研究室からのメモ：免疫チェックポイント阻害剤の新たな標的

ポール・バンク（コールド・スプリングス・ハーバー研究所博士課程）

過去20年間で、悪性黒色腫患者の生存率は劇的に向上しました。2000年代初頭、ステージIVの悪性黒色腫患者の平均余命は約7ヶ月でした。CheckMate 067試験の長期追跡調査によると、この数字は現在6年強にまで上昇しています。患者とその家族にとって、この大きな進歩の背景には何があるのでしょうか？答えは免疫療法、より正確には免疫チェックポイント阻害剤（ICI）です。このクラスの最初の2つの薬剤、イピリムマブ（ヤーボイ）とニボルマブ（オプジーボ）は、それぞれ2011年と2014年にメラノーマの治療薬として承認され、全体として、2011年から2021年までの10年間でさらに8つのICIが承認されました。2022年3月、FDAは、ニボルマブとの併用で、まったく新しいタイプのICIであるレラトリマブ（オプデュラグとして知られる）を承認し、2011年以降に承認されたICIは合計11になりました。この薬剤の何が新しいのでしょうか？なぜ期待されているのでしょうか？そして、既存の薬剤がすでに大きな成功を収めているのに、なぜ研究者は新しいICIを探し続けているのでしょうか？

免疫チェックポイントと癌

これらの疑問に答えるためには、まず免疫系全般について概説する必要があります。私たちの免疫系は、あらゆる種類の脅威から体を守る役割を担う細胞群で構成されています。これらの脅威には、ウイルスやその他の病原体、そして癌になる可能性のある変異細胞などが含まれます。免疫細胞は危険を排除するのに非常に効果的ですが、過剰反応して体を傷つけないように、その活動は厳密に制御される必要があります。免疫系に異常が生じると、アレルギーのように不快な症状から、自己免疫疾患のように衰弱や生命を脅かすものまで、様々な影響が生じる可能性があります。

反応はするものの過剰反応しないというこのバランスこそが、免疫チェックポイントが果たす役割です。名前が示すように、免疫チェックポイントは免疫反応を抑制、つまり制御します。一般的に、免疫チェックポイントは次のように機能します。免疫細胞が活性化されると（脅威に反応すると）、免疫チェックポイントタンパク質の発現を開始します。これらのタンパク質は基本的に緊急時の「オフボタン」です​​。これらのタンパク質が近くに対応するリガンドを見つけると、チェックポイントが活性化され、免疫反応を停止し始めます。リガンドの存在は、実際には脅威がないというメッセージを免疫系に送ります。しかし、これらのタンパク質が近くにリガンドを見つけられない場合、チェックポイントは活性化されず、免疫系は脅威を破壊するように設計された免疫反応を開始します。

これらの調節機構は、必要なときに免疫細胞を「オン」にし、不適切に活性化された場合は免疫細胞を「オフ」にすることができるため、私たちの健康維持に重要です。残念ながら、これらの同じ機構ががん細胞によって悪用されています。がん細胞はしばしば免疫チェックポイントのリガンドを発現し、増殖する腫瘍を攻撃するはずの免疫細胞をオフにすることができます。このいわゆる「免疫回避」はメラノーマで見られます。免疫細胞がメラノーマ細胞に遭遇して脅威を感知すると発現するPD-1と呼ばれる免疫チェックポイントタンパク質をご存知かもしれません。メラノーマ腫瘍内では、腫瘍細胞がPD-1のリガンドであるPD-L1を発現し、免疫チェックポイントPD-1が騙されて免疫応答を停止します。これは、体自身の免疫システムががんと戦うことができず、腫瘍が制御不能に増殖することを許してしまうことを意味します。CTLA-4と呼ばれる別の免疫チェックポイントタンパク質も、メラノーマ患者には馴染みがあるかもしれません。 PD-1と同様に、CTLA-4も免疫細胞がメラノーマ細胞に遭遇した際に発現します。この場合、がん細胞は免疫系を少し異なる方法で欺きます。PD-L1の発現によってがん細胞はメラノーマ細胞を破壊しようとする活性化T細胞を阻害しますが、CTLA-4チェックポイントを活性化することで、免疫応答はさらに早い段階で停止します。パトロール中のT細胞ががん細胞の脅威を最初に認識した時点でCTLA-4が刺激されると、免疫細胞が完全に活性化される前に免疫応答が停止してしまうのです。

