アリソン・ベトフ・ワーナー医学博士へのインタビュー：TIL療法
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04/11/2024
以下は、アリソン・ベトフ・ワーナー医師（医学博士、哲学博士）への最近のインタビューを編集・短縮したものです。インタビューでは、FDAが新たに承認したメラノーマ治療薬であるリフィリューセル（アムタグビ）、TIL療法、または腫瘍浸潤リンパ球（TIL）についてお話いただきました。ウェビナーの全編をご覧になるには、こちらをクリックしてください。
TIL 療法 (Amtagvi™ または lifileucel) とは何ですか? また、どのように機能しますか?
TILとは腫瘍浸潤リンパ球の略で、免疫療法の一種です。メラノーマにおける免疫療法といえば、通常は免疫チェックポイント阻害剤が用いられます。これは、患者の免疫細胞を活性化させ、腫瘍細胞を攻撃・殺傷する薬剤治療です。一方、TIL療法は、薬剤を用いて免疫細胞を活性化させるのではなく、患者に免疫細胞を投与する細胞療法です。
基本的な考え方としては、一部の患者に従来の免疫チェックポイント阻害剤を投与すると、免疫系が活性化されます。十分な数の免疫細胞が腫瘍細胞を見つけて殺傷できれば、治療は成功します。しかし、時には十分な数の免疫細胞が腫瘍を見つけられないことがあります。TIL療法は、この問題に少し異なるアプローチをとります。TIL療法では、腫瘍の一部を切除し、腫瘍を見つけて攻撃できた免疫細胞を抽出します。これらの活性化した腫瘍細胞は数十億倍に増殖され、患者の体内に戻されます。
患者は手術を受け、1.5～4センチメートルの腫瘍を切除した後、切除した組織をある企業に送ります。メラノーマに対するTILs療法の場合、その企業はIovance社で、組織を処理して腫瘍細胞を除去します。その後、Iovance社は良質なT細胞を培養し、凍結保存された状態で患者に返送します。
その後、患者は機能しない免疫細胞を除去するために、最長7日間の化学療法を受けます。この治療では、患者に移植予定の新しい免疫細胞と競合する可能性のある細胞や抑制シグナルも除去されます。そして、増殖させた免疫細胞と、それらの細胞を活性化させ生存させるのに役立つ高用量IL-2と呼ばれる薬剤を患者に投与します。
IL-2とは何ですか？
IL-2（インターロイキン2）は、古くから使われている薬です。インフルエンザにかかったことがある方なら、高熱や悪寒などの症状が出た場合、体内で免疫反応を引き起こすためにIL-2が産生されていることをご存知でしょう。IL-2は、体内でT細胞を活性化させるために自然に生成される分子です。私たちはこれをより高用量で投与します。IL-2はサイトカインの一種で、体内のT細胞を活性化させるシグナル伝達分子です。
TIL 療法を受ける患者の入院期間はどのくらいですか? また回復にはどのくらいの時間がかかりますか?
患者さん一人ひとりに違いがあり、施設によって対応も異なります。化学療法のために入院が必要となる施設もありますが、細胞療法や骨髄移植の患者さんを多く診る施設では、外来治療として化学療法を行うことが多いです。化学療法は入院期間全体の5～7日を占めます。
入院中は全員、細胞とIL-2の投与を受けます。細胞投与には1日かかります。IL-2の投与にはその後さらに最大3日かかります。ほとんどの患者は細胞治療後10～14日間入院します。入院期間は、化学療法とIL-2からの回復速度によって異なります。さらに、化学療法後の血球数の回復速度も重要です。おおよその目安はお伝えできますが、個人差は大きくあります。
最初の腫瘍を摘出した後、患者に戻すのに十分な数の T 細胞を増殖させるにはどのくらいの時間がかかりますか?
臨床試験では、細胞の製造期間は約22日間でした。患者から採取された細胞が、承認された製品として医師によって患者に投与されるまでの実際の期間は35日間です。この差は、細胞が患者に戻される前に、感染していないことを確認するために膨大な検査を受ける必要があるためです。その後、企業（Iovance）は細胞が増殖し、健康で生きていることを確認します。これらの追加検査により、合計で35日間かかることになります。
TIL療法を受けることができるのは誰ですか?
