研究室からのメモ：免疫チェックポイント阻害剤の新たな標的

ポール・バンク（コールド・スプリングス・ハーバー研究所博士課程）

患者の生存率は 黒色腫 過去2000年間で劇的に改善しました。XNUMX年代初頭には、 ステージ IV型黒色腫の平均余命は約7ヶ月でした。しかし、長期追跡調査によると、この数字は現在6年強にまで伸びています。 CheckMate 067試験患者とその家族にとって、この大きな進歩の背後には何があるのでしょうか？その答えは免疫療法、より正確には免疫チェックポイント阻害剤（ICI）です。このクラスの最初の2つの薬剤、イピリムマブ（ヤーボイ）およびニボルマブ（オプジーボ）は、それぞれ2011年と2014年にメラノーマの治療薬として承認され、全体では2011年から2021年の2022年間でさらに11つのICIが承認されました。2011年XNUMX月、FDAは全く新しいタイプのICIであるレラトリマブとニボルマブの併用療法（両者は合わせてオプデュアラグと呼ばれます）を承認しました。これにより、XNUMX年以降に承認されたICIは合計XNUMX種類となりました。この薬剤の何が新しいのでしょうか？なぜ画期的なのでしょうか？そして、既存の薬剤が既に大きな成功を収めているにもかかわらず、研究者たちはなぜ新しいICIを探し続けるのでしょうか？

免疫チェックポイントと癌

これらの質問に答えるためには、まず 免疫システム 一般的に、私たちの免疫システムは、あらゆる脅威から体を守る役割を担う細胞群で構成されています。これらの脅威には、ウイルスやその他の病原体、そして変異して悪性化する可能性のある細胞などが含まれます。 癌私たちの免疫細胞は、危険物を排除する上で非常に効果的です。しかし、過剰反応して体を傷つけないように、その活動は厳密に制御される必要があります。免疫システムが機能不全に陥ると、アレルギーのような不快な症状から、がんのような衰弱や生命を脅かす症状まで、様々な影響が生じます。 自己免疫 条件。

反応しつつも過剰反応を起こさないバランスこそが、免疫チェックポイントの出番です。その名の通り、免疫チェックポイントは免疫反応を抑制、つまり調節します。一般的には、免疫チェックポイントは以下のように機能します。免疫チェックポイントが セル （脅威に反応して）活性化されると、免疫チェックポイントタンパク質の発現を開始します。これらのタンパク質は、基本的に緊急時の「オフボタン」です。これらのタンパク質が近くにリガンドと呼ばれる対応するタンパク質を見つけると、チェックポイントが活性化され、免疫系を遮断し始めます。 免疫応答 オフにすると、リガンドの存在は免疫系に「実際には脅威は存在しない」というメッセージを送ります。しかし、これらのタンパク質が近くにリガンドを見つけられない場合、チェックポイントは活性化されず、免疫系は脅威を破壊するための免疫反応を開始します。

これらの調節機構は、体が必要に応じて免疫細胞を「オン」にし、不適切に活性化された場合には「オフ」にすることを可能にするため、健康を維持するために重要です。残念なことに、同じ機構ががん細胞に悪用されています。がん細胞はしばしば免疫チェックポイントのリガンドを発現し、増殖する細胞を攻撃すべき免疫細胞をオフ状態にします。 腫瘍このいわゆる「免疫回避」は、メラノーマで見られます。免疫チェックポイントはご存知かもしれません。 タンパク質 PD-1と呼ばれるタンパク質は、免疫細胞がメラノーマ細胞に遭遇して脅威を感知すると発現します。メラノーマ腫瘍内では、腫瘍細胞はPD-1のリガンドであるPD-L1を発現し、免疫チェックポイントPD-1は騙されて免疫反応を停止します。つまり、体自身の免疫システムはがんと戦うことができず、腫瘍は制御不能に増殖することになります。CTLA-4と呼ばれる別の免疫チェックポイントタンパク質も、メラノーマ患者には馴染みがあるかもしれません。PD-1と同様に、CTLA-4も免疫細胞がメラノーマ細胞に遭遇すると発現します。この場合、がん細胞は免疫システムを少し異なる方法で騙します。PD-L1の発現により、がん細胞は活性化された免疫細胞を阻害することができます。 T細胞 メラノーマ細胞を破壊しようとするT細胞に対し、CTLA-4チェックポイントを活性化することで、免疫反応をさらに早い段階で停止させることができます。巡回中のT細胞ががん細胞の脅威を初めて認識すると、CTLA-4が刺激され、免疫細胞が完全に活性化される前に免疫反応が停止します。

