实验室笔记：免疫检查点抑制剂的新靶点

作者：Paul Bunk，冷泉港实验室博士候选人

患者的存活率 黑色素瘤 在过去二十年里，情况有了显著改善。2000 世纪初期， 阶段 IV 期黑色素瘤的预期寿命中位数约为 7 个月。根据长期跟踪研究，这一数字现已上升至 6 年多一点。 CheckMate 067 研究。这一重大进展背后的原因是什么？答案是免疫疗法，更准确地说是免疫检查点抑制剂 (ICI)。该类药物中的前两种药物伊匹单抗 (耶沃伊) 和 nivolumab (奥普迪沃) 分别于 2011 年和 2014 年获批用于治疗黑色素瘤，总体而言，在 2011 年至 2021 年的十年间，又有 2022 种 ICI 获得批准。11 年 2011 月，FDA 批准了一种全新类型的 ICI，即 relatlimab，与 nivolumab 联合使用（统称为 Opdualag），自 XNUMX 年以来，共有 XNUMX 种 ICI 获得批准。是什么让这种药物如此新颖？为什么它令人兴奋？如果我们现有的药物已经取得如此大的成功，为什么研究人员还要继续寻找新的 ICI？

免疫检查点和癌症

要回答这些问题，我们首先应该回顾一下 免疫系统 一般来说。我们的免疫系统由一组细胞组成，这些细胞负责保护身体免受各种威胁。这些威胁包括病毒和其他病原体，以及可能成为 癌症。我们的免疫细胞非常有效地消除危险；然而，它们的活动需要严格控制，以免反应过度，伤害我们自己的身体。如果免疫系统出现问题，其影响范围从不舒服（如过敏）到虚弱甚至危及生命（如 自身免疫性 条件。

这种反应但又不过分的平衡正是免疫检查点发挥作用的地方。顾名思义，免疫检查点可以控制免疫反应，或者说调节免疫反应。一般来说，它们的工作方式如下：当免疫 细胞 当机体被激活（当它对威胁作出反应时）时，它将开始表达免疫检查点蛋白。这些蛋白质基本上是紧急“关闭按钮”。如果这些蛋白质在附近找到它们的对应物（称为配体），检查点就会被激活并开始关闭 免疫反应 关闭——配体的存在向免疫系统发出了一条信息，即实际上不存在威胁​​。但如果这些蛋白质在附近找不到配体，检查点就不会被激活，免疫系统就会启动旨在摧毁威胁的免疫反应。

这些调节机制对于我们保持健康非常重要，因为它们允许身体在需要时保持免疫细胞“开启”，并在免疫细胞被不适当激活时将其“关闭”。不幸的是，癌细胞利用了这些相同的机制。癌细胞通常会表达免疫检查点的配体，从而让它们关闭应该攻击正在生长的癌细胞的免疫细胞 瘤。这种所谓的“免疫逃避”在黑色素瘤中很常见。您可能熟悉免疫检查点 蛋白质 PD-1 是一种免疫检查点蛋白，当免疫细胞遇到黑色素瘤细胞并感受到威胁时，就会表达这种蛋白。在黑色素瘤肿瘤内部，肿瘤细胞会表达 PD-1 的配体——PD-L1，免疫检查点 PD-1 会被诱骗停止免疫反应。这意味着人体自身的免疫系统无法对抗癌症，肿瘤会不受控制地生长。黑色素瘤患者可能也熟悉另一种免疫检查点蛋白 CTLA-4。与 PD-1 一样，CTLA-4 也会在免疫细胞遇到黑色素瘤细胞时表达。在这种情况下，癌细胞会以略有不同的方式欺骗​​免疫系统。虽然表达 PD-L1 允许癌细胞抑制激活的 T细胞 试图摧毁黑色素瘤细胞的 T 细胞，激活 CTLA-4 检查点可在更早的时间点停止免疫反应。当巡逻 T 细胞首次识别癌细胞威胁时，CTLA-4 的刺激会导致免疫反应在免疫细胞完全激活之前就被阻止。

免疫检查点抑制剂 (ICI) 可以解决这个问题。ICI 是 抗体 它可以与免疫检查点分子或其配体结合，从而破坏免疫检查点的激活并重新激活免疫细胞。首个获批的 ICI 是伊匹单抗 (Yervoy)，它阻断 CTLA-4，于 2011 年用于治疗黑色素瘤。2014 年，纳武单抗 (Opdivo) 和派姆单抗 (凯特鲁达) 均能阻断免疫细胞上的 PD-1 与癌细胞和其他附近细胞上的 PD-L1 结合，从而抑制癌症中的免疫反应，这些药物已获批用于治疗黑色素瘤。除了 FDA 随后批准的 XNUMX 种单一 ICI 外，还有许多 ICI 与其他药物的联合使用获批 免疫疗法 或其他 ICI，以及 ICI 加传统细胞杀灭疗法 化疗 或者所谓的分子靶向治疗，它阻断具有独特基因突变的癌细胞中的非常特定的化学途径。

