分かりやすく解説：進行性黒色腫に対する腫瘍浸潤リンパ球（TIL）療法

キム・マーゴリン医学博士、FACP、FASCO

背景—黒色腫の免疫療法

過去10年間における免疫療法の爆発的な発展は、メラノーマをはじめとするほぼすべての成人癌の治療に革命をもたらしました。この治療法は、体の免疫系を刺激して腫瘍細胞を攻撃・死滅させるものです。あらゆる癌の中で、メラノーマは免疫療法の恩恵を最も大きく受けています。これは主に、広範囲にわたる日光によるダメージによって生じる突然変異が、免疫系が認識できる細胞の変化を引き起こし、特に免疫療法による刺激後にその効果が顕著になるためです。さらに、メラノーマは化学療法や放射線療法に非常に抵抗性があるため、効果的な治療法の選択肢が少ないメラノーマ患者にとって、免疫療法の相対的なメリットはより大きくなります。

TIL細胞とは何ですか？TIL療法とは何ですか？

TIL細胞とは、腫瘍浸潤リンパ球のことです。リンパ球は、特に免疫療法によって刺激されると、悪性細胞を認識して攻撃することができる白血球の一種です。腫瘍浸潤リンパ球療法（略称「TIL」）とは、患者の腫瘍からTリンパ球を採取し、特殊な液体で培養した後、静脈内（針を通して静脈に）投与する治療法です。TIL療法によって患者が寛解に至るかどうかを決定する要因は十分に解明されていませんが、投与できる細胞数が重要な要素となる可能性があるため、TIL細胞の実験室での増殖目標は通常、数十億個の細胞となります。

TIL細胞療法は、1980年代半ばに国立がん研究所外科部門の研究室で始まった約35年にわたり研究されてきました。そこで、スティーブ・ローゼンバーグ博士は、TIL療法の方法と成果の開発と改善のために、外科医、腫瘍内科医、臨床検査技師など数十人の研究者を育成し、精力的に研究に取り組みました。この研究の多くは前臨床段階（動物実験。動物では、ヒトよりもはるかに短い期間で条件を操作し、結果を測定できる）でしたが、がん患者を対象とした大規模な臨床試験によって、新たな知見が得られました。これらの知見には、細胞を採取する腫瘍の最適な入手方法、TIL細胞の培養方法、患者に投与する最適な細胞の選択方法、そしてTIL細胞療法の抗腫瘍効果を最適化するために患者に追加の免疫系標的薬を投与する方法などが含まれます。

TIL は誰が受けられるのですか？治療はどのように行われますか？

現在までに、TIL細胞療法の候補とみなされている患者は、長期寛解を達成することなく標準治療を受けた転移性黒色腫患者です。つまり、ほぼすべての患者は、進行性黒色腫に対して現在利用可能な少数の標準治療、すなわち免疫チェックポイント阻害抗体であるイピリムマブ（ヤーボイ）とニボルマブ（オプジーボ）、またはペムブロリズマブ（キイトルーダ）のいずれかを既に受けており、患者の腫瘍がBRAF変異陽性の場合は、この変異を有する悪性細胞を標的とする3組の経口薬のうちの1つも受けています。一部の患者は、免疫細胞を刺激し、Tリンパ球を増殖・活性化させ、黒色腫患者に低レベルの抗腫瘍活性をもたらすインターロイキン-2（IL-2）も投与されています。しかし、高用量のIL-2は、患者に多くの（可逆的な）副作用や危険をもたらす可能性もあります。

TIL細胞療法は患者の評価から始まります。この療法の対象となる患者が、安全にアクセスできる腫瘍、つまり小さな外科手術で部分的または完全に切除できる腫瘍であることを確認します。脳、脊髄、骨など、安全にアクセスできることが難しい部位の腫瘍はTILの対象外です。また、患者は概ね良好な健康状態と身体的状態にある必要があります。これは、医師が療法の全段階（下の図に示し、次のセクションで説明します）を乗り切るのに十分な健康状態であると判断することを意味します。

次のステップは、患者の腫瘍からTIL細胞を抽出し、上記のように増殖させることです。その後、患者は点滴治療の準備を整える必要があります。現在、この治療では2種類の化学療法薬をXNUMX日間投与する必要があります。これらの薬剤はメラノーマ細胞を殺傷するのではなく、患者自身のリンパ球数を減少させます。すると、体は増殖因子のレベルを上昇させることでこれに対抗し、注入されたTIL細胞を刺激して増殖させ、抗メラノーマ活性を高めます。TIL細胞を投与した後、体内のTIL細胞を刺激し、増殖し続けるために、IL-XNUMXを数回投与します。

TIL細胞療法のその他の詳細は、抗生物質、必要に応じた輸血、そして細胞投与に伴うリスクやIL-2の副作用を最小限に抑えるための医師や看護師による綿密な監視など、強力な薬剤を用いたあらゆる形態の併用化学療法および免疫療法と同様である。

TIL 細胞療法の最新の結果は何ですか?

