黑色素瘤疫苗现状更新

介绍

科学家最近提出了一种策略，可以向人类细胞发送指令来产生免疫反应驳癌症这不是一个极其复杂的策略，但却极其合乎逻辑。它利用细胞用来与免疫系统关于一个问题。不同之处在于，我们告诉他们问题是什么——癌症。如果临床试验继续顺利进行并显示出疗效，我们可能会看到疫苗批准治疗黑色素瘤一两年内。

从 COVID-19 开始

当COVID-19疫情爆发时，人们迫切需要一种疫苗来阻止病毒传播，拯救全世界的生命。传统疫苗的生产需要时间，因此需要一种更快速的解决方案。

幸运的是，后来因其工作而获得诺贝尔奖的科学家们一直忙于利用分子开发疫苗技术策略细胞统称为 mRNA，即信使核糖核酸，与的DNAmRNA 这个“亲戚”从 DNA 中获取设计方案，并将其传达给制造蛋白质的细胞机制。

巧合的是，mRNA 技术恰好是快速研发新冠病毒疫苗的理想之选。事实上，Moderna、Novavax 和辉瑞等多家公司已将基于 mRNA 的新冠病毒疫苗推向市场。

尽管人们对强制接种新冠疫苗的担忧可能持续存在，但这项帮助消除新冠死亡威胁的惊人技术还有许多其他应用。癌症研究人员此前已开始利用mRNA设计实验性疗法，他们密切关注这些产品在市场上的安全性和有效性。现在，他们的一些想法正在用于抗癌临床试验。

预防疾病的疫苗

传统的疫苗接种——用于预防疾病的疫苗——的工作原理是将威胁引入你的免疫系统，并教会你的免疫系统识别并抵抗接触到的威胁。我们小时候接种的许多疫苗都是传统疫苗。

COVID-19 疫苗就是这种传统技术与 mRNA 技术相结合的一个例子。mRNA 序列被用来在人体系统内制造 COVID-19 的片段，而这些片段并不属于人体系统。这些 COVID-19 的片段不足以复制完整的病毒——因此没有人会因为接种疫苗而感染 COVID-19——但这些片段会引起免疫系统的注意。一旦检测到外来的 COVID-19 片段，免疫系统就会

分子来攻击它们。如果有人后来感染了新冠病毒，免疫系统就会自动识别这些外来物质，并做出抵抗疾病的反应。

旨在预防癌症的癌症疫苗

与传统疫苗接种类似，背后的想法癌症疫苗疫苗的关键在于编写指令，教会你的免疫系统正确识别癌细胞等威胁，并发起免疫反应。然而，教会你的免疫系统区分癌细胞和正常细胞并非易事。此外，癌细胞的组成部分会发生变化——个体差异巨大，这使得疫苗的研发更具挑战性。

多年来，我们一直研发疫苗来预防某些癌症，但这些癌症都是由病毒感染引发的。例如，导致宫颈癌、肛门癌、口腔癌、阴茎癌和其他癌症的人乳头瘤病毒 (HPV)，以及导致肝癌的乙肝病毒感染。针对这些癌症的疫苗并非旨在帮助您的免疫系统检测癌细胞，而是旨在帮助您的免疫系统检测并杀死可能导致癌症的病毒——HPV 和乙肝病毒。目前，我们尚无任何获批的癌症疫苗能够帮助您的身体检测并杀死特定癌细胞。

目前尚无预防黑色素瘤的疫苗。最好的预防措施是做好防晒，尤其对于肤色较浅的人来说。

癌症疫苗旨在治疗癌症

用于治疗癌症的癌症疫苗略有不同。患者本身已经患有癌症。其目标是利用免疫系统消灭癌症。

这类癌症疫苗面临的主要挑战是确定癌细胞中哪些部分可以被识别为陌生的——你的免疫系统会将癌细胞的哪些部分识别为外来物质并开始攻击？不幸的是，由于癌细胞是在体内生长发育的，它们通常不会被免疫系统识别为外来物质。而且，与上述源于病毒的癌症不同，这类疫苗没有外来病毒可供攻击。非特异性地训练免疫系统攻击你的细胞可能会引发危及生命的免疫反应，并带来长期后果。