免疫チェックポイント阻害剤（ICI）はこの問題に対処できます。ICIは 抗体 免疫チェックポイント分子またはそのリガンドに結合し、免疫チェックポイントの活性化を阻害して免疫細胞を活性化する薬剤です。最初に承認されたICIは、CTLA-4を阻害するイピリムマブ（ヤーボイ）で、2011年にメラノーマの治療薬として承認されました。2014年には、ニボルマブ（オプジーボ）とペムブロリズマブ（Keytruda）は、がん細胞上のPD-1と結合し、がんにおける免疫反応を抑制する他の近傍細胞に作用する免疫細胞上のPD-1を阻害する薬剤であり、メラノーマ治療薬として承認された。その後、XNUMX種類のICIが単独でFDAに承認されたほか、ICIと他の薬剤との併用療法も承認されている。 免疫療法 または他のICI、およびICIと従来の細胞殺傷の併用 化学療法 あるいは、特有の遺伝子変異を持つ癌細胞内の非常に特殊な化学経路を阻害する、いわゆる分子標的療法です。

レラトリマブはLAG-3と呼ばれる新しい免疫チェックポイントを標的とする

現在承認されているICIのうち4種類は、CTLA-1またはPD-1/PD-L2022を標的としています。3年に承認されたレラトリマブ＋ニボルマブ（合わせてオプデュアラグ）により、FDAはICIの新たな標的を追加しました。レラトリマブは、CTLA-4とPD-1に加え、もう一つの免疫チェックポイントであるLAG-3を阻害します。レラトリマブはLAG-4280を標的とするICIとして初めて承認されましたが、開発中のICIはこれだけではありません。他には、イムテップ、フィアンリマブ（現在、メラノーマを対象とした第III相臨床試験中）、MK-XNUMXなどが挙げられます。

LAG-3は、CTLA-4やPD-1と同様に、活性化免疫細胞の表面に存在します。LAG-3には複数の結合パートナーが存在し、最も重要なものの3つは、臓器移植や骨髄移植において異なる組織間の適合性を担うタンパク質です。LAG-4のこれらのリガンドのいずれかと相互作用すると、免疫細胞に抑制シグナルが送られます。繰り返しますが、このプロセスは免疫恒常性、つまり免疫システムの日常的なバランスの重要な部分であり、新生児マウスにおけるLAG-1の遺伝子欠損が自己免疫疾患の発症リスクを高めるという事実からも明らかです（CTLA-XNUMXの欠損は重篤な自己免疫疾患を引き起こしますが、PD-XNUMXの欠損は軽度の疾患にしか関連しません）。

LAG-3もまた、腫瘍をPD-1/PD-L1阻害剤で治療すると、LAG-3を含む他の免疫チェックポイント分子が代償反応として活性化することが示された研究によって、注目を集めています。これらの知見は、がんが免疫系を抑制するために利用するメカニズムのXNUMXつを標的とした場合、がんは免疫系による制御から逃れるために、他のメカニズムをバックアップとして利用できることを示しています。この情報に基づき、研究者たちは併用療法や新たな免疫チェックポイント分子標的の探索をさらに進めました。

