腫瘍溶解性ウイルス療法とは何ですか？また、それはどのように黒色腫を治療するのでしょうか？
私たちの体を覆う皮膚は、免疫防御の第一線であり、自然のバリアとして機能します。免疫系が正常に機能しているときは、皮膚内で免疫系が活発に働き、第二線の防御となります。免疫系は感染症や病気から私たちを守ってくれますが、時にはその働きが阻害されることがあります。
皮膚がんは、腫瘍細胞が免疫系の反応を停止させたり、病気や薬によって免疫系が弱体化したりした場合に発生する可能性があります。免疫系が停止すると、がん細胞を殺傷することができず、腫瘍の増殖が継続します。免疫療法（「免疫」＋「療法」）薬は、免疫系の反応を再び活性化させます。
免疫系は通常、私たちの皮膚内に存在し、常に警戒態勢をとっています。この絶え間ない警戒態勢こそが、皮膚がんが免疫療法薬によく反応する理由を説明する一助となります。免疫系の活動を活性化することで、免疫細胞ががん細胞と戦い、腫瘍細胞を死滅させる能力を高めることができるのです。
2011年以前は、メラノーマ患者を効果的に治療するための選択肢はほとんどありませんでした。アテゾリズマブ（テセントリク）、イピリムマブ（ヤーボイ）、ニボルマブ（オプジーボ）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）などの免疫療法は、メラノーマを含む多くの癌の治療に革命をもたらしました。癌細胞は、免疫系から見えない特定の分子を表面に発現させることで、免疫系の攻撃を回避します。免疫療法はこれらの分子を除去し、免疫系が癌細胞を認識して攻撃できるようにします。
ニボルマブやペムブロリズマブなどの薬剤は、その作用機序から免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれる特定の免疫療法群に属します。免疫チェックポイント阻害剤は多くの皮膚がん患者に有効ですが、劇的な改善が見られるとは限りません。この記事では、腫瘍溶解性ウイルス療法または腫瘍溶解性ウイルス療法と呼ばれる別のタイプの免疫療法について説明します。腫瘍溶解性ウイルス療法は免疫チェックポイント阻害剤とは異なりますが、これらの薬剤は広く免疫療法に分類されます。
腫瘍溶解性ウイルス療法または腫瘍溶解性ウイルス療法とは何ですか?
腫瘍溶解性ウイルス療法は、実験室で改変されたヒトウイルスを用いて、がん細胞を標的として感染させ、正常細胞の大部分に影響を与えない治療法です。感染後、ウイルスはがん細胞内で増殖します。最終的にがん細胞は死滅し、破裂します。その結果、ウイルスが周囲の腫瘍細胞に放出され、隣接する腫瘍細胞に感染します。
このウイルスは、免疫反応を刺激する成分も組み込まれています。感染した癌細胞が開いて内容物を放出すると、免疫細胞が活性化され、免疫系の活性化が促進されます。つまり、これにより体が免疫系を使って癌を攻撃する力が再び活性化されるのです。
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腫瘍溶解性ウイルス療法に使用されるウイルスは何ですか、そしてそれらは天然のものですか?
単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）は、最も成功を収めて使用されているウイルスです。HSV-1は口唇ヘルペスを引き起こす一般的なウイルスです。治療に使用されるHSV-1株は、当初、口唇ヘルペスを患うボランティアの被験者から採取されました。その後、実験室で改変され、がん以外の細胞への感染を防ぐため、天然ウイルスよりも弱い形態になりました。この改変ウイルスが、この薬剤の製造に使用されています。また、抗がん作用を高めるための新たな特性も備えています。
ヘルペスウイルス以外にも、研究者や製薬会社は様々な種類のウイルスを試験してきました。ウイルスは、腫瘍溶解性ウイルス療法、がんワクチン、あるいは他の疾患に対するワクチンとして、現在進行中の臨床試験で活用されています。COVID-19パンデミックにおけるワクチン開発の必要性から、治療目的でウイルスを改変することへの関心は非常に高まっています。FDAが承認したアストラゼネカ社とジョンソン・エンド・ジョンソン社製のCOVID-19ワクチンは、いずれもウイルスを使用しています。
コクサッキーウイルス A21 などの一部のウイルスは、がん細胞を呈示する受容体に付着することで、黒色腫などのがんに優先的に感染する自然な傾向があります。
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メラノーマに対するFDA承認済みの腫瘍溶解性ウイルス療法はありますか？
Imlygic® （タリモゲン・ラヘルパレプベック）またはT-VECは、手術後に再発した悪性黒色腫患者における切除不能（つまり、手術で除去できない）の皮膚、皮下、およびリンパ節病変の局所治療薬として2015年に承認されました。この治療法は、免疫系を刺激するように遺伝子操作された弱毒化ウイルスを、癌性腫瘍病変に直接注射するものです。
T-VECは局所的な皮膚腫瘍に使用され、体内の他の部位にある癌腫瘍を縮小させることを目的としたものではありません。腫瘍溶解性ウイルス療法の投与方法は、病変内注射または腫瘍内注射と呼ばれます。これは、薬剤が注射針を通して腫瘍に到達することを意味します。この方法は、他の種類の薬剤の投与方法とは異なります。
2026年、FDAは、進行性難治性黒色腫の治療を目的とした遺伝子改変型腫瘍溶解性ウイルス療法であるRP1（vusolimogene oderparepvec-wtpg、別名Tudriqev）に迅速承認を与えた。この治療法は併用療法として適応される。
切除不能進行性癌の成人患者の治療におけるニボルマブの使用 皮膚黒色腫 プログラム細胞死受容体1（PD-1）阻害抗体療法を受けた患者で、病状が進行した症例。
腫瘍溶解性ウイルスは患者や周囲の人々にとって危険ですか?