免疫チェックポイント阻害剤（ICI）はこの問題に対処できます。ICIは、免疫チェックポイント分子またはそのリガンドのいずれかに結合する抗体であり、それによって免疫チェックポイントの活性化を阻害し、免疫細胞を活性化します。最初に承認されたICIは、CTLA-4を阻害するイピリムマブ（ヤーボイ）で、2011年にメラノーマ治療薬として承認されました。2014年には、がん細胞上のPD-L1およびがんにおける免疫応答を抑制する他の近傍細胞に結合する免疫細胞上のPD-1を阻害するニボルマブ（オプジーボ）とペムブロリズマブ（キイトルーダ）がメラノーマ治療薬として承認されました。その後、11種類の単剤ICIがFDAの承認を受けたほか、ICIと他の免疫療法または他のICIとの併用療法、ICIと従来の細胞殺傷化学療法またはいわゆる分子標的療法との併用療法（独自の遺伝子変異を持つがん細胞の非常に特定の化学経路を阻害する）が多数承認されています。

レラトリマブはLAG-3と呼ばれる新しい免疫チェックポイントを標的とする

現在承認されているICIのうち4種類は、CTLA-1またはPD-1/PD-L2022を標的としています。3年に承認されたレラトリマブ＋ニボルマブ（合わせてオプデュアラグ）により、FDAはICIの新たな標的を追加しました。レラトリマブは、CTLA-4とPD-1に加え、もう一つの免疫チェックポイントであるLAG-3を阻害します。レラトリマブはLAG-4280を標的とするICIとして初めて承認されましたが、開発中のICIはこれだけではありません。他には、イムテップ、フィアンリマブ（現在、メラノーマを対象とした第III相臨床試験中）、MK-XNUMXなどが挙げられます。

LAG-3は、CTLA-4やPD-1と同様に、活性化免疫細胞の表面に存在します。LAG-3には複数の結合パートナーが存在し、最も重要なものの3つは、臓器移植や骨髄移植において異なる組織間の適合性を担うタンパク質です。LAG-4のこれらのリガンドのいずれかと相互作用すると、免疫細胞に抑制シグナルが送られます。繰り返しますが、このプロセスは免疫恒常性、つまり免疫システムの日常的なバランスの重要な部分であり、新生児マウスにおけるLAG-1の遺伝子欠損が自己免疫疾患の発症リスクを高めるという事実からも明らかです（CTLA-XNUMXの欠損は重篤な自己免疫疾患を引き起こしますが、PD-XNUMXの欠損は軽度の疾患にしか関連しません）。

LAG-3もまた、腫瘍をPD-1/PD-L1阻害剤で治療すると、LAG-3を含む他の免疫チェックポイント分子が代償反応として活性化することが示された研究によって、注目を集めています。これらの知見は、がんが免疫系を抑制するために利用するメカニズムのXNUMXつを標的とした場合、がんは免疫系による制御から逃れるために、他のメカニズムをバックアップとして利用できることを示しています。この情報に基づき、研究者たちは併用療法や新たな免疫チェックポイント分子標的の探索をさらに進めました。

