標的療法

標的療法とは何ですか?

標的療法は、メラノーマの治療法の一つで、がん細胞の増殖に重要な役割を果たす分子をより正確に特定し、その働きを阻害する薬剤を用いるものです。標的療法は、がん細胞の増殖、分裂、転移を促進する変化を「標的」とします。このような薬剤を用いた治療を標的療法と呼びます。

 

BRAF変異

研究により、メラノーマにおけるBRAF、C-KIT、NRAS変異など、多くの分子経路や変異遺伝子が特定されている。標的療法は、メラノーマ細胞に特定の変異があり、その変異によって特定の経路がメラノーマ細胞の生存、増殖、または分裂に重要な役割を果たしている患者に有効である。

BRAF遺伝子変異は、メラノーマ患者の約50%に認められることが示されています。これらの遺伝子変異は、MAPキナーゼ経路と呼ばれる特定の経路を活性化します。患者さんのメラノーマにBRAF遺伝子変異がある場合、その遺伝子変異を標的とした治療が有効な場合があります。一方、この遺伝子変異を持たない患者さんには、この経路を標的とした薬剤は効果がありません。

 

以下は、BRAF 変異を持つ患者に対する FDA 承認の標的療法の組み合わせです。

タフィンラー （ダブラフェニブ）と メカニスト （トラメチニブ）
コテリック （コビメチニブ）と ゼルボラフ （ベムラフェニブ）
Mektovi (ビニメチニブ) および Braftovi (エンコラフェニブ)

また、免疫療法と標的療法を組み合わせた治療法も承認されています。具体的には、テセントリク（免疫療法）と、コテリックおよびゼルボラフ（標的療法の併用療法）です。

標的療法における実験的アプローチには以下が含まれます。

+ BRAFおよびMEK阻害剤

いくつかの研究では、BRAF/MEK 阻害剤標的療法と免疫療法 (抗 PD1、抗 CTLA、抗 PDL1) の併用を評価しています。

脳転移に対するBRAF阻害剤

BRAK阻害剤とMEK阻害剤は、脳転移（脳に転移した悪性黒色腫）のある患者にも使用できます。Combi-MB試験では、脳転移のある患者を対象にタフィンラーとメキニストの併用療法を試験し、この併用療法が有効で、安全性プロファイルも管理しやすいことが分かりました。患者の約58%で脳腫瘍の縮小が認められましたが、脳転移のない患者と比較すると、奏効期間は6.5ヶ月と比較的短かった。

+C-KIT阻害剤

KIT遺伝子の変異は、特定のメラノーマのサブタイプ、特に末端黒子型メラノーマ（手のひら、足の裏、爪床のメラノーマ）、粘膜メラノーマ、および広範囲にわたる日光による損傷に関連するメラノーマで最も頻繁に見られます。臨床試験では、KIT遺伝子にドライバー変異を有する患者において、イマチニブやスニチニブなどのKIT阻害剤による腫瘍縮小効果が実証されています。

グリベック（イマチニブ）、タシグナ（ニロチニブ）、およびスプリセル（ダサチニブ）は、慢性骨髄性白血病の治療薬として承認されています。現在、この患者群を対象に、 KIT阻害剤を単独または化学療法や免疫療​​法と併用した治療法を検証する複数の臨床試験が実施されています。

+その他のターゲット

現在、メラノーマにおいて、他のいくつかの経路と標的が研究されています。例えば、PI3K/mTOR（MEK阻害剤との併用）とCDK4/6阻害剤は、初期段階の臨床試験で検討されています。ERBB4阻害剤の試験は、患者登録の遅れにより早期に中止されました。重要な課題の一つは、腫瘍がBRAF/MEK阻害剤に耐性を獲得した患者をどのように最適に治療するかということです。