanzato, i ricercatori hanno iniziato a studiare se sarebbero stati efficaci anche nell'ambito adiuvante per i pazienti il ​​cui melanoma viene rimosso chirurgicamente e che non hanno prove della malattia ma potrebbero avere micrometastasi. E lo erano! Sia l'immunoterapia, che utilizza il blocco dei checkpoint immunitari anticorpi come ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Meraviglioso), e pembrolizumab (Chiavetruda)—e la terapia mirata—utilizzando una delle tre coppie di farmaci orali approvati per il melanoma con una mutazione BRAF—può ridurre il tasso di recidiva e prolungare il tempo medio di recidiva. standard di sicurezza ora è quello di offrire un trattamento adiuvante (trattamento farmacologico dopo la rimozione chirurgica del melanoma rilevabile) ai pazienti in stadio III, e il trattamento adiuvante è stato approvato anche per il melanoma in stadio IIB e IIC. Questi trattamenti adiuvanti hanno mostrato un grande successo nel prevenire o ritardare la recidiva del melanoma, ma il loro impatto sulla durata di vita complessiva potrebbe essere meno drammatico, poiché la maggior parte dei pazienti che recidivano può quindi ottenere gli stessi farmaci e potenzialmente lo stesso grado di beneficio.

Principi e pratica della terapia neoadiuvante nel melanoma e in altri tumori

L’approccio più recente e forse più vantaggioso, attualmente sottoposto a sperimentazioni randomizzate, consiste nel dare immunoterapia prima dell'intervento chirurgico ai pazienti con un singolo sito di melanoma che può essere rimosso in sicurezza. Questa strategia è definita terapia "neoadiuvante". Il numero di trattamenti somministrati prima dell'intervento chirurgico è solitamente limitato a uno o tre cicli in modo che il tumore rimosso possa essere studiato per le caratteristiche microscopiche, ma è probabile che alcune forme di terapia neoadiuvante sarà così efficace da rendere in alcuni casi superfluo l'intervento chirurgico.

Studi sugli animali hanno mostrato benefici in termini di sopravvivenza (durata della vita) per l'approccio neoadiuvante e hanno aperto il campo ai pazienti umani con vari tipi di cancro. Mentre il trattamento neoadiuvante utilizza farmaci che sono già noti per essere efficaci contro il melanoma allo stadio IV, i farmaci non sono formalmente approvati dalla FDA per il trattamento neoadiuvante, poiché le approvazioni dei farmaci specificano il trattamento per "melanoma avanzato (chirurgicamente non resecabile)". Tuttavia, questa strategia è già utilizzata in altri contesti ed è diventata parte della pratica standard per le neoplasie maligne come la radioterapia nei pazienti con cancro del retto (in gran parte per evitare la necessità di enormi interventi chirurgici e sacche per colostomia), e un'approvazione simile è stata data per la forma più pericolosa di cancro al seno utilizzando chemioterapia, radioterapia e immunoterapia. Questi tumori sono particolarmente adatti a questo approccio a causa della loro moderata sensibilità alla chemioterapia e alle radiazioni e della diminuzione delle complicazioni chirurgiche e delle disfunzioni d'organo derivanti dall'intervento chirurgico su tumori più piccoli. Inoltre, non solo l'approccio neoadiuvante riduce il tumore locale ed elimina potenzialmente la necessità di un intervento chirurgico o riduce la quantità di interventi necessari, ma la terapia sistemica può anche sradicare le metastasi microscopiche in altri siti e quindi prolungare la sopravvivenza di questi pazienti. Come nell'ambito del trattamento adiuvante postoperatorio, il fattore determinante più critico del beneficio della terapia neoadiuvante è il livello di attività antitumorale del farmaco bilanciato rispetto alle sue tossicità, che potrebbero persino avere un impatto sfavorevole sui rischi chirurgici.

Nel melanoma, l'approccio neoadiuvante è stato una conseguenza naturale dell'emergere di farmaci altamente attivi odierni, in particolare agenti immunoterapici che possono fornire remissioni durature a una percentuale sostanziale di pazienti con melanoma. Sulla base di una serie di studi molto ben progettati provenienti dai Paesi Bassi, insieme all'esperienza recentemente pubblicata presso centri statunitensi (dettagliata nella prossima sezione), è stato dimostrato che le combinazioni ottimali di immunoterapia sradicano tutte le prove patologiche (al microscopio) di melanoma in oltre la metà dei pazienti. Studi simili ma più piccoli di terapie mirate neoadiuvanti per pazienti con melanoma BRAF-mutante hanno mostrato l'aspettato tasso molto elevato di regressione, ma il ruolo di queste terapie nel trattamento neoadiuvante non è stato ben stabilito come l'immunoterapia.

A causa del numero limitato di cicli di trattamento neoadiuvante, la maggior parte dei pazienti presenta ancora masse tumorali residue al momento dell'intervento chirurgico pianificato; inoltre, a causa della natura sperimentale di questo approccio, quasi tutti i pazienti vengono comunque sottoposti a intervento chirurgico, in modo che il tessuto possa essere studiato in dettaglio. Sebbene questi risultati drammatici suggeriscano l'adozione di questo approccio come terapia standard per tutti o la maggior parte dei pazienti con un singolo sito di melanoma allo stadio IV, la prova del beneficio deve ancora essere dimostrata in studi randomizzati che confrontano la terapia neoadiuvante preoperatoria con quella adiuvante somministrata postoperatoriamente.

