分かりやすく解説：進行性黒色腫に対する腫瘍浸潤リンパ球（TIL）療法

キム・マーゴリン医学博士、FACP、FASCO

注：2024年2月にFDAがリフィリューセル（アムタグビ）を迅速承認したことを受け、 2022年11月にニュースレターおよびウェブサイトに掲載したTIL療法に関する記事の最新情報を再掲載いたします。リフィリューセルは細胞療法製品であり、治療計画の詳細は下記に記載されています。

背景—メラノーマの免疫療法

過去10年間における免疫療法の爆発的な発展は、メラノーマをはじめとするほぼすべての成人癌の治療に革命をもたらしました。改めて説明すると、この治療法は、体の免疫系を刺激して腫瘍細胞を見つけ出し、攻撃し、死滅させるものです。あらゆる癌の中で、メラノーマは免疫療法の恩恵を最も受けています。これは主に、広範囲にわたる日光によるダメージによって引き起こされる突然変異が、免疫系の細胞によって認識される悪性細胞の遺伝物質の変化につながり、さらに様々な形態の免疫療法によって免疫系細胞が刺激されるためです。加えて、メラノーマは化学療法や放射線療法に非常に抵抗性があるため、他に効果的な治療法がほとんどないメラノーマ患者にとって、免疫療法の相対的なメリットはより大きくなります。

TIL細胞とは何ですか？TIL療法とは何ですか？

TIL細胞は腫瘍浸潤リンパ球であり、CD8陽性T細胞とCD4陽性T細胞から構成されています。これらは免疫系のいわゆるキラー細胞とヘルパー細胞であり、がんや特定の感染症に対する免疫学的闘争において極めて重要な役割を果たします。TIL療法とは、患者の腫瘍からTリンパ球を採取し、リンパ球増殖因子を含む特殊な液体で培養する治療法です。この液体はTリンパ球の数を増やし、活性を高め、腫瘍細胞を死滅させます。その後、TIL細胞は静脈内（針を通して静脈に）注入することで患者に投与されます。治療が成功した場合、これらのTIL細胞は腫瘍細胞を見つけ出し、攻撃し、死滅させます。TIL療法によって患者が寛解に至るかどうかを決定する要因は十分に解明されていませんが、投与できる細胞数が重要な要因である可能性があり、そのため、TIL細胞の実験室での増殖目標は通常数十億個に及びます。

進行性黒色腫に対するTIL細胞療法は、1980年代半ばに国立がん研究所外科部門の研究室で始まり、35年近くにわたって研究されてきました。そこで、スティーブ・ローゼンバーグ博士は、TIL療法の方法と結果を開発・改善するために、外科医、腫瘍内科医、臨床検査技師など数十人の研究者を育成し、精力的に研究に取り組みました。この研究の多くは前臨床段階（動物実験。動物では、ヒトよりもはるかに短い期間で条件を操作し、結果を測定できる）でしたが、がん患者を対象にこの新しい治療法を試験する大規模な臨床試験シリーズによって、新たな知見が得られました。これらの知見には、細胞を採取する腫瘍の最適な入手方法、TIL細胞の培養方法、患者に投与する最適な細胞の選択方法、そしてTIL細胞療法の抗腫瘍効果を最適化するために患者に追加の免疫系標的薬を投与する方法などが含まれます。

