In parole povere: terapia con linfociti infiltranti il ​​tumore (“TIL”) per il melanoma avanzato

Di Kim Margolin, MD, FACP, FASCO

Contesto: immunoterapia del melanoma

L'esplosione dell'immunoterapia nell'ultimo decennio ha rivoluzionato il trattamento del melanoma e di quasi tutti gli altri tipi di cancro negli adulti . Ricordiamo che questa forma di trattamento stimola il sistema immunitario del corpo ad attaccare e distruggere le cellule tumorali . Tra tutti i tumori, il melanoma è quello che ha tratto maggior beneficio dall'immunoterapia, in gran parte perché le mutazioni causate da un'estesa esposizione al sole portano a cambiamenti nelle cellule che possono essere riconosciuti dal sistema immunitario, soprattutto dopo la stimolazione immunoterapica. Inoltre, poiché il melanoma è così resistente alla chemioterapia e alla radioterapia, i benefici relativi dell'immunoterapia sono maggiori nei pazienti affetti da melanoma, dato che hanno poche altre opzioni di trattamento efficaci.

Cosa sono le cellule TIL? In cosa consiste la terapia TIL?

Le cellule TIL sono linfociti infiltranti il ​​tumore. I linfociti sono globuli bianchi in grado di riconoscere e attaccare le cellule maligne , soprattutto quando vengono stimolati con l'immunoterapia. La terapia con linfociti infiltranti il ​​tumore , nota con il semplice acronimo "TIL", si riferisce a un trattamento che prevede l'estrazione di linfociti T dal tumore di un paziente, la loro coltura in un liquido speciale e la successiva somministrazione al paziente tramite infusione endovenosa (in vena attraverso un ago). I fattori che determinano se un paziente andrà in remissione con la terapia TIL non sono ancora del tutto chiari, ma il numero di cellule che possono essere somministrate potrebbe essere un fattore importante; per questo motivo, l'obiettivo dell'espansione in laboratorio delle cellule TIL è solitamente di diversi miliardi di cellule.

L' approccio basato sulle cellule TIL è oggetto di studio da quasi 35 anni, a partire dalla metà degli anni '1980 nei laboratori del Dipartimento di Chirurgia del National Cancer Institute . Lì, il Dott. Steve Rosenberg ha lavorato instancabilmente e formato decine di ricercatori (chirurghi, oncologi e scienziati di laboratorio) per sviluppare e migliorare i metodi e i risultati della terapia con cellule TIL. Sebbene gran parte di questa ricerca sia stata preclinica (su animali, dove le condizioni possono essere manipolate e i risultati misurati in tempi molto più brevi rispetto agli esseri umani), un'ampia serie di studi clinici, che hanno testato la nuova terapia su persone affette da cancro, ha fornito nuove informazioni. Queste informazioni includono i metodi migliori per ottenere il tumore da cui prelevare le cellule, coltivare le cellule TIL, selezionare le cellule migliori da reinfondere al paziente e trattare il paziente con ulteriori farmaci diretti al sistema immunitario per ottimizzare gli effetti antitumorali della terapia con cellule TIL.

Chi può ottenere TIL? Come funziona il trattamento?

Ad oggi, i pazienti considerati candidati alla terapia con cellule TIL presentavano melanoma metastatico già trattato con terapie standard senza aver ottenuto una remissione a lungo termine. Ciò significa che quasi tutti i pazienti avevano già ricevuto il numero limitato di trattamenti standard attualmente disponibili per il melanoma avanzato : entrambi gli anticorpi bloccanti i checkpoint immunitari ipilimumab ( Yervoy ) e nivolumab ( Opdivo ), oppure pembrolizumab ( Keytruda ), e, se il tumore del paziente è positivo alla mutazione BRAF , una delle tre coppie di farmaci orali che agiscono sulle cellule maligne con questa mutazione. Alcuni pazienti hanno anche ricevuto interleuchina-2 (IL-2), che stimola le cellule immunitarie, induce la moltiplicazione e l'attivazione dei linfociti T e fornisce un basso livello di attività antitumorale nei pazienti con melanoma. Tuttavia, dosi elevate di IL-2 possono anche causare numerosi effetti collaterali (reversibili) e rischi per il paziente.