治療に関連して腫瘍溶解性ウイルスを投与、受領、および伝染させることにはある程度のリスクが伴いますが、安全に関する指示に注意するだけで自分自身と家族を守るのに十分です。
治療を受けた患者間では、体内でヘルペス感染が広がる可能性があります。ウイルスは、治療を受けた患者の血液、尿、唾液、そして注射部位から検出されます。HSV-1ウイルスは、患者と濃厚接触した人に感染する可能性があります。傷口が開いた状態でキスをしたり、性行為をしたりすると、ウイルスが感染する可能性があります。注射した傷口を触った後に目を触ると、ヘルペス性角膜炎（角膜の重篤なウイルス感染症）を引き起こす可能性があり、視力喪失につながる可能性があります。
これらの治療法の一般的な副作用は何ですか?
臨床試験において、T-VEC投与を受けた患者は軽度または中等度の副作用を報告したが、これらは通常72時間以内に消失した。最も一般的な副作用は倦怠感で、投与を受けた患者の半数以上にみられた。悪寒、発熱、インフルエンザ様症状、注射部位の痛み、吐き気なども、注射後数時間後にみられることがある。
ウイルスによる腫瘍の破壊により、開いた傷口から細菌が感染し、蜂窩織炎やさらに広範囲の感染症を引き起こす可能性があります。治療においては、自己免疫様反応のような反応が起こるリスクがありますが、頻度は高くありません。
Tudriqevとニボルマブの併用療法は忍容性が高く、副作用は主に軽度から中等度であった。最も一般的な副作用は、疲労、発熱（高熱）、感染症、悪寒、筋骨格痛、吐き気、下痢、注射部位反応、
頭痛、咳、インフルエンザ様疾患、発疹、嘔吐、かゆみ（掻痒）、関節痛、便秘、食欲不振、めまい、呼吸困難、出血、浮腫、腹痛。重要な安全上の警告には、誤ってウイルスを拡散させるリスクが含まれます。
近親者へのヘルペス感染、患者におけるヘルペス感染の発症または再発の可能性、および注射処置に関連する合併症。
腫瘍溶解性ウイルス療法は、どのようにしてがん細胞を死滅させるのでしょうか？
この一連のプロセスは、注入された腫瘍内の癌細胞に対する免疫反応を引き起こします。そのメカニズムは完全には解明されていませんが、腫瘍溶解性ウイルス療法では、改変されたウイルスのプログラムを利用して、腫瘍細胞内で繰り返し自己複製を行います。ウイルスは腫瘍細胞の資源を乗っ取り、ウイルス製造工場へと変貌させます。最終的に、細胞は資源を使い果たしてしまうのです。
ウイルスによって引き起こされる機能障害は、腫瘍細胞の死滅や破裂につながる可能性があります（図）。放出された内容物は、免疫系によって警報として認識されます。腫瘍細胞から放出される他の内容物には、免疫細胞の産生を刺激するタンパク質があります。新たに生成された免疫細胞は、その領域に集まり、隣接する腫瘍細胞と相互作用して、それらを殺します。
図。腫瘍溶解性ウイルスは腫瘍細胞の死滅と破裂を引き起こす。
HSV-1ウイルスはT-VECという薬剤に使用するために改変され、メラノーマの腫瘍病変に注入されます。がん細胞は多くのウイルスを産生し始め、その資源を使い果たします。最終的に細胞は死滅し、破裂してウイルスを細胞外に放出し、隣接する細胞へと放出します。がん細胞は死滅しますが、免疫系はウイルス粒子によって警戒を強め、活性化します。この免疫活性化は、他のがん細胞をさらに殺傷することにつながります。
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Tudriqevは、がん細胞を選択的に標的として破壊するように設計された、改変型単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）に基づく腫瘍溶解性ウイルス療法です。腫瘍内に入ると、ウイルスは複製してがん細胞を破壊し、同時に
体内の免疫系を活性化させ、がんを認識して攻撃させる。抗PD-1免疫療法薬であるニボルマブと併用した場合、トゥドリケブは、以前にがんの進行が止まっていた患者において、抗腫瘍免疫応答を回復させるのに役立つ可能性がある。
免疫療法に反応している。
腫瘍溶解性ウイルス療法はどの程度成功しているのでしょうか?
メラノーマに対するT-VECの承認につながった臨床試験結果の最終解析では、 T-VEC投与を受けた患者の19%が持続的奏効率を示した。持続的奏効とは、腫瘍の縮小が少なくとも6ヶ月間持続することと定義された。標準治療を受けた患者における持続的奏効率は1.4%であった。
ステージIIIおよびステージIVの悪性黒色腫患者を対象とした欧州の臨床試験では、さらに印象的な結果が報告された。T-VECによる治療を受けた患者の全生存期間は46.8ヶ月であった。対照群の患者の全生存期間は21.5ヶ月であった。
Tudriqevとニボルマブの併用療法の有効性は、IGNYTE（NCT03767348）試験で評価されました。IGNYTE試験は、PD-1阻害薬による治療を少なくとも8週間連続して受けた後に病勢進行が認められた、ステージIIIB、IIICまたはIVの切除不能進行性黒色腫の成人患者140名を対象とした、非盲検、多地域、単群試験です。客観的奏効率（ORR）は24.2%で、奏効期間の中央値は14.1ヶ月でした。
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