腫瘍溶解性ウイルス療法
腫瘍溶解性ウイルス療法とは何ですか？また、それはどのように黒色腫を治療するのでしょうか？
私たちの体を覆う皮膚は、免疫防御の第一線であり、自然のバリアとして機能します。免疫系が正常に機能しているときは、皮膚内で免疫系が活発に働き、第二線の防御となります。免疫系は感染症や病気から私たちを守ってくれますが、時にはその働きが阻害されることがあります。
皮膚がんは、腫瘍細胞が免疫系の反応を停止させたり、病気や薬によって免疫系が弱体化したりした場合に発生する可能性があります。免疫系が停止すると、がん細胞を殺傷することができず、腫瘍の増殖が継続します。免疫療法（「免疫」＋「療法」）薬は、免疫系の反応を再び活性化させます。
免疫系は通常、私たちの皮膚内に存在し、常に警戒態勢をとっています。この絶え間ない警戒態勢こそが、皮膚がんが免疫療法薬によく反応する理由を説明する一助となります。免疫系の活動を活性化することで、免疫細胞ががん細胞と戦い、腫瘍細胞を死滅させる能力を高めることができるのです。
2011年以前は、メラノーマ患者を効果的に治療するための選択肢はほとんどありませんでした。アテゾリズマブ（テセントリク）、イピリムマブ（ヤーボイ）、ニボルマブ（オプジーボ）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）などの免疫療法は、メラノーマを含む多くの癌の治療に革命をもたらしました。癌細胞は、免疫系から見えない特定の分子を表面に発現させることで、免疫系の攻撃を回避します。免疫療法はこれらの分子を除去し、免疫系が癌細胞を認識して攻撃できるようにします。
ニボルマブやペンブロリズマブなどの薬剤は、その特異的な作用機序から、免疫チェックポイント阻害薬と呼ばれる免疫療法の特定のグループに属します。免疫チェックポイント阻害薬は多くの皮膚がん患者に効果を発揮しますが、すべての患者に劇的な改善が見られるわけではありません。ここでは、腫瘍溶解性ウイルス療法または腫瘍溶解性ウイルス療法と呼ばれる、異なるタイプの免疫療法について説明します。腫瘍溶解性ウイルス療法は免疫チェックポイント阻害薬とは異なりますが、これらの薬剤は広義には免疫療法に分類されます。
腫瘍溶解性ウイルス療法または腫瘍溶解性ウイルス療法とは何ですか?
腫瘍溶解性ウイルス療法は、実験室で改変されたヒトウイルスを用いて、がん細胞を標的として感染させ、正常細胞の大部分に影響を与えない治療法です。感染後、ウイルスはがん細胞内で増殖します。最終的にがん細胞は死滅し、破裂します。その結果、ウイルスが周囲の腫瘍細胞に放出され、隣接する腫瘍細胞に感染します。
このウイルスは、免疫反応を刺激する成分で改変されています。感染した癌細胞が破裂して内容物を放出すると、免疫細胞が警戒し、免疫システムの活性化を促します。つまり、体は免疫システムを使って癌を攻撃するエネルギーを再び得ることができるのです。
腫瘍溶解性ウイルス療法に使用されるウイルスは何ですか、そしてそれらは天然のものですか?
単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）は、最も成功を収めて使用されているウイルスです。HSV-1は口唇ヘルペスを引き起こす一般的なウイルスです。治療に使用されるHSV-1株は、当初、口唇ヘルペスを患うボランティアの被験者から採取されました。その後、実験室で改変され、がん以外の細胞への感染を防ぐため、天然ウイルスよりも弱い形態になりました。この改変ウイルスが、この薬剤の製造に使用されています。また、抗がん作用を高めるための新たな特性も備えています。
ヘルペスウイルス以外にも、研究者や製薬会社は様々な種類のウイルスを試験してきました。ウイルスは、腫瘍溶解性ウイルス療法、がんワクチン、あるいは他の疾患に対するワクチンとして、現在進行中の臨床試験で活用されています。COVID-19パンデミックにおけるワクチン開発の必要性から、治療目的でウイルスを改変することへの関心は非常に高まっています。FDAが承認したアストラゼネカ社とジョンソン・エンド・ジョンソン社製のCOVID-19ワクチンは、いずれもウイルスを使用しています。
コクサッキーウイルス A21 などの一部のウイルスは、がん細胞を呈示する受容体に付着することで、黒色腫などのがんに優先的に感染する自然な傾向があります。
FDA 承認の腫瘍溶解性ウイルス療法はありますか?
