Dieta e terapia con inibitori dei checkpoint immunitari per il melanoma
La dieta influenza il successo del trattamento del melanoma con inibitori dei checkpoint immunitari
Negli ultimi 15 anni, la terapia con inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) per il melanoma ha portato a miglioramenti significativi nella sopravvivenza libera da progressione e nella sopravvivenza globale dei pazienti, con una percentuale di sopravvivenza a 10 anni dall'inizio del trattamento che raggiunge il 43% .¹ Allo stesso tempo, circa la metà dei pazienti non risponde agli inibitori dei checkpoint immunitari.² È nostro dovere cercare di capire perché così tanti non rispondono e cambiare questo esito.
Recenti ricerche hanno rivelato un dato forse sorprendente: l'alimentazione influisce sul successo del trattamento del melanoma con inibitori dei checkpoint immunitari. Sebbene sia noto da tempo che una dieta sana sia benefica per la salute generale, l'idea che possa influenzare l'esito del trattamento potrebbe sorprendere molti. Studi recenti hanno suggerito quali alimenti e sostanze siano utili e quali dannosi per i pazienti affetti da melanoma sottoposti a immunoterapia.
Nota: quando si parla di immunoterapia per pazienti con melanoma, i farmaci utilizzati nei regimi terapeutici sono gli inibitori dei checkpoint immunitari, ovvero ipilimumab ( Yervoy ), nivolumab ( Opdivo ) e/o pembrolizumab ( Keytruda ). La terapia standard prevede solitamente una combinazione di nivolumab e ipilimumab, ma può essere somministrato anche pembrolizumab.
Promuovi un microbioma intestinale sano con una dieta ricca di fibre
Un microbioma intestinale sano, composto da batteri, funghi e tutti i loro sottoprodotti secreti, ha un impatto positivo sulla risposta dei pazienti affetti da melanoma agli inibitori dei checkpoint immunitari. Ma perché? Sembra che alcuni microbi benefici, che risiedono nell'intestino e nel tumore , migliorino il funzionamento del sistema immunitario, il che a sua volta potenzia i risultati del trattamento.
L'effetto opposto sulla salute si verifica anche se l'intestino o altre parti del corpo presentano un numero eccessivo di batteri patogeni o nocivi. Una persona con un numero eccessivo di batteri patogeni non solo potrebbe ammalarsi a causa di un'infezione, ma la loro presenza può anche influenzare il trattamento. Ad esempio, maggiore è la quantità di microbi patogeni presenti nell'organismo, maggiori sono gli effetti collaterali riportati dai pazienti, il che suggerisce un ruolo dei microbi patogeni nello sviluppo di complicazioni indesiderate.⁴
Sebbene non tutti i batteri presenti nel microbiota intestinale siano benefici, per i pazienti affetti da melanoma alcuni tipi risultano utili per rispondere agli inibitori dei checkpoint immunitari. In particolare, è stato riscontrato un arricchimento delle seguenti specie batteriche benefiche nell'intestino dei pazienti con melanoma che hanno risposto al trattamento: Akkermansia muciniphila, Bacteroides caccae, Bacteroides stercoris, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Faecalibacterium prausnitzii e Ruminococcus. 4-7 Alcune di queste specie batteriche intestinali erano già note per favorire la digestione e influenzare positivamente la salute intestinale riducendo l'infiammazione.
Come possono i pazienti con diagnosi di melanoma favorire un microbioma sano? La ricerca suggerisce di incoraggiare la crescita di una varietà di batteri benefici nell'intestino e di preservare i batteri buoni già presenti. Per ora, seguire una dieta ricca di fibre favorisce la proliferazione dei batteri benefici nell'intestino. Numerosi studi clinici stanno esplorando altri metodi sicuri per raggiungere questo obiettivo, tra cui il trapianto di batteri fecali da pazienti guariti dal melanoma che hanno risposto bene agli inibitori dei checkpoint immunitari e l'introduzione di prodotti a base di batteri vivi nell'intestino.⁸
Gli importanti benefici di una dieta ricca di fibre per i pazienti affetti da melanoma
Integrare nella propria dieta alimenti ricchi di fibre come legumi, frutta, cereali, noci e verdura è un consiglio standard. Tuttavia, nuove ricerche evidenziano ulteriori e importantissimi benefici per i pazienti affetti da melanoma sottoposti a immunoterapia che consumano una quantità sufficiente di alimenti ad alto contenuto di fibre.