メラノーマに対するTIL細胞療法の発表結果のほとんどは、前述の国立がん研究所外科部門からのものです。追加のデータは、主に米国の少数の癌センターから得られたもので、これらのセンターは、FDAによる初のTIL療法の承認を目指し、再発性メラノーマ患者に対するTIL細胞の多施設共同研究に参加しました。

初回再発の黒色腫患者に対するTIL療法と標準免疫療法を無作為に比較した初の臨床試験は、Haanenらによって2022年の欧州臨床腫瘍学会年次総会で報告された。この研究では、PD-1抗体で黒色腫が制御されなかった同様の特性を持つ80人の患者が、イピリムマブまたはTIL療法を受ける群に無作為に割り付けられた。結果はTIL療法に大きく有利であり、奏効率は約50%に倍増し、完全奏効率、腫瘍増殖までの平均時間、および治療開始後6か月以上腫瘍増殖のない患者の割合が有意に改善した。ごく最近では、2022年11月の癌免疫療法学会年次総会で、 Sarnaikらが、進行黒色腫の標準治療で効果が得られなかった進行黒色腫患者に対するTIL細胞療法の臨床試験を主導し、別の試験が報告された。この153名の患者グループでは、全奏効率は31%で、6%の患者が完全奏効を達成し、奏効期間の中央値（半数がそれより長く、半数がそれより短い時点）は2年以上でした。この治療法は、標準治療に抵抗性を示す悪性黒色腫患者の治癒という点ではまだ発展途上ですが、他の治療法では長期的な効果が期待できないと予測される患者の治療において、より早期に導入される可能性があります。現在、そのような患者を特定するとともに、TIL細胞療法をより簡便で広く利用できるようにするための研究が進められています。

TIL細胞療法が標準的な免疫療法で長期的な効果が得られない患者にとっての選択肢となり、希望となるというこれらの刺激的な結果は、FDAの承認につながり、その後TIL療法をさらに改善するための更なる研究につながる可能性が高い一方で、多くの疑問と潜在的な障害が残っています。現実的な問題は細胞療法の法外な費用に関するものですが、細胞療法は「一度きり」の治療法であることを考えると、それほど複雑ではない治療法よりも費用が高くなることはないかもしれません。TIL細胞製品の準備にかかる時間も、研究室の進歩に伴い短縮されており、現在はわずか約3週間です。この療法を実施できる経験のある施設へのアクセスは難しいかもしれませんが、抗悪性腫瘍細胞療法の本来の形態である骨髄移植とは異なり、TIL療法はドナーを必要としません。腫瘍学者や研究員が今も取り組んでいる、より重要な臨床上の問題としては、初期の離脱率の高さ（上記の治験では実際に最終的に治療を受けた患者の 2 倍の患者が参加した）と、その時点では必要なくても、将来再発に備えて必要になる可能性がある患者から TIL を培養して凍結保存する方法がある。

米国および米国外の複数の施設、そして企業がスポンサーとなった研究によるTIL細胞療法の統合結果は、これらの研究に主に、効果が確認されている他の治療法をすべて試した患者が登録されていたことを考えると、非常に良好です。既存の免疫療法や分子標的療法に抵抗性のあるメラノーマ患者が、TILのような別の免疫療法によって長期寛解を達成できるのであれば、メラノーマ患者の治癒率を大幅に向上させることができる可能性が非常に高いでしょう。

次に問われるべき問題は、現在利用可能な治療法（免疫療法および分子標的療法）では効果が得られないが、TIL細胞療法では効果が期待できる患者を事前に特定し、診断の早期段階で、他の治療法を先に受けさせることなくTIL治療を実施できるかどうかです。実際、この問題を検討している臨床試験が現在進行中です。転移性黒色腫は依然として治療が非常に困難な疾患ですが、治療法は日々進歩しており、TIL細胞やその他の新しい免疫療法の登場により、この疾患の患者の多くが、治癒につながる治療を受けられるようになる可能性が高まっています。

もちろん、潮が満ちればすべての船が浮かびます。TIL細胞と関連戦略は、その成果、安全性、コスト削減、そしてアクセス性の向上を目指して研究が進められていますが、メラノーマやその他のがんに対する他の治療法も開発が進められています。競争は良いことです。科学者の創造性と臨床研究者の熱意を引き出すからです。近い将来、あるいは遠い将来、TIL細胞療法は普及するだけでなく、もしかしたら時代遅れになり、より効果的で安全、安価で忍容性の高い治療法に取って代わられるかもしれません。今後の「In Plain English」で、こうした進歩についてお伝えします。

この記事に関するご質問は、 Alicia@AIMatMelanoma.orgまでお寄せください。

 

マーゴリン博士は、セントジョンズがん研究所SJCIメラノーマプログラムのメディカルディレクターです。シティ・オブ・ホープに30年間勤務し、シアトルがんケアアライアンス／ワシントン大学、スタンフォード大学でも教鞭を執りました。学術面では、サイトカインワーキンググループでの長年にわたるリーダーシップ、がん免疫療法試験ネットワークへの指導的関与、サウスウェスト腫瘍学グループのメラノーマ委員会への参加、米国臨床腫瘍学会（ASCT）およびがん免疫療法学会における数々の役職などが挙げられます。マーゴリン博士は、がん関連の多くの非営利団体や政府機関の助成金審査に携わってきました。また、FDAの腫瘍薬諮問委員会、米国内科学会（ABIM）の臨床腫瘍認定委員会、欧州がん研究治療機構（OECD）の科学諮問委員会の委員も務めました。

マーゴリン博士はメラノーマの AIM と協力し、In Plain English の記事を執筆して、メラノーマの医学的進歩に関心のある患者、介護者、その他の個人に最新の開発状況をタイムリーに提供しています。