TIL療法は全く新しい、非常に複雑な治療法です。TIL療法に適した患者さんは、日中は起きて活動的で、家事やフルタイムまたはパートタイムの仕事ができ、体重を維持できる方です。このような患者さんはTIL療法で良好な結果が得られるでしょう。
いくつかのカテゴリーの患者は、TIL療法の投与から明確に除外されています。例えば、ぶどう膜黒色腫はFDAの承認に含まれていません。ぶどう膜黒色腫におけるTIL療法の臨床試験は進行中ですが、ぶどう膜黒色腫の患者は現時点ではFDA承認製品の投与対象ではありません。患者は心肺機能が良好である必要があります。これらの臓器の機能は、精密検査の一環として検査されます。心肺機能、腎機能が良好でない場合、TIL療法を行うことは安全ではありません。患者は、腎臓で濾過される化学療法とIL-2療法を乗り切れるだけの十分な健康状態である必要があります。
脳転移の治療のため、あるいは免疫療法による副作用のため、治療用量のステロイドを服用している患者は、TIL療法を受ける資格がありません。これは、ステロイドがT細胞を不活性化するためです。下垂体炎の既往があり、補充療法を受けている患者は、TIL療法を受けることができます。プレドニゾン10mgを超える用量のステロイドを積極的に服用している患者は、そのステロイドの服用を中止するまで、TIL療法を受ける資格がありません。
TIL療法が適さない最後の患者群には、症状のある脳転移または未治療の脳転移を有する患者が含まれます。これらの患者にとってTIL療法が安全かどうかは不明です。高用量の化学療法は脳出血のリスクを高め、非常に危険です。脳転移は出血リスクが高く、IL-2は脳転移周囲の腫脹を引き起こす可能性があり、これは非常に危険です。脳転移患者を対象としたTIL療法の臨床試験が進行中ですが、市販製品は未治療の転移を有する患者を対象としていません。放射線療法後、脳転移が一定期間安定している場合は、TIL療法が適切となる可能性があります。
TIL はどのような治療法ですか?
承認されているのは二次治療以降の治療です。一次治療としては承認されていません。TILとペムブロリズマブを併用する臨床試験が進行中で、これが一次治療になる可能性もあります。ただし、これは現在被験者を募集している第3相試験です。TIL療法のFDA承認とほとんどの臨床試験は、チェックポイント阻害剤で病勢が進行した患者を対象としています。B -Raf変異を有する患者は、BRAF/MEK阻害剤併用療法を受けたものの、耐えられなかったか、効果がなかった患者でなければなりません。したがって、TIL療法は二次治療以降の治療となります。
この患者集団ではどのような結果が見られましたか?
承認された治療薬であるリフィリューセル（アムタグビ）を用いた最大の臨床試験は、C-144-01試験（NCT02360579）です。この試験には2つの独立したコホートがありましたが、いずれも標準的なチェックポイント阻害剤とBRAF+MEK阻害剤（B-Raf変異がある場合）による治療で病勢が進行したメラノーマ患者でした。この試験には、これらの基準を満たす患者153人が登録されました。奏効率は31.4%で、100人中31人の腫瘍が縮小または消失したことを意味します。これは、私たちが望むほど高い数値ではありません。臨床試験では、有効性を高めるためにこれらの数値を改善する取り組みが行われています。しかし、ここで期待できるのは、腫瘍が奏効した患者の40%以上が18か月以上経過後も奏効し続けていることです。私たちは、この効果が持続すると期待しています。これらの奏効した患者は、他のすべての癌治療を中止し、病勢コントロールが継続しています。
抗PD-L1療法後に病勢進行した患者に対し、二次治療としてTIL療法を実施した大規模臨床試験では、これらの患者の予後が非常に良好であることが示された。この試験における患者の奏効率は50%、完全奏効率は20%であった。
TIL 治療、特に IL-2 を使用した治療の副作用はどうですか?