Relatlimab 靶向一种名为 LAG-3 的新型免疫检查点

目前已获批的 ICI 中有 4 种靶向 CTLA-1 或 PD-1/PD-L2022。随着 3 年 relatlimab + nivolumab（合称为 Opdualag）获批，FDA 为 ICI 库增加了一个新靶点。Relatlimab 抑制 LAG-4，这是除 CTLA-1 和 PD-3 之外的另一个免疫检查点。Relatlimab 是首个获批的靶向 LAG-4280 的 ICI，但它并不是唯一正在开发的 ICI：其他 ICI 包括 Immutep、Fianlimab（目前正在进行针对黑色素瘤的 III 期临床试验）和 MK-XNUMX。

LAG-3 与 CTLA-4 和 PD-1 类似，存在于活化免疫细胞表面。它有多个结合伙伴，其中最重要的一个是负责器官或骨髓移植中不同组织之间相容性的蛋白质。与 LAG-3 的任何这些配体相互作用后，抑制信号就会被发送到免疫细胞中。同样，这个过程是免疫稳态的重要组成部分，即我们免疫系统的日常平衡，新生小鼠 LAG-3 的遗传缺失使它们容易患上自身免疫性疾病（CTLA-4 的缺失会导致严重的自身免疫性疾病，而 PD-1 的缺失只会导致轻微的疾病）。

LAG-3 也成为众人关注的焦点，因为有研究表明，当用 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗肿瘤时，其他免疫检查点分子（包括 LAG-3）会作为补偿反应上调。这些发现表明，当我们解决癌症用来抑制免疫系统的机制之一时，癌症可以利用其他机制作为后备机制来逃避免疫系统的控制。这些信息促使研究人员进一步探索联合疗法和新型 ICI 靶点。

在临床试验中，relatlimab 与抗 PD-1 抑制剂 nivolumab 联合使用。ICI 已被证明联合使用比单独使用更有效。例如，已经证明，在治疗已转移到大脑的黑色素瘤方面，两种不同的 ICI（nivolumab 和 ipilimumab）的组合比单独使用 ICI 更有效。然而，这种疗效的提高伴随着更频繁和更严重的副作用。副作用会给患者带来巨大的负担，并可能导致治疗中断。当 relatlimab 与 nivolumab 联合使用时，不良事件发生的频率大约是患者单独使用 nivolumab 时的两倍。然而，relatlimab + nivolumab 的不良事件发生率似乎比其他 ICI 组合（如 nivolumab 和 ipilimumab）低约三倍。因此，使用包括 relatlimab 或其他潜在的 LAG-3 靶向 ICI 的联合疗法可能为癌症治疗提供更安全、耐受性更好的选择。

新型免疫检查点抑制剂可能具有更高的疗效或更好的安全性

人们正在加速寻找新的免疫检查点抑制剂，希望新型免疫检查点抑制剂在单独或联合使用时副作用更少，或者更有效，或者两者兼而有之。免疫疗法有很多副作用，可能会限制患者的治疗选择。耐受性更好的替代疗法可以显著改善患者的生活，并带来更好的治疗效果。

此外，50% 的黑色素瘤患者仍然对目前的免疫疗法没有反应。因此，需要新的治疗方法来扩大免疫疗法的成功率。LAG-3 只是新型 ICI 的几个有希望的靶点之一。其他靶点包括 TIM-3、TIGIT、VISTA、B7-H3 和 BTLA。其他具有免疫调节作用并可能与一种或多种 ICI 产生协同作用的分子包括 ICOS、CD40L、OX40、4-1BB 和 CD47。许多临床试验正在试图确定阻断这些其他检查点（单独使用或与现有 ICI 联合使用）是否可以比目前的治疗方案产生更好的效果。与 LAG-3 类似，这些新型 ICI 靶点具有很大的治疗前景。例如，目前正在进行一项 III 期试验，评估 TIGIT 阻断与 PD-1 抑制剂派姆单抗联合用于切除 高危黑色素瘤另一个例子是 VISTA，它仍处于早期临床试验阶段。VISTA 可能对黑色素瘤患者特别有吸引力，因为大约三分之一的黑色素瘤表现出高水平的这种免疫检查点蛋白，这与晚期疾病和更糟糕的情况有关 预测。此外，与 LAG-3 的情况类似，用 PD-1 阻断剂治疗黑色素瘤会导致 VISTA 水平升高，这表明肿瘤通过 VISTA 使用免疫抑制作为后备机制，以逃避阻断 PD-1/PD-L1 相互作用的抗肿瘤作用。这些和其他新型 ICI 的疗效还有待观察，但患者应该关注该领域的新发展。

总体而言，免疫检查点的发现及其治疗阻断对成千上万的黑色素瘤患者产生了重大影响，延长了患者的生存期，并有可能治愈多达 35-40% 的黑色素瘤患者。 转移性黑色素瘤。尽管如此，仍有相当一部分患者未能从免疫疗法中获益，太多接受免疫疗法的患者因副作用而不得不停止治疗。因此，对新型免疫检查点抑制剂和新型联合疗法进行更多研究非常重要，因为这些疗法的疗效和耐受性更高。

 

Paul Bunk 是冷泉港实验室的博士候选人，冷泉港实验室是一家位于纽约的研究机构，在癌症生物学、神经科学和植物生物学领域享誉全球。Paul 在 Semir Beyaz 的团队工作，专注于研究新陈代谢对免疫细胞及其抗癌能力的影响。凭借这项研究，Beyaz 实验室处于癌症研究的最前沿 免疫学 并希望帮助未来研制出更好的免疫疗法。