然而，利用mRNA，科学家可以定制指令，让免疫系统特异性地识别癌细胞。如果存在mRNA，理想的靶点应该是癌细胞表面特有的表达物，或者癌细胞比正常细胞更丰富的物质。在黑色素瘤中，黑色素瘤细胞大量表达几种肿瘤相关片段（或“抗原”），包括Melan-A（黑色素瘤抗原)、MAGE-A3（黑色素瘤相关抗原 3）和 NY-ESO-1（纽约食管鳞状细胞癌 1）。¹

每个人的癌症可能都有所不同。mRNA可以生成指令，组装癌细胞拥有但正常细胞没有的片段。这些片段被正式称为“肿瘤特异性抗原”。一旦这些指令（例如癌症疫苗）被输入人体系统，正常细胞就会开始制造并向免疫细胞呈递癌细胞片段。如果一切顺利，免疫系统就会利用这些片段对癌细胞发起攻击。

目前传统预防疫苗与癌症治疗疫苗之间的一个关键区别是，治疗疫苗可以个性化，帮助患者的免疫系统识别患者体内的癌症：癌细胞可以从患者自身体内提取瘤或血液，然后根据 mRNA 指令注射回患者体内，以找到并摧毁那些特定的癌细胞。

是否有任何 mRNA 疫苗被批准用于治疗黑色素瘤？

目前，FDA 尚未批准任何用于治疗黑色素瘤的 mRNA 疫苗。不过，目前正在进行多项临床试验，以测试疫苗治疗黑色素瘤的安全性和有效性。

主题演讲-942： 这项正在进行的 II 期试验 (NCT03897881) 评估了 mRNA-4157 (V940) 联合 pembrolizumab (凯特鲁达) 切除（手术切除）高风险阶段 IIIB期至IV期皮肤黑色素瘤. 所使用的 mRNA 是根据个体黑色素瘤独有的肿瘤片段（抗原）定制设计的。

为了制造个性化疫苗，需要切除一部分肿瘤组织以识别独特的片段或抗原。一旦识别出这些独特的片段，就会通过信使RNA（mRNA）生成9至34种抗原的指令。然后，将mRNA注射回患者体内，训练免疫系统识别目标抗原。

三年试验更新数据显示，风险降低了 49% 复发 mRNA-4157 联合帕博利珠单抗治疗。添加 mRNA 疫苗后，2.5 年无复发生存率也从 55.6% 提高至 74.8%。此外，总生存率也呈上升趋势，从单用帕博利珠单抗的 96.0% 提高至 90.2%。²

一项针对高危黑色素瘤患者的III期临床试验（NCT05933577）正在进行中，旨在评估mRNA-4157 (V940)的安全性和有效性。该试验已招募1089名IIB期至IV期黑色素瘤患者。³ 预计主要工程将于 2029 年完工，全部工程将于 2030 年完工。该研究涉及全球 165 个地点。⁴

BNT111 mRNA疫苗： 这项正在进行的 II 期试验 (NCT04526899) 针对的是“BNT111 和 Cemiplimab 联合或作为单一药物治疗抗 PD-1 难治/复发、不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤患者”。该试验于 2024 年启动，预计将于 2026 年 XNUMX 月完成。⁵

BNT111是一种黑色素瘤疫苗，含有针对四种肿瘤相关片段或抗原的mRNA。这些片段或抗原包括MAGE-A3、NY-ESO-1、酪氨酸酶和TPTE（与张力蛋白同源的跨膜磷酸酶）。其中许多片段或抗原在黑色素瘤细胞表面大量表达，但在正常细胞中不表达。该公司还在mRNA设计中加入了额外的修饰，以增强免疫细胞对癌细胞的成功识别。⁶ 这种疫苗并不是针对每个特定患者进行个性化定制的，但 mRNA 旨在识别与黑色素瘤相关的特定抗原。