Tra i pazienti affetti da melanoma che seguivano una dieta ricca di fibre, i risultati di uno studio hanno mostrato che la sopravvivenza mediana libera da progressione non è stata raggiunta, ovvero erano vivi senza progressione del cancro alla fine dello studio. Nello stesso studio, i pazienti con un apporto insufficiente di fibre alimentari hanno avuto una sopravvivenza mediana libera da progressione di 13 mesi. È interessante notare che ogni aumento di 5 g nell'apporto giornaliero di fibre ha causato una diminuzione della progressione del cancro o del decesso.⁹ In altre parole , lo studio ha dimostrato che le fibre alimentari aumentano la probabilità di sopravvivenza nei pazienti affetti da melanoma.
Un altro studio, uno studio DIET di fase 2 in doppio cieco, randomizzato e controllato, ha incluso 28 pazienti con melanoma metastatico che hanno ricevuto una dieta ricca di fibre (50 g/giorno) come parte del regime di trattamento e 15 pazienti con melanoma metastatico che hanno ricevuto una quantità più standard (20 g) di fibre al giorno. 10-13 Il cambiamento dietetico è avvenuto in concomitanza con il trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari. I partecipanti allo studio hanno ricevuto la terapia standard (ipilimumab/nivotris o pembrolizumab) combinata con pasti preparati ad alto contenuto di fibre o pasti standard per 11 settimane. I risultati hanno mostrato che l'aumento dell'assunzione di fibre era sicuro e ben tollerato e che i pazienti che avevano un maggiore apporto di fibre avevano una risposta numericamente più elevata all'immunoterapia.
Altri studi clinici stanno reclutando pazienti affetti da melanoma per interventi con diete ricche di fibre, il che suggerisce che saranno disponibili ulteriori dati.
Esempio di piano alimentare ricco di fibre di 5 giorni
Pianificazione di un menù per una persona affetta da cancro che fornisca circa 2,000 calorie al giorno, includa circa 50 grammi di fibre al giorno e contenga circa il 30% delle calorie provenienti dai grassi. Il menù privilegia alimenti integrali, di origine vegetale, ricchi di fibre, proteine magre e grassi sani, seguendo le linee guida nutrizionali per la cura del cancro.
Quando si inizia una dieta ricca di fibre, è opportuno integrarla gradualmente e arrivare fino a 50 g al giorno. In caso contrario, si possono verificare dolorosi gonfiori e gas.
Quelli che seguono sono solo alcuni spunti da integrare nelle vostre preferenze per aumentare l'apporto di fibre nella vostra dieta.