はい、メラノーマの治療に使用される腫瘍溶解性ウイルス療法薬があります。イムリジック®（タリモゲン・ラヘルパレプベック）またはT-VECは、手術後に再発したメラノーマ患者における切除不能（つまり、手術で除去できない）の皮膚、皮下、およびリンパ節病変の局所治療薬として2015年に承認されました。この治療法は、免疫系を刺激するように遺伝子操作された弱毒化ウイルスを、癌性腫瘍病変に直接注射するものです。
T-VECは局所的な皮膚腫瘍に使用され、体内の他の部位にある癌腫瘍を縮小させることを目的としたものではありません。腫瘍溶解性ウイルス療法の投与方法は、病変内注射または腫瘍内注射と呼ばれます。これは、薬剤が注射針を通して腫瘍に到達することを意味します。この技術は、他の種類の薬剤の投与方法とは異なります（図1）。
2022年、FDAは、カルメット・ゲラン桿菌療法に反応しない筋層非浸潤性膀胱がんの治療薬として、非腫瘍溶解性ウイルス療法であるAdstiladrin®（ナドファラゲン・フィラデノベック）も承認しました。この治療法は、感染後にウイルスが腫瘍細胞を直接破壊する作用をしないことから、非腫瘍溶解性ウイルス療法と呼ばれています。この治療法は、従来の治療法とは異なる作用機序を持っています。
図 1. がん治療薬の投与方法の比較。トラメチニブ（メキニスト®）、ベムラフェニブ（ゼルボラフ®）、ビスモディゲブ（エリベッジ®）などの標的阻害剤は、錠剤の形で患者に処方され、飲み込みます（左）。これは、口から服用し、体内で消化されるため、経口薬物療法と呼ばれます。患者は、自宅または医療施設以外で、スケジュールに従ってこの種の薬を服用します。静脈内療法は、静脈への注射によって患者の体内に投与されます（中央）。免疫療法薬であるイピリムマブ（ヤーボイ®）、ニボルマブ（オプジーボ®）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ®）は、静脈内投与されます。（従来の化学療法も多くの癌に対して静脈内投与されますが、メラノーマは一般的に化学療法に反応しません。）臨床医が静脈ラインを挿入するか、患者に薬剤を投与するためのポートが埋め込まれている場合があります。このタイプの治療は、医師の診療所、病院、または医療施設で行われ、薬剤の静脈内投与中に患者の状態がモニタリングされます。病変内注射療法（右図）は、腫瘍内注射とも呼ばれ、針を用いて腫瘍溶解性ウイルス療法をメラノーマの腫瘍病変に直接注射します。T-VECまたはタリモゲン・ラヘルパレプベック（Imlygic®）はこの治療法の一例です。
腫瘍溶解性ウイルスは患者や周囲の人々にとって危険ですか?
治療に関連して腫瘍溶解性ウイルスを投与、受領、および伝染させることにはある程度のリスクが伴いますが、安全に関する指示に注意するだけで自分自身と家族を守るのに十分です。
治療を受けた患者間では、体内でヘルペス感染が広がる可能性があります。ウイルスは、治療を受けた患者の血液、尿、唾液、そして注射部位から検出されます。HSV-1ウイルスは、患者と濃厚接触した人に感染する可能性があります。傷口が開いた状態でキスをしたり、性行為をしたりすると、ウイルスが感染する可能性があります。注射した傷口を触った後に目を触ると、ヘルペス性角膜炎（角膜の重篤なウイルス感染症）を引き起こす可能性があり、視力喪失につながる可能性があります。
これらの治療法の一般的な副作用は何ですか?
倦怠感は最も一般的な副作用であり、治療を受けた患者の半数以上に発生します。悪寒、発熱、インフルエンザ様症状、注射部位の痛み、吐き気なども、注射後数時間で現れることがあります。臨床試験では、T-VECで治療された患者は軽度または中等度の副作用を報告しましたが、通常は72時間以内に解消されました。
ウイルスによる腫瘍の破壊により、開いた傷口から細菌が感染し、蜂窩織炎やさらに広範囲の感染症を引き起こす可能性があります。治療においては、自己免疫様反応のような反応が起こるリスクがありますが、頻度は高くありません。
腫瘍溶解性ウイルス療法はどのようにして癌細胞を殺すのでしょうか?
このプロセス全体は、注入された腫瘍内の癌細胞に対する免疫反応を引き起こします。そのメカニズムは完全には解明されていませんが、ウイルス療法では、改変されたウイルスのプログラムを利用して、腫瘍細胞内で自己複製を繰り返します。腫瘍細胞の資源を乗っ取り、ウイルス製造工場へと変貌させます。最終的に、細胞は資源を使い果たします。
ウイルスによって引き起こされる機能障害は、腫瘍細胞の死滅や破裂につながる可能性があります（図2）。放出された内容物は、免疫系によって警報として認識されます。腫瘍細胞から放出される他の内容物には、免疫細胞の産生を刺激するタンパク質があります。新たに生成された免疫細胞は、その領域に集まり、隣接する腫瘍細胞と結合して、それらを殺します。
図 2. 腫瘍溶解性ウイルスは腫瘍細胞の死と破裂を引き起こします。
HSV-1ウイルスはT-VECという薬剤に使用するために改変され、メラノーマの腫瘍病変に注入されます。がん細胞は多くのウイルスを産生し始め、その資源を使い果たします。最終的に細胞は死滅し、破裂してウイルスを細胞外に放出し、隣接する細胞へと放出します。がん細胞は死滅しますが、免疫系はウイルス粒子によって警戒を強め、活性化します。この免疫活性化は、他のがん細胞をさらに殺傷することにつながります。
腫瘍溶解性ウイルス療法はどの程度成功しているのでしょうか?
メラノーマに対するT-VECの承認につながった臨床試験結果の最終解析では、 T-VEC投与を受けた患者の19%が持続的奏効率を示した。持続的奏効とは、腫瘍の縮小が少なくとも6ヶ月間持続することと定義された。標準治療を受けた患者における持続的奏効率は1.4%であった。
ステージIIIおよびステージIVの悪性黒色腫患者を対象とした欧州の臨床試験では、さらに印象的な結果が報告された。T-VECによる治療を受けた患者の全生存期間は46.8ヶ月であった。対照群の患者の全生存期間は21.5ヶ月であった。
参考情報
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