臨床試験では、レラトリマブは抗PD-1阻害剤ニボルマブとの併用療法が検討されました。ICIは、単剤療法よりも併用療法の方が効果的であることが既に証明されています。例えば、脳転移したメラノーマの治療において、ニボルマブとイピリムマブという3種類のICIを併用した場合、それぞれのICI単独よりも効果的であることが示されています。しかし、この有効性の向上は、副作用の頻度と重篤度の増加を伴います。副作用は患者にとって大きな負担となり、治療中止につながる可能性があります。レラトリマブをニボルマブと併用した場合、ニボルマブ単独投与時と比較して、有害事象の発現率は約XNUMX倍でした。しかし、レラトリマブとニボルマブの併用療法における有害事象発現率は、ニボルマブとイピリムマブなどの他のICI併用療法と比較して約XNUMX分のXNUMX低いようです。したがって、レラトリマブ、あるいは他のLAG-XNUMXを標的とするICIを含む併用療法は、がん治療においてより安全で忍容性の高い選択肢となる可能性があります。

新たな免疫チェックポイント阻害剤は、より高い有効性またはより優れた安全性プロファイルを有する可能性がある

新たな免疫抑制剤（ICI）の探索は加速しており、新規ICIが、併用療法または単独療法において副作用が少ない、あるいはより効果的である、あるいはその両方を実現する可能性が期待されています。免疫療法には多くの副作用が伴い、患者の治療選択肢が制限される可能性があります。より忍容性の高い代替療法は、患者の生活を大幅に改善し、より良い治療成績につながる可能性があります。

さらに、メラノーマ患者の50%は依然として現在の免疫療法に反応しません。したがって、免疫療法の成功を拡大するためには、新しい治療アプローチが必要です。LAG-3は、新しいICIの有望な標的の1つにすぎません。他の標的には、TIM-3、TIGIT、VISTA、B7-H3、BTLAなどがあります。免疫調節作用があり、1つ以上のICIと相乗効果を発揮する可能性のある追加の分子には、ICOS、CD40L、OX40、4-1BB、CD47などがあります。多くの臨床試験では、これらの他のチェックポイントを単独で、または既存のICIと組み合わせて阻害することで、現在の治療法よりも優れた結果が得られるかどうかを判断しようとしています。LAG-3と同様に、これらの新しいICI標的は、治療上の大きな可能性を秘めています。たとえば、切除された高リスクメラノーマ患者を対象に、PD-1阻害剤ペムブロリズマブとTIGITの阻害を併用する第III相試験が現在実施されています。もう一つの例は、まだ初期臨床試験段階にあるVISTAです。VISTAは、メラノーマ患者にとって特に興味深い薬剤となる可能性があります。なぜなら、メラノーマの約3分の1は、進行した疾患や予後不良と関連するこの免疫チェックポイントタンパク質の高レベルを示しているからです。さらに、LAG-3で示されたのと同様に、PD-1阻害によるメラノーマの治療はVISTAレベルの上昇につながり、腫瘍がPD-1/PD-L1相互作用の阻害による抗腫瘍効果から逃れるためのバックアップメカニズムとしてVISTAを介した免疫抑制を利用していることを示唆しています。これらの新規ICIやその他の薬剤の有効性はまだ明らかになっていませんが、患者はこの分野の新たな進展に注目すべきです。

総じて、免疫チェックポイントの発見とその治療的阻害は、数千人ものメラノーマ患者に大きな影響を与え、生存期間を数年延長し、転移性メラノーマ患者の35～40％を治癒させる可能性を秘めている。しかしながら、依然として相当数の患者が免疫療法の恩恵を受けておらず、免疫療法を受けた多くの患者が治療中止を余儀なくされるほどの衰弱性の副作用に苦しんでいる。したがって、より高い有効性と忍容性を示す新規免疫チェックポイント阻害剤や新しい併用療法に関する研究をさらに進めることが重要である。

 

ポール・バンクは、ニューヨークに拠点を置く、がん生物学、神経科学、植物生物学の分野で世界的に名高い研究機関、コールド・スプリング・ハーバー研究所の博士課程候補生です。ポールはセミール・ベヤズの研究グループに所属し、代謝が免疫細胞とそのがんに対する抵抗力に与える影響に焦点を当てた研究を行っています。ベヤズ研究室はこの研究を通して、がん免疫学の最先端を走り、将来より効果的な免疫療法の開発に貢献することを目指しています。