TIL は誰が受けられるのですか？治療はどのように行われますか？

現在までに、TIL療法から恩恵を受ける可能性が高いと考えられている患者は、標準治療で長期寛解が得られなかった転移性黒色腫患者です。つまり、ほぼすべての患者は、進行黒色腫に対して現在利用可能な少数の標準治療、すなわち免疫チェックポイント阻害抗体であるイピリムマブ（ヤーボイ）とニボルマブ（オプジーボ）の両方、オプデュラグ（抗CTLA-4抗体や抗PD-1抗体とは異なる別の免疫チェックポイント阻害抗体であるレラトリマブの比較的新しい併用療法）とニボルマブ、またはペムブロリズマブ（キイトルーダ）単独のいずれかをすでに受けています。患者の腫瘍がBRAF変異陽性であった場合、患者はこの変異を有する悪性細胞を標的とする3組の経口薬のいずれかに曝露されている必要があります。一部の患者は、TILの実験室での調製に少量使用されるT細胞増殖活性化因子であるインターロイキン-2（IL-2）も投与されています。高用量のIL-2は、血液中および腫瘍中のTリンパ球を増殖させて活性化させ、メラノーマ患者に単独で投与した場合、わずかながら寛解の可能性をもたらします。しかし、高用量のIL-2は、患者に多くの（可逆的な）副作用や危険をもたらす可能性もあります。TIL療法にも、以下に詳述するように、高用量のIL-2が数回投与されますが、危険な副作用が生じた場合はIL-2の投与が中止されるため、この療法のこの部分は、TIL療法を受けているメラノーマ患者に深刻なリスクや不快感をもたらす可能性は低いと考えられます。リフィリューセルのFDA承認は、BRAF変異メラノーマ患者に対する標的療法を含む、上記の標準治療を1つ以上既に受けている患者に限定されています。

下の図に示すように、TIL細胞療法は患者の評価から始まります。この評価では、この療法の対象となる患者が、安全にアクセスできる腫瘍、つまり小さな外科手術で部分的または完全に切除できる腫瘍を持っていることを確認します。脳、脊髄、骨、その他安全にアクセスできる範囲が限られている部位に腫瘍がある患者は、TIL療法の対象にはなりません。また、患者は概ね良好な医学的および身体的状態である必要があり、これは、数日間の化学療法や、抗生物質、輸血、場合によっては静脈栄養による支持療法が必要となる1～2週間の低血球数期間を含む、療法の全段階を乗り切るのに十分な健康状態であると医師が判断することを意味します。

腫瘍切除後の次のステップは、組織を細かく刻み、体温の培養器内で培養液とともに最長3週間培養し、細胞の生存率（生きていること）と汚染の有無を確認することです。一方、患者はまず5～7日間かけて2種類の化学療法薬を投与され、準備されます。これらの薬はメラノーマ細胞を死滅させるのではなく、患者の血液中のリンパ球数を劇的に減少させます（骨髄由来の他の細胞も減少するため、すべての血球が減少します）。このリンパ球減少（「リンパ球減少」と呼ばれる）に対する体の反応は、新しいリンパ球の産生を刺激する成長因子を産生することです。注入されたTIL細胞もさらに増殖し、刺激されます。近い将来、化学療法の代わりに投与でき、TIL注入後に投与されるIL-2も置き換えることができる、精製され安全に投与できるリンパ球成長因子が開発される可能性が高いです。

2～XNUMX週間にわたる血球数の低下に伴うリスクのため、患者は上記の支持療法を行うために入院し、この期間およびTIL注入後のXNUMX日間にわたる高用量IL-XNUMX投与期間中は、綿密な看護および医師の監視下に置かれる必要があります。その後、患者は退院し、クリニックで経過観察されます。

TIL 細胞療法の最新の結果は何ですか?

メラノーマに対するTIL細胞療法の発表結果のほとんどは、前述の米国国立がん研究所外科部門からのものです。その他のデータは、主に米国ですが他国にも存在する少数の癌センターから得られており、これらのセンターでは、この治療法および関連する癌細胞療法の最適化に向けて、さまざまな研究アプローチが取られています。平均すると、TIL療法を受けた患者の約3分の1が寛解に至ります。しかし、これらの患者の多くはその後再発するため、各患者に最適な治療法とそのタイミングを選択するためのより良いアプローチと方法を見つける必要があることは明らかです。

単剤PD-1阻害療法後に初回再発した進行性黒色腫患者を対象に、TIL療法と標準免疫療法を無作為に比較した初の臨床試験が、Haanenらによって2022年の欧州臨床腫瘍学会年次総会で報告された。この研究では、PD-1抗体で黒色腫が制御されなかった同様の特性を持つ168人の患者が、イピリムマブ投与群とTIL療法群に無作為に割り付けられた。結果はTIL療法が圧倒的に優位で、奏効率はイピリムマブ投与群の2倍以上（49%）（21%）であった。再発または死亡までの期間も、TIL療法を受けた患者の方が2倍以上長かった。注目すべきは、イピリムマブ投与群に無作為に割り付けられた患者は、再発した場合にTIL療法に「クロスオーバー」する機会がなかったため、この研究からTILの早期使用が後期使用よりも優れているかどうかを知ることはできない点である。ペムブロリズマブまたはニボルマブによるPD-1阻害単剤療法後に再発した患者において、イピリムマブとニボルマブの併用療法を受けた場合の寛解率が約30%であることを示すデータも得られた今、TIL療法が他の治療選択肢よりも本当に優れているかどうか、また最適な投与時期はいつなのかを実証するための臨床試験を設計する必要がある。進行性黒色腫の患者全員、あるいはほぼ全員について、切除した腫瘍転移巣からTIL製剤を採取し、凍結保存しておき、TIL療法以外の治療後に再発した場合に備えておくべきかもしれない。