Giorno 1
Fibre totali giornaliere: 50.5 (g)
| Colazione | spuntino - Snack | Pranzo | spuntino - Snack | Dinner |
|---|---|---|---|---|
| Fibra = (g) 4 (g) • Fiocchi d'avena (istantaneo 1 tazza) 3 (g)• Semi di lino (1 cucchiai) 4 (g)• Mela 0.5(g)• Latte di mandorla (1 tazza) | 4 (g)• Pera 2 (g)• Metà di noce (1 oz o 14 metà) | 10 (g)• Verdure e zuppa di lenticchie 4 (g)• Pane integrale (2 fette) 1 (g)• Verde misto Insalata | 3 (g)• Fragole (1 tazza) 2(g)• Semi di zucca (2 cucchiai) | • Salmone alla griglia o pesce 5 (g)• Quinoa (1 tazza) 5 (g)• In umido broccoli 3 (g)• Dolce al forno patata |
| Totale pasto: 11.5 (g) | Totale pasto: 6 (g) | Totale pasto: 15 (g) | Totale pasto: 5 (g) | Totale pasto: 13 (g) |
Giorno 2
Fibre totali giornaliere: 16 g
| Colazione | spuntino - Snack | Pranzo | spuntino - Snack | Dinner |
|---|---|---|---|---|
| Fibra = (g) 10 (g)• Cereali integrali o cereali di crusca (Tazza 1 / 2) 4 (g)• Semi di chia (1 cucchiai) 3 (g)• Banana 0(g)• Yogurt magro (1 tazza) | 2 (g)• Mandarino o nettarine 3.5 (g)• Mandorle (1 oz o 23 noci) | 9 (g)• Burrito: nero fagiolo 2 (g)• Salsa 1 (g)• Insalata di contorno 6 (g)• Ceci | 4 (g)• Mela 2 (g)• Burro di arachidi (2 cucchiai) | 0 (g)• Pollo arrosto seno 3.5 (g)• Riso integrale (1 tazza) 4 (g)• Piselli al vapore (Tazza 1 / 2) 2 (g)• Cavolo nero saltato (1 tazza) |
| Fibre totali del pasto: 17 (g) | Fibre totali del pasto: 5.5 (g) | Fibre totali del pasto: 18 (g) | Fibre totali del pasto: 6 (g) | Fibre totali del pasto: 9.5 (g) |
Giorno 3
Fibre totali giornaliere: 52 g
| Colazione | spuntino - Snack | Pranzo | spuntino - Snack | Dinner |
|---|---|---|---|---|
| Fibra = (g) 5 (g)• Frullato con bacche, semi, latte di mandorle, ecc. 2 (g)• Pane integrale tostato 3 (g)• Burro di mandorle (2 cucchiai) | 8 (g)• Lamponi (1 tazza) 1 (g)• Anacardi (1 oncia) | 6 (g)• Farina di grano integrale spaghetti (1 tazza) 2 (g)• Contorno di spinaci insalata 6 (g)• Lenticchie (Tazza 1 / 2) | 2 (g)• Bastoncini di carota 7 (g)• Hummus (Tazza 1 / 2) 1 (g)• Farina di grano integrale arbitro | 0(g)• Merluzzo al forno o pesce 6 (g)• Orzo (1 tazza cotta) 2 (g)• Verde al vapore fagioli (1/2 tazza) 1 (g)• Asparago |
| Fibre totali del pasto: 10 (g) | Fibre totali del pasto: 9 (g) | Fibre totali del pasto: 14 (g) | Fibre totali del pasto: 10 (g) | Fibre totali del pasto: 9 (g) |
Giorno 4
Fibre totali giornaliere: 51.5 g
| Colazione | spuntino - Snack | Pranzo | spuntino - Snack | Dinner |
|---|---|---|---|---|
| Fibra = (g) 5 (g)• Muffin di crusca 0 (g)• Yogurt magro (1 tazza) 3 (g)• Semi di lino (1 cucchiai) 4 (g)• Mirtilli (1 tazza) | 3 (g)• Arancia 5 (g)• Popcorn (scoppiato ad aria 3 tazze) | 6 (g)• Ceci 9 (g)• Insalata di verdure 2 (g)• Farina di grano integrale pane (1 fetta) | 5 (g)• Kiwi (1 tazza) 3 (g)• Noci Pecan (1 oz o 19 metà) | 0 (g)• Tofu saltato in padella 2.5 (g)• Broccoli 2 (g)• Carote 3.5 (g)• Riso integrale (1 tazza cotta) |
| Fibre totali del pasto: 12 (g) | Fibre totali del pasto: 8 (g) | Fibre totali del pasto: 17 (g) | Fibre totali del pasto: 8 (g) | Fibre totali del pasto: 5.5 (g) |
Giorno 5
Fibre totali giornaliere: 50.5 g
| Colazione | spuntino - Snack | Pranzo | spuntino - Snack | Dinner |
|---|---|---|---|---|
| Fibra = (g) 4 (g)• Fiocchi d'avena (istantaneo 1 tazza) 3 (g)• Banana 4 (g)• Semi di chia (1 cucchiai) 0.5 (g)• Latte di mandorla (1 tazza) | 4 (g)• Maniglia • Pistacchi 3 (g)(1 oz o 49 noci) | 2 (g)• Farina di grano integrale pane (1 fetta) 2 (g)• Hummus (2 cucchiai) 1 (g)• Insalata di contorno 13 (g)• Zuppa di fagioli di Lima | 2 (g)• Albicocche secche 1 (g)• Bastoncini di sedano 2 (g)• Burro di arachidi (2 cucchiai) | 0 (g)• Petto di pollo 5 (g)• Quinoa (1 tazza) 2 (g)• Mais 2 (g)• Cavoletti di Bruxelles |
| Fibre totali del pasto: 11.5 (g) | Fibre totali del pasto: 7 (g) | Fibre totali del pasto: 18 (g) | Fibre totali del pasto: 5 (g) | Fibre totali del pasto: 9 (g) |
