简明扼要地讲解黑色素瘤的新辅助治疗及其进展

作者：Kim Margolin，医学博士，FACP，FASCO

了解成人癌症辅助治疗的原理，以便我们可以将这种理解应用于新辅助治疗

直到现代 癌症 免疫疗法真正开始于 2011 年伊匹单抗（ipilimumab）的首次获批（耶沃伊) 表示无法切除（无法手术） 阶段 III 期或 IV 期，或称为“晚期”，黑色素瘤——我们被 免疫学 从事实验动物癌症研究的一位专家表示，一旦癌症发展到可以检测的程度，几乎不可能治愈动物。因此，当癌症很容易被感觉到或看到，或者有证据表明动物生病了，如体重减轻、动作迟缓或毛发蓬松时，癌症已经发展到晚期，任何治疗都无法挽救动物的死亡。然而，其他实验表明，有时可以治愈体内癌症很少的动物。许多动物癌症实验都采用了所谓的三天模型和十天模型，其中三天和十天指的是研究人员注射 瘤 研究人员将细胞移植到动物体内，或植入实验性肿瘤，然后以不同的生长尺寸通过手术将其切除。这些实验的结果是，有效的治疗可以消灭三天模型中或移植实验性肿瘤后早期存在的少量癌细胞，而尽管在十天模型中进行了治疗，或者在更晚地切除植入的实验性肿瘤后，动物仍然更有可能死亡。

在之前高毒性和活性不高的抗癌药物时代（2011 年之前），大多数人类癌症的治疗同样无法治愈晚期患者。然而，基于令人鼓舞的结果，早期治疗能够治愈 分数 动物、研究人员和临床医生对根除的想法充满热情 微转移 （单个细胞或小群肿瘤细胞可能在原手术部位附近或远处重新长成可检测的肿瘤） 手术，希望 复发 并可以降低或消除死亡率。这种术后治疗被称为“辅助治疗”，指的是可以增加手术益处的事物。

上述理论很难证明，因为不可能检测到 辅助 手术后可能出现或不出现微转移的个体患者，如果出现微转移，则可能对辅助疗法敏感，也可能不敏感。必须认识到，术后辅助治疗的获益可能性完全取决于两个因素：1) 个体患者的微转移是否能够发展为无法治愈的、可检测的晚期肿瘤，2) 微转移是否对辅助疗法的杀伤作用高度敏感（当然，辅助疗法是否安全且可耐受）。由于微转移不可见，因此，根据上述两个原则，准确评估辅助疗法益处的唯一方法是将一种辅助疗法与另一种辅助疗法进行比较。如果在试验期间没有经过证实的、已获批准的辅助疗法，对照组接受 NO 疗法是合适的——有时，如果所测试药物的副作用和风险也是常见的日常事件，则可能需要使用安慰剂——一种包装起来让患者、治疗医生、配药药房和医务人员无法区分的非活性物质（如果在诊所使用）。必须向患者详细解释使用安慰剂的理由 安慰剂，因为安慰剂有很多不好的联想，而且不管某种药物的数据是否充足，许多患者都强烈反对被随机分配不接受任何积极治疗。幸运的是，大多数癌症现在至少有一种药物被批准用于辅助治疗，因此这种药物成为比较药物，或者 控制组，而不是安慰剂或密切观察。合理研究设计的另一个要求是，分配到两组的患者在研究中的同一时间点接受相同类型的测试（检查、扫描、实验室），以便进行严格的比较。

这种以针对同一种癌症的晚期患者成功用药为基础进行辅助治疗试验的理念已被广泛应用，并已导致许多成人癌症辅助治疗获批。事实上，最常见的癌症（肺癌、乳腺癌、结直肠癌）也是癌症死亡人数最多的癌症，这些癌症已获批辅助治疗，以延长复发时间，在某些情况下，在手术切除原发肿瘤后接受这些药物治疗的患者的平均寿命也得到延长。