標準的な免疫療法で長期的な効果が得られない患者さんにとって、TIL細胞療法が選択肢となり、希望となるというこれらの画期的な結果は、2024年XNUMX月のFDAによる迅速承認を裏付けるものでした。この迅速承認は、正式承認よりも少ない患者数に基づき、無作為化を必要とせず、重要な未充足ニーズを満たすと判断されたものです。しかしながら、進行性黒色腫に対するTIL療法のFDAによる正式承認には、市販後ランダム化試験の実施が依然として必要です。In Plain Englishの他の号で取り上げているように、その他の技術的調整、患者の選択、そしてタイミングとシーケンスの最適化など、TIL療法を改善するためのさらなる研究が進行中です。

承認され、現在利用可能な進行性黒色腫のTIL療法には、費用、所要時間、アクセスの問題など、多くの疑問や潜在的な障害が残っています。実際的な問題は細胞療法の法外な費用に関するものですが、細胞療法は「1回限り」の戦略であることを考慮すると、再発を挟むより単純な治療のシーケンスよりも高価ではない可能性があります。TIL細胞製品の準備に必要な時間も、研究室の進歩により短縮されており、現在はわずか3週間程度です。この療法を安全に実施できる経験のあるセンターにアクセスするのは難しいかもしれませんが、その原則の多くは、現在広く利用可能で安全かつ効果的である骨髄移植（ただしドナーは不要）などの他の高用量療法の原則に準拠しています。

米国および米国外の複数の施設、そして企業が後援する研究から得られたTIL細胞療法の統合結果は、これらの研究に、効果が知られている他の治療法をすべて試した患者がほとんどであったことを考えると、非常に良好です。しかし、潮が満ちればすべての船が浮かぶという事実を忘れてはなりません。TIL細胞療法や関連戦略が、その成果、安全性、コスト削減、そしてアクセス性の向上に向けて研究されている一方で、メラノーマやその他のがんに対する他の治療法も開発が進められています。競争は良いことです。科学者の創造性と臨床研究者の熱意を引き出すからです。近い将来、あるいは遠い将来、TIL細胞療法は普及するだけでなく、もしかしたら時代遅れになり、より効果的で安全、忍容性が高く、手頃な価格の治療法に取って代わられるかもしれません。今後のIn Plain Englishで、その進歩にご期待ください。

 

この記事に関するご質問は、 Alicia@AIMatMelanoma.orgまでお寄せください。

 

マーゴリン博士は、セント・ジョンズがん研究所（SJCI）のメラノーマ・プログラムのメディカル・ディレクターを務めています。シティ・オブ・ホープで30年間勤務したほか、シアトルがんケア・アライアンス／ワシントン大学およびスタンフォード大学で教員を務めました。学術的な業績としては、サイトカインワーキンググループの長期的リーダーシップ、がん免疫療法試験ネットワークへのリーダーシップ参加、サウスウエスト腫瘍グループのメラノーマ委員会への参加、米国臨床腫瘍学会およびがん免疫療法学会での数々の役職などが挙げられます。マーゴリン博士は、がん関連の多くの非営利団体や政府機関の助成金審査も行っています。また、米国食品医薬品局（FDA）の腫瘍薬諮問委員会、米国内科専門医認定機構の腫瘍内科認定委員会、欧州がん研究治療機構の科学諮問委員会の委員も務めています。

マーゴリン博士はメラノーマの AIM と協力し、In Plain English の記事を執筆して、メラノーマの医学的進歩に関心のある患者、介護者、その他の個人に最新の開発状況をタイムリーに提供しています。