Benefici dell'evitare gli antibiotici durante il trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari
Un altro modo per preservare i batteri intestinali benefici è evitare gli antibiotici immediatamente prima e durante il trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari. Gli antibiotici possono uccidere indiscriminatamente batteri benefici e patogeni, portando a una sovra-rappresentazione di specie indesiderate. La mancanza di batteri benefici e la presenza di specie indesiderate possono sopprimere il sistema immunitario e favorire la resistenza ai farmaci. 8 Negli studi sull'uomo, gli antibiotici sono stati associati a una ridotta sopravvivenza complessiva nei pazienti con melanoma e altri tumori. 14,15
Pertanto, la formazione medica per i medici che curano pazienti con melanoma si concentra ora sulla limitazione dell'uso non necessario di antibiotici durante il trattamento. Se il loro utilizzo è inevitabile per un'infezione, si pone l'accento sulla conferma della presenza di batteri tramite coltura, sulla scelta della durata più breve ed efficace per la terapia antibiotica, sull'utilizzo di un antibiotico a spettro ristretto mirato all'infezione specifica e sul ripristino della flora batterica intestinale al termine della terapia.⁸ Si tratta di un approccio al trattamento delle infezioni diverso da quello adottato in passato.
I pazienti oncologici che hanno ricevuto antibiotici hanno riportato un maggior numero di effetti collaterali dovuti agli inibitori dei checkpoint immunitari rispetto ai pazienti che non sono stati esposti agli antibiotici. Inoltre, gli effetti collaterali riscontrati nei pazienti esposti agli antibiotici sono risultati più gravi.<sup> 16</sup> Nel complesso, questi dati suggeriscono di ripensare le modalità di utilizzo degli antibiotici durante e immediatamente prima del trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari.
Gli integratori probiotici non sono raccomandati per i pazienti affetti da melanoma
I probiotici sono microrganismi viventi, come quelli del genere Lactobacillus (ad esempio i batteri lattici, il Lactobacillus acidophilus, ecc.), che vivono in simbiosi con gli esseri umani e sono necessari per una buona salute. Questi organismi prosperano in condizioni acide e ad alte temperature, tra i 90° e i 104° Fahrenheit (circa 32-40° Celsius). Proteggono i loro ospiti dallo sviluppo di una proliferazione eccessiva di batteri patogeni e l'ospite, in cambio, fornisce loro i nutrienti di cui hanno bisogno.
A volte i probiotici si trovano naturalmente negli alimenti fermentati. Forse a causa del crescente interesse per il microbioma e la salute intestinale in generale, l'uso di integratori venduti senza prescrizione medica ed etichettati come "probiotici" è in aumento. Tuttavia, non vengono effettuate misurazioni per confermare se un integratore contenga colture batteriche vive e sane. Sono stati segnalati casi di decesso a seguito dell'uso di integratori probiotici. 17
È importante notare che la FDA non valuta gli integratori alimentari in termini di efficacia o sicurezza, ma li valuta per la presenza di contaminazione o dichiarazioni errate. Consentendo la vendita di un integratore sugli scaffali dei negozi negli Stati Uniti, la FDA non ne ha approvato l'uso contro una malattia. A differenza dei farmaci, gli integratori possono fare affermazioni sui loro possibili effetti sull'organismo senza doverle dimostrare. 17
I dati sugli integratori probiotici assunti da pazienti con melanoma non sono incoraggianti. Uno studio che ha valutato il microbiota intestinale ha misurato gli esiti in pazienti con melanoma in stadio avanzato trattati con terapia a base di inibitori dei checkpoint immunitari. Sono stati inclusi due gruppi di pazienti: quelli che avevano assunto integratori probiotici e quelli che non li avevano assunti.