治療プロセス全体における副作用の最大の要因は、化学療法とIL-2です。増殖させて患者に移植されたTIL細胞には、毒性はほとんどありません。
化学療法は準備療法です。シクロホスファミドとフルダラビンという2種類の化学療法薬が投与されます。これらはほとんどの細胞療法で使用されます。これらの薬剤の主な副作用は吐き気と嘔吐です。私たちは吐き気止め薬を多量に投与することで、これらの副作用を最小限に抑えています。この化学療法により、患者さんの髪の毛は抜けます。
最も重大なリスクは、白血球数が減少することです。これにより、患者は感染症のリスクが高くなります。治療の副作用として、赤血球数も減少します。そのため、治療中は輸血による血液補充が必要となる場合が多くあります。血小板数も減少しますが、これは治療効果の一部です。血小板数が少ないと出血のリスクが高まるため、脳転移のある患者は出血リスクが特に高くなります。これは非常に重要な問題です。
これらの数値は自然に回復します。患者さんの白血球数はG-CSFと呼ばれる薬で維持されます。この薬は白血球数の回復を早め、患者さんを感染から守ります。
その他の副作用はIL-2によるものですが、数年前と比べて改善されています。現在のIL-2の投与方法は2年前の方法とは異なり、C-20-144試験からさらに改善されています。このプロセスを通して私たちが学んだことの一つは、IL-01治療をそれほど積極的に行わなくてもよいということです。しかし、これは厳しい治療です。患者さんにとっても医師にとっても大変なことです。この治療は非常に実践的で、多くの関係者が関わっています。TIL療法には大規模なチームが関わっています。
TILの初期には、患者はIL-2を15回または2回投与する必要があると考えられていました。しかし、古い治療法の中には、2回を超えるIL-2投与を含むものもありました。IL-2の毒性は蓄積性です。投与量を減らすことは、患者にとって大きな助けとなります。IL-XNUMXを投与された多くの患者は、発熱、震え、悪寒、低血圧を経験しました。IL-XNUMXは毛細血管漏出症候群を引き起こし、血流から体液が漏れ出して手足に入り、腫れを引き起こします。また、体液が肺に入り込むと、患者は酸素を必要とするようになります。血圧低下と体液漏出の組み合わせは、腎臓に損傷を与える可能性があります。臨床医は、これらの毒性について非常に注意深くなるようになりました。
最近、臨床医のTIL療法に対する考え方を変えるデータが発表されました。これらの患者にとって、IL-2の投与量を増やすことがより良いというデータは存在しません。過去の試験ではIL-2を投与しないという試みがうまくいかなかったため、ある程度のIL-2は必要です。患者がIL-2の副作用を経験し始めたら、すぐに治療を中止することができ、レジメンの有効性は変わりません。数年前までは、血圧のモニタリング、降圧薬の投与、さらには透析の実施など、IL-XNUMXの投与量を増やすことで患者を治療し続けるためにあらゆる手段を講じていました。臨床医は、もはやそうする必要がないことを学んでいます。
ペンブロリズマブまたはあらゆる PD-1 阻害剤の副作用は、TIL と比べてどうですか?
副作用は全く異なります。ペンブロリズマブのようなチェックポイント阻害剤では、副作用は自己免疫、つまり免疫系が自らを攻撃してしまうことに起因します。しかし、TIL療法ではそうではありません。TIL療法では、副作用は化学療法とIL-2療法に起因します。また、主な違いは期間です。TIL療法では、副作用は主に最初の14日間に限定されます。この期間は、患者が化学療法とIL-2療法を受け、綿密な監視下で入院して回復する期間です。その後に新たな副作用が現れることはありません。この期間は激しい副作用を伴うこともありますが、その期間ははるかに短くなります。
チェックポイント阻害剤の場合、毒性は数日、数週間、あるいは数ヶ月続くことがあります。場合によっては生涯続くこともあります。
以前の免疫療法による治療で複数の有害事象が発生したとしたら、TIL 療法ではさらに多くの有害事象が発生するのでしょうか?
