Онколитичка вирусна терапија

 

Шта је онколитичка вирусна терапија и како се њоме може лечити меланом?

кожа покривач наших тела је наша прва линија имунолошке одбране, делујући као природна баријера. Када све функционише нормално, имуни систем је активан унутар наше коже и представља нашу другу линију одбране. Имуни систем нас штити од инфекција и болести, али понекад је спречен да обавља свој посао.

Рак коже може се развити када тумор ћелије искључују одговор имуног система или када неко има имуни систем који је ослабљен болешћу или лековима. Ако је имуни систем искључен, он не убија канцерогене ћелије и развој тумора може да се настави. имунотерапија (што значи „имуни“ + „терапија“) лекови поново активирају одговор имуног система.

Имуни систем је обично присутан и будан унутар наше коже. Стална будност помаже у објашњењу зашто рак коже често реагује на лекове за имунотерапију. Поновно активирање активности имуног система може довести до имунолошког ћелијаспособност борбе рак и убијају туморске ћелије.

Пре 2011. године, постојало је мало опција за лечење пацијената са меланома ефикасно. Имунотерапије попут атезолизумаба (Тецентрик), ипилимумаба (Иервои), ниволумаб (Опдиво) и пембролизумаб (Кеитруда) су револуционисали лечење многих врста рака, укључујући меланом. Ћелије рака избегавају напад нашег имуног система тако што на својој површини приказују одређене молекуле који их чине невидљивим за имуни систем. Имунотерапија уклања ове молекуле и омогућава нашем имуном систему да идентификује и нападне ћелије рака.

Лекови попут ниволумаба и пембролизумаба припадају специфичној групи имунотерапија названих инхибитори имунолошких контролних тачака како би се описало њихово специфично дејство. Инхибитори имунолошких контролних тачака добро делују код многих пацијената са раком коже, али неће сви доживети драматично побољшање. Овде ћемо објаснити другачији тип имунотерапије који се назива онколитичка вирусна терапија или онколитичка виротерапија. Иако се онколитичка виротерапија разликује од инхибитора имунолошких контролних тачака, ови лекови се углавном категоришу као имунотерапије.

Шта је онколитичка вирусна терапија или онколитичка виротерапија?

Онколитичка виротерапија је третман који користи људски вирус модификован у лабораторији да циља и инфицира ћелије рака, док већину нормалних ћелија оставља на миру. Након инфекције, вирус се умножава унутар ћелије рака. На крају, ћелија рака ће умрети и пући. Овај исход ослобађа вирусе око подручја како би инфицирали суседне туморске ћелије.

Вирус је такође модификован компонентама које стимулишу Имуни одговорКада се заражена ћелија рака отвори и ослободи свој садржај, имуне ћелије су упозорене и подстичу активацију имуног система. У суштини, ово поново енергизира тело да нападне рак користећи свој имуни систем.

 

Који се вируси користе за онколитичку вирусну терапију и да ли су природни?

Херпес симплекс вирус тип 1 или HSV-1 је вирус који се користи са највише успеха. HSV-1 је чест вирус који изазива херпес. Сој HSV-1 који се користи за терапију првобитно је узет од добровољца са херпес херпесом. Затим је модификован у лабораторији да буде слабији облик природног вируса како би се спречила инфекција ћелија које нису рак. Модификовани вирус је онај који се користи за прављење лека. Такође је пројектован са новим својствима како би се побољшала активност против рака.

Поред вируса херпеса, истраживачи и фармацеутске компаније су тестирали многе друге врсте вируса. Вируси се користе као онколитичка виротерапија, вакцине против рака, или вакцине за друге болести које су у текућим клиничким испитивањима. Због потребе за вакцина развоја током пандемије COVID-19, постоји огромно интересовање за модификовање вируса за терапију. Вакцине против COVID-19 које је одобрила ФДА, а које производе AstraZeneca и Johnson & Johnson, користе вирусе.

Неки вируси попут Коксаки вируса А21 имају природну тенденцију да преференцијално инфицирају врсте рака, попут меланома, тако што се везују за рецепторе који приказују ћелије рака.