直到最近十年， 黑色素瘤 不是辅助治疗讨论的一部分，因为黑色素瘤几乎完全不受辅助治疗中使用的各种药物的影响，这并不奇怪，因为这些药物对患有 晚期黑色素瘤。然而，绝症需要绝症手段，晚期黑色素瘤患者是 FDA 于 2011 年首次批准的新一代免疫疗法和靶向药物的首批受益者。一旦这些药物被证明对晚期黑色素瘤有效，研究人员就开始研究它们是否也对手术切除黑色素瘤且没有疾病迹象但可能有微转移的患者有效。结果确实如此！免疫疗法（使用免疫检查点阻断） 抗体 比如伊匹单抗（Yervoy）、纳武单抗（奥普迪沃) 和 pembrolizumab (凯特鲁达) 和靶向治疗（使用三对获批用于治疗 BRAF 突变黑色素瘤的口服药物之一）可以降低复发率并延长平均复发时间。 护理标准 目前，癌症治疗的主要方法是为 III 期患者提供辅助治疗（手术切除可检测的黑色素瘤后进行药物治疗），辅助治疗也已获准用于 IIB 期和 IIC 期黑色素瘤。这些辅助治疗在预防或延缓黑色素瘤复发方面取得了巨大成功，但它们对总体寿命的影响可能不那么显著，因为大多数复发患者随后可以获得相同的药物和潜在相同程度的益处。

黑色素瘤和其他癌症的新辅助治疗原则和实践

最新且可能最有益的方法（目前正在进行随机试验）是给予 免疫疗法 手术前对单个黑色素瘤部位且可以安全切除的患者进行治疗。这种策略称为“新辅助”疗法。手术前给予的治疗次数通常限制为一到三个周期，以便随后研究切除的肿瘤的微观特征，但某些形式的 新辅助治疗 其效果十分显著，有时甚至无需进行手术。

动物研究表明，新辅助疗法具有生存期（寿命）优势，并为患有各种癌症类型的人类患者打开了治疗的大门。虽然新辅助治疗使用的药物已知对 IV 期黑色素瘤有效，但这些药物尚未获得 FDA 正式批准用于新辅助治疗，因为药物批准指定治疗“晚期（手术无法切除）黑色素瘤”。尽管如此，这种策略已在其他情况下使用，并已成为恶性肿瘤标准做法的一部分，例如对直肠癌患者进行放射治疗（很大程度上是为了避免进行大型手术和结肠造口袋），并且已获得类似批准用于最危险的乳腺癌，使用 化疗、放疗和免疫疗法。这些肿瘤对化疗和放疗具有中等敏感性，而且较小肿瘤手术可减少手术并发症和器官功能障碍，因此特别适合采用这种方法。此外，新辅助疗法不仅可以缩小局部肿瘤并可能消除手术需要或减少所需手术量，全身治疗还可以根除其他部位的微观转移，从而延长这些患者的生存期。与术后辅助治疗一样，新辅助疗法益处的最关键决定因素是药物的抗肿瘤活性水平与其毒性之间的平衡，毒性甚至可能对手术风险产生不利影响。

对于黑色素瘤，新辅助疗法是当今高活性药物出现的自然结果，尤其是可以为相当一部分黑色素瘤患者提供持久缓解的免疫疗法药物。根据荷兰进行的一系列精心设计的试验，以及美国中心最近发表的经验（详见下一节），最佳免疫疗法组合已被证明可以消除超过一半患者的所有病理学（显微镜下）黑色素瘤证据。针对 BRAF 突变型黑色素瘤患者的类似但规模较小的新辅助靶向疗法试验显示了预期的非常高的消退率，但这些疗法在新辅助治疗中的作用尚未像免疫疗法那样得到充分证实。

由于新辅助治疗周期有限，大多数患者在计划手术时仍有残留肿瘤块；此外，由于这种方法的实验性质，几乎所有患者仍需接受手术，以便详细研究组织。虽然这些引人注目的结果表明，这种方法可以作为所有或大多数 IV 期黑色素瘤单一部位患者的标准治疗方法，但其益处的证据仍有待证明 随机试验 比较术前新辅助治疗与术后辅助治疗。