STX-001 mRNA疫苗： 这项 I/II 期临床试验 (NCT06249048) 正在招募可注射的晚期黑色素瘤患者（不包括葡萄膜黑色素瘤）。参与研究的美国机构包括 NextGen 肿瘤科及癌症、匹兹堡大学医学中心和德克萨斯大学MD安德森癌症中心。纳入的患者均接受了免疫检查点抑制剂治疗，例如伊匹单抗（耶沃伊)、纳武单抗或派姆单抗，单独或联合治疗均可。治疗对象还必须具有原发性或继发性检查点抑制剂耐药性。⁷

STX-001 产生的 mRNA 是白细胞介素-12 (IL-12)。这种分子存在于特定白细胞（称为单核细胞）的表面，这些白细胞会吸引更有效、更具杀伤力的免疫细胞的注意。如果您的血液分析显示单核细胞水平较高，则可能表明您体内存在感染或癌症。

当黑色素瘤细胞表面表达IL-12时，它会增加有效杀伤性免疫细胞的存在。此外，IL-12还会降低阻止免疫系统对抗癌症的检查点控制的表达。 ⁸ 这种疫苗不是针对每个患者进行个性化的，而是针对黑色素瘤的。

此前已有多项临床试验考察了IL-12在黑色素瘤中的应用。结果不一，但已显示出疗效改善。由于IL-12会降低免疫检查点抑制剂的靶点，从而使这些药物无效，因此未来的临床试验需要与其他抗癌药物联合进行。⁸

mRNA 疫苗何时可用于治疗黑色素瘤患者？

尽管这项技术令人兴奋，但目前尚未获得批准，而且该方法也存在局限性。首先，为每位患者定制合适的抗癌靶点极具挑战性。设计过程耗费大量资源且成本高昂。要采用这种方法，疫苗必须对患者有显著的治疗益处，才能证明其成本合理。

讽刺的是，设计合适的mRNA疫苗的挑战恰恰是其优势所在。凭借设计平台的灵活性，科学家们已经创造出一种几乎可以对抗人体细胞在体内构建的任何疾病的疫苗。这种定制化疫苗可以改变癌症的耐药性以及复发性或惰性肿瘤。

尽管尚未获得批准，但 2025 年 7198457 月，一项使用自基因西维美兰 (RO6180、RGXNUMX) 的 II 期研究已在先前未接受治疗的患者中完成晚期黑色素瘤 (NCT03815058)。该药物是一种基于mRNA的疫苗，可生成个性化指令，针对患者肿瘤的特定片段或抗原。该药物在黑色素瘤中的疗效尚未公布。不过，一项使用自体基因西维美兰治疗胰腺癌的类似试验正在进行中，并取得了成功。

胰腺癌试验的研究人员使用了靶向癌细胞表面多达20种抗原的mRNA。一年半后，50%的接种疫苗患者体内出现了疫苗痕迹，并且这些患者的癌症复发也得到了延缓。三年后，疫苗应答者尚未达到无复发生存期（因为大多数患者病情良好）。相比之下，疫苗无应答者的无复发生存期为13.4个月。⁹

需要更多临床试验来确定mRNA疫苗对黑色素瘤患者是否安全有效。有时，试验结果不明确，或者无法获得足够的结果。例如，一项I/II期研究(NCT03480152)于2018年启动，旨在确定mRNA疫苗——美国国家癌症研究所(NCI)-4650——是否安全，以及是否可以缩小转移性黑色素瘤。由于患者增长缓慢，仅招募了 2020 名患者，该项目于 XNUMX 年终止。¹⁰