Il regime cellulare TIL inizia con la valutazione del paziente, assicurandosi che i candidati per questa terapia abbiano un tumore accessibile in sicurezza, che possa essere rimosso parzialmente o completamente con una piccola procedura chirurgica. I tumori nel cervello, nel midollo spinale, nelle ossa e in altre sedi meno accessibili in sicurezza non sarebbero idonei per TIL. I pazienti devono anche essere in buone condizioni mediche e fisiche, il che significa che sono giudicati dal loro medico sufficientemente sani da superare tutte le fasi del regime, come mostrato nel diagramma sottostante e spiegato nella sezione successiva.

Il passo successivo è l'estrazione e la crescita delle cellule TIL dal tumore del paziente e la loro crescita come descritto sopra. Quindi il paziente deve essere preparato per il processo di infusione, che attualmente richiede la somministrazione di due farmaci chemioterapici in cinque giorni. Questi farmaci non uccidono le cellule del melanoma ma abbassano il conteggio dei linfociti del paziente, che il corpo contrasta aumentando i suoi livelli di fattori di crescita che stimoleranno le cellule TIL in arrivo a espandersi e ad acquisire più attività anti-melanoma. Dopo che le cellule TIL sono state somministrate, vengono somministrate alcune dosi di IL-2 per continuare a stimolare e far crescere le cellule TIL all'interno del corpo.

Altri dettagli della terapia con cellule TIL sono simili a qualsiasi forma di chemioterapia combinata e immunoterapia con farmaci altamente potenti, inclusi antibiotici , trasfusioni di sangue se necessarie e una stretta supervisione da parte di medici e infermieri per ridurre al minimo i rischi associati all'introduzione delle cellule e agli effetti collaterali dell'IL-2.

Quali sono i risultati più recenti della terapia cellulare TIL?

La maggior parte dei risultati pubblicati sulla terapia con cellule TIL per il melanoma proviene dal National Cancer Institute Surgery Branch, già citato in precedenza; ulteriori dati provengono da un piccolo numero di centri oncologici, principalmente negli Stati Uniti, che hanno partecipato a studi multicentrici sulle cellule TIL per pazienti con melanoma recidivante , con l'obiettivo di ottenere la prima approvazione della FDA per questa terapia.

Il primo studio clinico in assoluto a randomizzare la terapia con TIL rispetto all'immunoterapia standard per pazienti con melanoma in prima recidiva è stato presentato da Haanen et al. al congresso annuale della Società Europea di Oncologia Medica del 2022. In questo studio, 80 pazienti con caratteristiche simili, il cui melanoma non era controllato con anticorpi anti-PD-1, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere ipilimumab o a sottoporsi a terapia con TIL. I risultati hanno fortemente favorito la terapia con TIL, che ha raddoppiato il tasso di risposta portandolo a circa il 50%, e ha migliorato significativamente il tasso di risposta completa , il tempo medio prima della crescita tumorale e la percentuale di pazienti senza crescita tumorale a sei mesi o più dall'inizio della terapia. Più recentemente, al congresso annuale della Società per l' Immunoterapia del Cancro di novembre 2022, è stato presentato un altro studio da Sarnaik et al., che hanno condotto uno studio sulla terapia con cellule TIL per pazienti con melanoma avanzato che non avevano tratto beneficio dalla terapia standard. In questo gruppo di 153 pazienti, il tasso di risposta complessivo è stato del 31%, con il 6% dei pazienti che ha ottenuto una risposta completa e una durata mediana della risposta (punto temporale in cui metà dei valori era più lunga e metà più breve) superiore a due anni. Sebbene questa forma di terapia abbia ancora molta strada da fare per quanto riguarda la guarigione dei pazienti con melanoma resistente alle terapie standard, potrebbe trovare spazio in una fase più precoce del trattamento dei pazienti per i quali si prevede che altri trattamenti non apportino benefici a lungo termine. Sono in corso studi per identificare questi pazienti e per rendere la terapia con cellule TIL meno complessa e più ampiamente disponibile.