Sebbene i dati non abbiano raggiunto un livello tale da essere considerati significativi, coloro che non hanno utilizzato integratori probiotici hanno avuto una sopravvivenza mediana libera da progressione di 23 mesi con una probabilità di risposta alla terapia del 68%. Coloro che hanno utilizzato integratori probiotici hanno avuto una sopravvivenza mediana libera da progressione peggiore, pari a 17 mesi con una probabilità di risposta del 59%.⁹ Quando uno studio scientifico non è considerato significativo, significa che lo studio deve essere ripetuto per poter trarre interpretazioni significative dai risultati.
Poiché i risultati suggerivano una mancanza di benefici derivanti dai probiotici, è stato avviato uno studio su animali per ricreare uno scenario simile e verificare i dati ottenuti sugli esseri umani. Topi affetti da melanoma sono stati trattati con inibitori dei checkpoint immunitari con e senza integratori probiotici. I probiotici somministrati ai topi erano prodotti commerciali a base di Bifidobacterium longum o Lactobacillus rhamnosus.
Gli animali che assumevano probiotici presentavano tumori di dimensioni notevolmente maggiori a causa di una risposta immunitaria compromessa rispetto ai topi che non assumevano probiotici.⁹ I dati di questo studio sugli animali hanno confermato lo studio sugli esseri umani, che non aveva significatività statistica ma mostrava la stessa tendenza. Ha inoltre suggerito la necessità di accurate indagini scientifiche sui prodotti commerciali, ma nonostante questa preoccupazione, attualmente la FDA non effettua test di sicurezza sugli integratori da banco. In conclusione: i pazienti dovrebbero essere avvertiti di non assumere integratori etichettati come probiotici , poiché potrebbero rendere inefficace il trattamento.
L'impatto dei dolcificanti artificiali sul rischio di cancro è incerto
I dolcificanti artificiali, o dolcificanti non nutritivi, sono sostanze additive utilizzate per sostituire lo zucchero in alimenti e bevande, senza aggiungere calorie inutili alla dieta. I ricercatori che si occupano di cancro continuano a studiare il ruolo di questi additivi, principalmente aspartame, saccarina, stevia e sucralosio, su vari aspetti della salute umana.
Una preoccupazione preesistente riguardo ai dolcificanti era se causassero direttamente il cancro. Nel 1970, uno studio su animali in cui la saccarina veniva impiantata chirurgicamente nella vescica dei topi dimostrò che alcuni di questi animali svilupparono il cancro.<sup> 18 </sup> Da allora, questa correlazione si è rivelata falsa. Infatti, diversi studi recenti non hanno trovato alcuna prova di un'associazione tra dolcificanti e rischio di cancro o mortalità per cancro.<sup> 19-21</sup> I dolcificanti non causano il cancro.
Nel valutare gli impatti che potrebbero essere rilevanti durante il trattamento del cancro, i ricercatori hanno osservato che il sucralosio attenuava le risposte delle cellule T immunitarie nei topi. La riduzione dell'attività e della funzione delle cellule T ha permesso la crescita del tumore e ritardato il rigetto del tumore nei topi. La rimozione del sucralosio dall'acqua potabile dei topi ha parzialmente invertito l'effetto. 22 I risultati suggeriscono che il sucralosio sopprime le risposte immunitarie, ma non sono stati osservati effetti sul microbiota intestinale, il che sembra essere in contrasto con i risultati di altri studi. 22
I risultati precedenti erano in contrasto con altri studi che riportavano che aspartame, saccarina, stevia, sucralosio e Splenda (sucralosio maltodestrina) modificano sostanzialmente il microbiota intestinale. 23-24 Uno studio ha mostrato che nei topi si verificava una crescita di Proteobacteria e una proliferazione eccessiva di E. coli, ma non è chiaro se ciò abbia un impatto sugli esseri umani durante il trattamento. 24
Sebbene i dolcificanti artificiali influiscano sulla salute intestinale, non è ancora stato definito con chiarezza in che modo ciò influisca sui pazienti con melanoma. In sintesi, potrebbe essere ancora troppo presto per comprendere l'impatto che i dolcificanti hanno, se presente, sui pazienti con melanoma sottoposti a trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari. Pertanto, per ora, l'impatto dei dolcificanti sul melanoma non è ancora chiaro.