是否有任何针对黑色素瘤的疫苗获得批准？

幸运的是，是的。T-VEC（意象) 是一种用于治疗晚期黑色素瘤的溶瘤病毒疗法。这种治疗疫苗有所不同，它并非由针对患者个性化定制的 mRNA 组成。相反，溶瘤病毒疗法将一种工程病毒引入黑色素瘤细胞，使其破裂。当这种情况发生时，细胞会释放出更多病毒和被破坏的癌细胞碎片。

破裂的黑色素瘤细胞产生的病毒和癌细胞颗粒都会被其他细胞吞噬，随着这一过程的持续，病毒和癌细胞会缓慢地、依次地从体内清除。免疫细胞也可能识别其他细胞上的癌细胞颗粒，并清除受感染的细胞。了解更多关于此类疗法的信息，请访问我们的溶瘤病毒疗法及其如何治疗黑色素瘤信息页面。

结语

目前正在临床试验中的黑色素瘤mRNA疫苗是专门为治疗而非预防黑色素瘤而设计的。个性化mRNA疫苗是在去除并分析个体黑色素瘤表达的DNA后研制而成的；另一种疫苗则针对许多黑色素瘤患者都会表达的黑色素瘤抗原。一种名为T-VEC的黑色素瘤疫苗已获批使用，但其设计基于利用病毒破坏细胞，而非依赖mRNA。

尽管针对黑色素瘤的mRNA疫苗是一个令人兴奋的概念，但我们可能还需要一段时间才能知道它是突破还是失败。一些初步结果显示出希望，而一些mRNA临床试验由于入组率低而被终止。

尽管如此，2023 年诺贝尔医学奖的获得者是一个研究 mRNA 疫苗策略的研究团队。多年前，他们就发现了如何设计 mRNA，通过向细胞和免疫系统传递指令来发挥治疗作用。2020 年 COVID-19 疫情爆发时，各大公司将他们的研究成果应用于疫苗研发。数亿人已经注射了这项技术，它能让免疫系统识别并杀死 COVID-19——本质上是一种 mRNA 疫苗。我们希望同样的成功也能在黑色素瘤中得到复制。

案例

Yao R, Xie C, & Xia X. mRNA癌症疫苗的最新进展。人类疫苗与免疫疗法。2024; 20(1):2307187。doi: 10.1080/21645515.2024.2307187。
Weber JS、Khattak MA、Carlino MS 等。个体新抗原治疗 mRNA-4157 (V940) 联合帕博利珠单抗治疗切除黑色素瘤：mRNA-3-P4157 (KEYNOTE-201) 试验 942 年更新。发表于 2024 年美国临床肿瘤学会 (ASC) 年会。摘要 LBA9512。
Hieken TJ & Ariyan C. 个性化mRNA疫苗与当代黑色素瘤实践。《肿瘤外科年鉴》2025;32(1):1-2。doi: 10.1245/s10434-024-15731-w。
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Clinicaltrials.gov. BNT111 与 Cemiplimab 联合或单药治疗抗 PD-1 难治/复发、不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤患者的试验。访问日期：4.3.25 年 3.25.25 月 04526899 日。更新日期：XNUMX 年 XNUMX 月 XNUMX 日。网址：https://clinicaltrials.gov/study/NCTXNUMX。
Zak MM & Zangi L. 治疗性mRNA应用的临床开发。《分子治疗》。2025. doi：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.03.034
Clinicaltrials.gov. 一项关于STX-1单药或联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的2/001期肿瘤内注射研究。访问日期：4.4.25年2.11.25月06249048日。更新日期：06249048年XNUMX月XNUMX日。网址：https://clinicaltrials.gov/study/NCTXNUMX?term=NCTXNUMX。
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Sethna Z, Guasp P, Reiche C 等。RNA新抗原疫苗在胰腺癌中启动长寿CD8+ T细胞。《自然》。2025年639月;8056(1042):1051-10.1038。doi: 41586/s024-08508-4-XNUMX。
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