Sebbene questi entusiasmanti risultati per la terapia cellulare TIL come opzione e speranza per i pazienti che non ottengono benefici a lungo termine dall'immunoterapia standard possano portare probabilmente all'approvazione della FDA e quindi a ulteriori studi per migliorare ulteriormente la terapia TIL, rimangono molte domande e potenziali ostacoli. Quelli pratici riguardano il costo esorbitante della terapia cellulare, ma considerando che la terapia cellulare è una strategia "una tantum", potrebbe non rivelarsi più costosa di trattamenti meno complessi. Anche il tempo necessario per preparare il prodotto cellulare TIL è diminuito con i progressi in laboratorio, attualmente solo circa tre settimane. L'accesso a centri con esperienza in grado di eseguire questa terapia potrebbe essere difficile, ma a differenza della forma originale di terapia cellulare anti-malignità, il trapianto di midollo osseo, la terapia TIL non richiede un donatore. Problemi clinici più importanti con cui oncologi e ricercatori di laboratorio devono ancora confrontarsi sono l'elevato tasso di abbandono iniziale (la sperimentazione descritta sopra ha effettivamente coinvolto il doppio dei pazienti rispetto a quelli che sono stati poi trattati) e cosa fare riguardo alla coltivazione e al congelamento di TIL da pazienti che potrebbero non averne bisogno al momento ma potrebbero averne bisogno in futuro per una possibile ricaduta.

Nel complesso, i risultati aggregati della terapia cellulare TIL da diversi centri statunitensi ed ex-statunitensi, nonché gli studi sponsorizzati dall'industria, sono notevolmente buoni, considerando che questi studi hanno spesso arruolato pazienti che avevano esaurito tutte le altre terapie con benefici noti. Se i pazienti i cui melanomi sono resistenti all'immunoterapia disponibile e alle terapie mirate possono ancora ottenere remissioni a lungo termine da un'altra forma di immunoterapia come TIL, è altamente probabile che possiamo aspettarci di curare una percentuale sostanzialmente maggiore di pazienti con melanoma.

La domanda successiva a cui rispondere è se possiamo identificare in anticipo quei pazienti che non trarranno beneficio dalle terapie attualmente disponibili (immunoterapie e terapie mirate) ma trarranno beneficio dalla terapia cellulare TIL e somministrare a quei pazienti il ​​trattamento TIL in una fase precoce della diagnosi e senza dover prima ricevere le altre terapie. In effetti, ci sono sperimentazioni cliniche che stanno esaminando questa domanda. Mentre il melanoma metastatico è ancora una malattia molto difficile da curare, le opzioni migliorano ogni giorno e con l'avvento delle cellule TIL e di altre nuove immunoterapie, è probabile che una percentuale crescente di pazienti con questa malattia avrà accesso a terapie che potrebbero curare la loro malattia.

Naturalmente, la marea crescente solleva tutte le barche. Mentre si lavora sulle cellule TIL e sulle strategie correlate per migliorarne i risultati, la sicurezza, ridurre i costi e aumentare l'accessibilità, sono in lavorazione anche altri trattamenti per il melanoma e altri tumori. La competizione è positiva, in quanto fa emergere la creatività degli scienziati e l'entusiasmo degli investigatori clinici. È possibile che in un futuro prossimo o lontano, la terapia con cellule TIL non solo diventerà comune, ma forse persino obsoleta, passando da parte a favore di trattamenti ancora più efficaci, sicuri, economici e ben tollerati. Cercate questi progressi nei prossimi numeri di "In Plain English".

Eventuali domande relative a questo articolo possono essere inviate ad Alicia@AIMatMelanoma.org.

 

La dott. ssa Margolin è direttrice medica del programma SJCI Melanoma, St. John's Cancer Institute. Ha lavorato presso City of Hope per 30 anni e ha ricoperto posizioni di docenza presso la Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington e presso la Stanford University. Tra i suoi successi accademici figurano la leadership a lungo termine del Cytokine Working Group, il coinvolgimento nella leadership del Cancer Immunotherapy Trials Network, la partecipazione al Melanoma Committee del Southwest Oncology Group e molte posizioni nell'American Society of Clinical Oncology e nella Society for Immunotherapy of Cancer. La dott. ssa Margolin ha esaminato sovvenzioni per molte organizzazioni non profit e agenzie governative correlate al cancro. Ha inoltre prestato servizio come membro dell'Oncology Drugs Advisory Committee della FDA, del comitato di certificazione di oncologia medica dell'American Board of Internal Medicine e del comitato consultivo scientifico dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro.

La Dott.ssa Margolin collabora con AIM at Melanoma per scrivere i nostri articoli In Plain English, allo scopo di fornire aggiornamenti tempestivi sui nuovi sviluppi per pazienti, operatori sanitari e altre persone interessate ai progressi della medicina nel melanoma.