Stato attuale e futuro della terapia neoadiuvante per il melanoma cutaneo

Il trial più definitivo, con il maggior numero di pazienti e l'immunoterapia più comunemente utilizzata, il pembrolizumab (Keytruda), per il melanoma è stato segnalato l'anno scorso e pubblicato sul New England Journal of Medicine. Basato in parte su un trial molto piccolo a Philadelphia e su successive analisi di laboratorio presso l'UCLA, questo studio randomizzato (comunemente indicato con il suo numero di prova, S1801 ), condotto dalla Dott. ssa Sapna Patel del MD Anderson e presidente del comitato per il melanoma SWOG (US cooperative clinical trials group), ha reclutato 313 pazienti con un singolo sito di melanoma resecabile ma voluminoso. La maggior parte dei pazienti aveva un singolo linfonodo di grandi dimensioni o un gruppo di linfonodi coinvolti dal tumore e i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere tre cicli di pembrolizumab neoadiuvante prima dell'intervento e altri 15 cicli dopo l'intervento OPPURE a sottoporsi prima all'intervento, seguiti da 18 cicli di pembrolizumab adiuvante postoperatorio tradizionale. Lo studio è stato completato in tempi record e ha dimostrato un grande vantaggio del trattamento neoadiuvante rispetto al trattamento completamente adiuvante nel ritardare o addirittura prevenire le ricadute. Era troppo presto per sapere se anche la durata di vita complessiva sarebbe stata più lunga in questo gruppo, poiché la misurazione della sopravvivenza complessiva richiede che un numero sostanziale di pazienti sia morto in ciascun gruppo per rilevare una differenza significativa. Inoltre, nonostante il numero apparentemente elevato di pazienti, più di 300 in totale, questo studio è stato progettato a un livello di precisione che richiederebbe un'ulteriore convalida con un numero di pazienti ancora maggiore. Un simile studio sarà molto probabilmente eseguito presto per fornire dati alla FDA a supporto della sua approvazione della terapia neoadiuvante per pazienti simili con melanoma resecabile.

Gli investigatori clinici (ricercatori i cui "esperimenti" consistono in pazienti che si sottopongono a importanti sperimentazioni di nuove terapie nella speranza di migliorare lo standard attuale per la loro malattia) sono ora entusiasti di diversi elementi in questo campo. Il primo di questi è la scienza di base alla base delle osservazioni cliniche: utilizzando gli stessi farmaci che vengono somministrati ai pazienti con melanoma avanzato, che a volte vengono sottoposti a biopsia per vedere se ci sono prove di attacco immunitario contro il melanoma, è stato dimostrato che la terapia neoadiuvante può aumentare il numero e la funzione delle particolari cellule immunitarie che si trovano all'interno del tumore e sono responsabili dell'uccisione delle cellule del melanoma e della produzione di remissioni. Si ritiene che questo fenomeno sia responsabile dell'alto tasso di remissioni complete e quasi complete derivanti dalla terapia pre-chirurgica, che sembrano verificarsi più frequentemente rispetto al melanoma avanzato trattato con gli stessi farmaci. Molti ricercatori stanno attualmente lavorando sul meccanismo dettagliato di questi effetti in modo che possiamo comprenderlo meglio. In secondo luogo, c'è una forte probabilità che alcuni, molti o persino tutti i pazienti che vanno in remissione completa o quasi completa, inclusa l'assenza di cellule residue di melanoma dall'aspetto vivo al microscopio, potrebbero non aver bisogno di alcuna terapia adiuvante postoperatoria. Questa è un'altra domanda a cui sarà necessario rispondere tramite studi clinici ben progettati e randomizzati. Infine, la scelta degli agenti da utilizzare nell'impostazione neoadiuvante (e, se necessario, nell'impostazione adiuvante postoperatoria) dovrà essere studiata anche in studi progettati per confrontare gli effetti antitumorali e la tossicità dei regimi farmacologici più noti per il melanoma.

In conclusione, non solo gli studi neoadiuvanti consentono ai medici e ai ricercatori di scegliere i farmaci migliori e più sicuri per indurre la remissione nei pazienti con melanoma, ma sembrano anche migliorare il tempo medio per qualsiasi ricaduta che potrebbe verificarsi. Si spera sinceramente che questo approccio si traduca in un allungamento del tempo medio di sopravvivenza e quindi in un aumento della probabilità di guarigione per una percentuale maggiore di pazienti con melanoma rispetto a quelli attualmente guariti senza terapia neoadiuvante.

Le domande su questo articolo possono essere inviate a Alicia@AIMatMelanoma.org

 

La dott. ssa Margolin è direttrice medica del programma SJCI Melanoma, St. John's Cancer Institute. Ha lavorato presso City of Hope per 30 anni e ha ricoperto posizioni di docenza presso la Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington e presso la Stanford University. Tra i suoi successi accademici figurano la leadership a lungo termine del Cytokine Working Group, il coinvolgimento nella leadership del Cancer Immunotherapy Trials Network, la partecipazione al Southwest Oncologia Melanoma Committee del Group e molti incarichi nell'American Society of Clinical Oncology e nella Society for Immunotherapy of Cancer. La dott. ssa Margolin ha esaminato sovvenzioni per molte organizzazioni non-profit e agenzie governative correlate al cancro. Ha anche prestato servizio come membro dell'Oncology Drugs Advisory Committee della FDA, del comitato di certificazione di oncologia medica dell'American Board of Internal Medicine e dello Scientific Advisory Committee dell'European Organization for the Research and Treatment of Cancer.

La Dott.ssa Margolin collabora con AIM at Melanoma per scrivere i nostri articoli In Plain English, allo scopo di fornire aggiornamenti tempestivi sui nuovi sviluppi per pazienti, operatori sanitari e altre persone interessate ai progressi della medicina nel melanoma.