皮肤黑色素瘤新辅助治疗的现状与未来

去年，《新英格兰医学杂志》报道了一项针对黑色素瘤的最权威、患者人数最多、最常用的免疫疗法——派姆单抗 (Keytruda)。这项随机研究（通常被称为“美国癌症研究协会”）部分基于费城的一项非常小的试验以及随后在加州大学洛杉矶分校进行的实验室分析， 试验编号，S1801 该研究由 MD 安德森癌症中心的 Sapna Patel 博士和 SWOG（美国合作临床试验组）黑色素瘤委员会主席领导，招募了 313 名患有可切除但体积较大的单发黑色素瘤患者。大多数患者的肿瘤都有一个大的单个淋巴结或一组淋巴结。患者被随机分配在手术前接受三个周期的新辅助帕博利珠单抗治疗，手术后再接受 15 个周期的治疗，或者先接受手术，然后再接受 18 个周期的传统术后辅助帕博利珠单抗治疗。该试验在创纪录的时间内完成，并证明新辅助治疗在延缓甚至预防复发方面比全辅助治疗具有巨大的优势。现在还无法判断这一组的总体寿命是否也会更长，因为衡量总体生存率需要每组都有大量患者死亡才能检测到有意义的差异。此外，尽管患者数量看似庞大（总共超过 300 人），但这项试验的设计非常精确，需要对更多患者进行进一步验证。这样的试验很可能很快就会进行，以便向 FDA 提供数据，支持其批准对类似可切除黑色素瘤患者进行新辅助治疗。

临床研究人员（研究人员的“实验”包括让患者接受新疗法的重要试验，希望能够改善目前疾病的标准）现在对这一领域的几个因素感到兴奋。首先是临床观察背后的基础科学：使用与晚期黑色素瘤患者相同的药物，有时会对患者进行活检以查看是否有证据表明免疫系统攻击黑色素瘤，研究表明新辅助疗法可以增强肿瘤内特定免疫细胞的数量和功能，这些免疫细胞负责杀死黑色素瘤细胞并产生缓解。人们认为，这种现象是术前治疗导致完全缓解和接近完全缓解率高的原因，这种缓解似乎比用相同药物治疗的晚期黑色素瘤更常见。许多研究人员目前正在研究这些影响的详细机制，以便我们能够更好地理解它。其次，部分、许多甚至所有进入完全或接近完全缓解状态（包括显微镜下没有任何残留的活体黑色素瘤细胞）的患者很可能不需要任何术后辅助治疗。这个问题需要通过精心设计和随机的临床研究来回答。最后，在新辅助治疗（以及必要时在术后辅助治疗）中使用的药物选择也需要在旨在比较最知名的黑色素瘤药物方案的抗肿瘤效果和毒性的试验中进行研究。

总之，新辅助治疗研究不仅使临床医生和研究人员能够选择最佳、最安全的药物来诱导黑色素瘤患者缓解病情，而且似乎还可以缩短可能发生的任何复发的平均时间。我们真诚地希望这种方法能够延长平均生存时间，从而提高治愈黑色素瘤患者的比例，而不是目前没有新辅助治疗的患者比例。

有关本文的问题可以提交至 Alicia@AIMatMelanoma.org

 

Margolin 博士是圣约翰癌症研究所 SJCI 黑色素瘤项目的医学主任。她在希望之城工作了 30 年，还曾在西雅图癌症护理联盟/华盛顿大学和斯坦福大学担任教职。她的学术成就包括长期领导细胞因子工作组、领导参与癌症免疫疗法试验网络、参与西南 肿瘤科及癌症 集团黑色素瘤委员会委员，以及美国临床肿瘤学会和癌症免疫治疗学会的许多职位。Margolin 博士审查过许多癌症相关非营利组织和政府机构的拨款。她还曾担任 FDA 肿瘤药物咨询委员会、美国内科医学委员会肿瘤内科学认证委员会和欧洲癌症研究与治疗组织科学咨询委员会成员。

Margolin 博士与 AIM 黑色素瘤研究中心合作撰写了《简明英语》文章，为患者、护理人员和其他对黑色素瘤医学进展感兴趣的个人及时更新最新进展。