L'impatto dei prebiotici e degli alimenti fermentati sui risultati del trattamento del melanoma non è chiaro
Con una rinnovata attenzione alla promozione di un microbiota intestinale sano, sono in corso studi clinici per capire come ottenere un microbioma terapeuticamente utile. Alcuni studi suggeriscono che i prebiotici supportano un sistema immunitario sano. Altri studi hanno dimostrato che una dieta a base di alimenti fermentati altera positivamente il microbiota intestinale.
I prebiotici sono ingredienti alimentari indigeribili fermentati dai microbi intestinali benefici, che ne favoriscono la crescita. Diversi criteri classificano i prebiotici, principalmente fruttani, glucosio e oligosaccaridi, presenti naturalmente in asparagi, banane, fagioli, cicoria, aglio, miele, latte, piselli, segale, pomodori e grano. In altre parole, i prebiotici sono i componenti molecolari degli alimenti.
Una dieta fermentata consiste in prodotti fermentati come ricotta, verdure fermentate, kefir, kimchi, kombucha, bevande a base di salamoia vegetale e yogurt. Uno studio ha dimostrato che dopo 10 settimane di consumo di alimenti fermentati, i partecipanti hanno sperimentato cambiamenti significativi nella diversità del microbiota intestinale. Hanno osservato un aumento della diversità microbica correlato alla quantità di cibo fermentato consumato, in particolare per yogurt e bevande a base di salamoia vegetale, convalidando un effetto indiretto sul microbiota intestinale. 26
Inoltre, i partecipanti hanno riscontrato una riduzione dei marcatori di condizioni infiammatorie croniche come stress cronico, artrite reumatoide e diabete di tipo 2. Queste diminuzioni hanno rispecchiato le osservazioni del gruppo che seguiva una dieta ricca di fibre. 26 Ciò suggerisce che le diete a base di alimenti fermentati potrebbero avere benefici simili a quelli delle diete ricche di fibre.
Tuttavia, non è chiaro se una dieta ricca di alimenti fermentati o prebiotici influenzi i risultati del trattamento del melanoma. Molti alimenti sono ricchi di fibre e prebiotici e potrebbero anche essere fermentati. I dati forniscono ulteriori prove del fatto che il consumo influenza il funzionamento del sistema immunitario. Allo stesso modo, mostrano l'effetto indiretto della dieta sulla salute e sull'immunità.
Conclusione
Sebbene la scienza medica non abbia ancora una comprensione completa della relazione tra ciò che ingeriamo e il nostro sistema immunitario, soprattutto quando quest'ultimo è impegnato a combattere il cancro, i risultati mostrano che alcuni alimenti meritano di essere inclusi nella dieta, mentre altri dovrebbero essere evitati. Le diete ricche di fibre mostrano una collaborazione positiva con il sistema immunitario durante la terapia con inibitori dei checkpoint immunitari per il melanoma. Nel complesso, l'aumento della diversità del microbiota grazie agli alimenti fermentati sembra essere benefico per la salute generale e potenzialmente anche per supportare il sistema immunitario nella lotta contro il melanoma. Al contrario, la ricerca suggerisce che antibiotici e probiotici dovrebbero essere evitati prima o durante il trattamento. Infine, potrebbe essere utile evitare alcuni dolcificanti, ma sono necessarie ulteriori ricerche. La buona notizia è che l'influenza della nostra dieta sulla salute e sul trattamento del cancro è oggetto di numerose ricerche attuali.
Referenze