そのような症例は確認されていません。免疫療法やチェックポイント阻害薬による有害事象は、自己免疫反応と同様に、T細胞が活性化した際に発生します。これらの事象がTIL療法前に完全に治癒していれば、同じ副作用が再発することは確認されていません。ただし、唯一の注意点は眼です。眼にぶどう膜炎が起こる可能性があります。TIL療法はぶどう膜炎を引き起こす可能性があり、TIL療法を行う前に、以前にぶどう膜炎を発症したことがある患者は必ずTIL療法を行う前に眼科検査を受け、完全に治癒していることを確認する必要があります。
TIL 療法が効かなかった患者には他にどのような選択肢がありますか?
次の治療段階に進みます。そこには他にもいくつかの選択肢があります。TIL療法後に臨床試験を受けることを選択する患者さんもいます。チェックポイント阻害剤を再度試すことを選択する患者さんもいます。TIL療法で免疫応答を「リセット」した後、以前は効果がなかったチェックポイント阻害剤に反応するようになった患者さんもいます。私たちはそのメカニズムをさらに解明しようとしています。重要な点は、TIL療法は最後の手段ではないということです。患者さんにとって適切であれば、早期に検討します。
TIL 療法は粘膜性黒色腫やその他の種類の黒色腫に承認されていますか?
末端黒色腫、粘膜黒色腫、皮膚黒色腫、および原発不明黒色腫が承認されています。これらのタイプの黒色腫は最初の臨床試験に含まれており、TIL療法に適しています。ぶどう膜黒色腫は臨床試験に含まれていなかったため、FDAの適応症には含まれていません。
将来を見据えて、TIL 療法はどこへ向かうのでしょうか?
私たちは、より優れた薬剤の開発、すなわち、より高い有効性、より高い反応率、そして患者にとってより毒性が低く安全な薬剤の開発など、様々なことに取り組んでいます。多くの患者が指摘しているように、年齢、肺疾患、心臓疾患、腎臓疾患の既往歴などにより、誰もがTIL療法の適応となるわけではありません。ここでの最大の課題の一つはIL-2療法です。IL-2を不要にする方法、あるいは必要量を最小限に抑える方法を見つけることができれば、より多くの患者がTIL療法を受けることができるようになります。複数の試験や企業がこの研究に取り組んでいます。現在、第1相臨床試験では、IL-2の必要性をなくすことを目指しています。私たちはまさにそこを目指しています。IL-2の排除です。
IL-2をレジメンから排除することで、最終的にはこの治療を外来治療に移行できる可能性があります。なぜなら、IL-2は現時点では治療の中で最もリスクの高い部分だからです。将来的には外来治療になる可能性も十分にあります。それは、IL-2を必要としない、かつ毒性をあまり付加しない細胞をいかにして作製できるかにかかっています。
TIL療法を提供できるセンターについて教えてください
TIL治療センターの認定を受けるには、患者の安全を確保するために、困難なプロセスを経る必要があります。センターの体制や既存のリソースによっては、数百時間にも及ぶ作業が必要となる場合もあります。その後、評価プロセスと現地監査が実施され、センターは安全対策とチェックポイントを備えた特定の臨床チームを配置する必要があります。
薬剤ウェブサイトには、認可された治療センターが掲載されています。現在、米国には26の認可治療センターがあります。このプロセスを通過する施設が増えるにつれて、その数はさらに増えると予想されます。承認された薬剤とセンターに関する情報は、aimatmelanoma.orgのウェブサイトでもご覧いただけます。
保険の適用範囲はどうですか？
TIL療法は、患者がすべての適格基準を満たしている限り、メディケアでカバーされます。民間保険会社もこの治療費を支払っていますが、保険承認プロセスはまだ明確に定義されていません。通常、CMSと保険コードを使ってさまざまな会社に連絡する必要があります。患者が適格であれば、保険会社は治療を承認するはずです。承認された治療センターが作業を行う必要があり、患者のために擁護活動が必要になる場合もあります。これは非常に高額な治療です。薬剤、つまり細胞だけでも515,000ドルかかります。これにはIL-2、入院、化学療法は含まれていません。保険会社は、どのように行うかを検討しています。手術はこの費用には含まれていません。手術と治療は承認される必要があります。適格基準を満たす患者には承認されるはずですが、新しい治療法であるため、多少の作業が必要になるかもしれません。私たちは保険会社にこの治療法について教育しています。