臨床試験では、レラトリマブは抗PD-1阻害剤ニボルマブとの併用療法が検討されました。ICIは、単剤療法よりも併用療法の方が効果的であることが既に証明されています。例えば、脳転移したメラノーマの治療において、ニボルマブとイピリムマブという3種類のICIを併用した場合、それぞれのICI単独よりも効果的であることが示されています。しかし、この有効性の向上は、副作用の頻度と重篤度の増加を伴います。副作用は患者にとって大きな負担となり、治療中止につながる可能性があります。レラトリマブをニボルマブと併用した場合、ニボルマブ単独投与時と比較して、有害事象の発現率は約XNUMX倍でした。しかし、レラトリマブとニボルマブの併用療法における有害事象発現率は、ニボルマブとイピリムマブなどの他のICI併用療法と比較して約XNUMX分のXNUMX低いようです。したがって、レラトリマブ、あるいは他のLAG-XNUMXを標的とするICIを含む併用療法は、がん治療においてより安全で忍容性の高い選択肢となる可能性があります。

新たな免疫チェックポイント阻害剤は、より高い有効性またはより優れた安全性プロファイルを有する可能性がある

新たな免疫抑制剤（ICI）の探索は加速しており、新規ICIが、併用療法または単独療法において副作用が少ない、あるいはより効果的である、あるいはその両方を実現する可能性が期待されています。免疫療法には多くの副作用が伴い、患者の治療選択肢が制限される可能性があります。より忍容性の高い代替療法は、患者の生活を大幅に改善し、より良い治療成績につながる可能性があります。

さらに、悪性黒色腫患者の50%は依然として現在の免疫療法に反応を示しません。そのため、免疫療法の成功率を高めるには、新たな治療法が必要です。LAG-3は、新規免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の有望な標的の一つに過ぎません。他には、TIM-3、TIGIT、VISTA、B7-H3、BTLAなどが挙げられます。免疫調節性があり、ICIと相乗効果を発揮する可能性のある分子としては、ICOS、CD40L、OX40、4-1BB、CD47などが挙げられます。多くの臨床試験では、これらのチェックポイントを単独または既存のICIと組み合わせて阻害することで、既存の治療レジメンよりも優れた結果が得られるかどうかを検討しています。LAG-3と同様に、これらの新規ICI標的は治療において大きな可能性を秘めています。例えば、現在、切除された患者を対象に、TIGITの阻害とPD-1阻害薬ペムブロリズマブの併用を評価する第III相試験が進行中です。 高リスク悪性黒色腫もう一つの例はVISTAで、これはまだ臨床試験の初期段階にあります。VISTAは、メラノーマの約3分の1でこの免疫チェックポイントタンパク質の高レベルが見られ、これは進行した病気やより深刻な病状の悪化と関連しているため、メラノーマ患者にとって特に興味深いものとなる可能性があります。 予後さらに、LAG-3の場合と同様に、PD-1阻害薬を用いたメラノーマ治療はVISTAレベルの上昇をもたらし、腫瘍がPD-1/PD-L1相互作用阻害による抗腫瘍効果を回避するためのバックアップメカニズムとしてVISTAを介した免疫抑制を利用していることを示唆しています。これらの新規ICIの有効性はまだ明らかになっていませんが、患者はこの分野における新たな進展に注目するべきです。

全体として、免疫チェックポイントの発見とその治療的阻害は、何千人ものメラノーマ患者に大きな影響を与え、生存期間を数年延長し、メラノーマ患者の35～40％を治癒させる可能性を秘めています。 転移性黒色腫しかしながら、依然として相当数の患者が免疫療法の恩恵を受けられず、また、免疫療法を受けた患者の多くが、治療中止を必要とする衰弱性の副作用に苦しんでいます。そのため、有効性と忍容性の向上を示す新たな免疫チェックポイント阻害剤や新たな併用療法について、さらなる研究を行うことが重要です。

 

ポール・バンクは、ニューヨークを拠点とするコールド・スプリング・ハーバー研究所の博士課程候補者です。同研究所は、がん生物学、神経科学、植物生物学の分野で世界的に知られています。バンクはセミル・ベヤズ教授の研究グループに所属し、代謝が免疫細胞に及ぼす影響と、そのがんに対する抵抗力について研究しています。この研究により、ベヤズ研究室はがん研究の最先端を担っています。 免疫学 そして将来的にはより優れた免疫療法の開発に貢献したいと考えています。