 

Да ли постоје онколитичке виротерапије одобрене од стране ФДА?

Да, постоји онколитички виротерапијски лек који се користи за лечење меланома. Имлигиц® (талимоген лахерпарепвек) или Т-ВЕЦ је одобрен 2015. године за локални третман неоперабилних тумора (што значи да се не може уклонити помоћу хирургија) кожни, поткожне и нодалне лезије код пацијената са меланомом који се враћа након операције. Ова терапија је ослабљени вирус конструисан да стимулише имуни систем убризган директно у канцерогени тумор. лезија.

Т-ВЕЦ се користи на локалним туморима коже и није намењен смањењу тумора рака који се налазе на другим местима у телу. Метод примене онколитичке виротерапије назива се интралезионална или интратуморална ињекција. То значи да лек доспева до тумора путем ињекције иглом. Техника се разликује од начина на који се дају друге врсте лекова. (Слика КСНУМКС).

Године 2022, ФДА је такође одобрила Адстиладрин® (надофараген фираденовец), неонколитичку виротерапију за лечење неинвазивног рака бешике који не реагује на терапију бацилом Калмет Герен. Назива се неонколитичком јер вирус не делује директно уништавајући ћелију тумора након инфекције. Ова терапија делује другачије.

Слика 1. Поређење различитих метода за испоруку лекова против рака. Неки циљани инхибитори попут траметиниба (Мекинистички®), вемурафениб (Зелбораф®), и висмодигеб (Ериведже®), се преписују пацијентима у облику пилула за гутање (лево). Ово се назива орална терапија лековима јер се лек уноси кроз уста, а затим га тело вари. Пацијенти узимају ову врсту лекова по распореду код куће или ван медицинске установе. Интравенска терапија се уноси у тело пацијента путем ињекције у вену (средина). Имунотерапије ипилимумаб (Јервој®), ниволумаб (Опдиво®) и пембролизумаб (Кејтруда®) се дају интравенозно. (Традиционална хемотерапија Такође се даје интравенозно код многих врста рака, али меланом генерално не реагује на хемотерапију.) Клиничар уводи интравенску линију или пацијент може имати отвор кроз који се лек даје. Ова врста терапије се одвија у лекарској ординацији, болници или медицинској установи која прати пацијента током интравенске инфузије лека. Интралезионална ињекцијска терапија (десно), која се може назвати и интратуморална ињекција, даје се помоћу игле за убризгавање онколитичке виротерапије директно у лезију тумора меланома. Т-ВЕЦ или талимоген лахерпарепвек (Имлигик®) је пример ове терапије.

 

Да ли су онколитички вируси опасни за пацијента и људе око њега?

Постоји извесни ризик код примене, примања и преношења онколитичких вируса повезаних са терапијом, али пажња према безбедносним упутствима требало би да буде довољна да заштитите себе и своју породицу.

Ширење херпесне инфекције у телу је могуће међу леченим пацијентима. Вирус ће се појавити код лечених пацијената у крви, урину, пљувачки и на месту ињекције. Вирус HSV-1 може се проширити на оне са којима пацијенти имају блиски контакт. Љубљење са отвореном раном или сексуална активност могу проширити вирус. Додиривање очију након манипулације ињекцијом ране може довести до херпетичног кератитиса, озбиљне вирусне инфекције рожњаче која потенцијално може довести до губитка вида.

 

Који су неки уобичајени нежељени ефекти ових третмана?

Умор је најчешћи нежељени ефекат, који се јавља код више од половине лечених пацијената. Грозница, грозница, болест слична грипу, бол на месту ињекције и мучнина могу се јавити и неколико сати након ињекције. У клиничким испитивањима, пацијенти лечени Т-ВЕЦ-ом пријавили су благе или умерене нежељене реакције које су се генерално повлачиле у року од 72 сата.

Уништавање тумора вирусом може довести до отворених рана које би могле да се инфицирају бактеријама, узрокујући целулитис, па чак и раширеније инфекције. Аутоимуни одговори су ризик код лечења, иако нису чести.

 

Како онколитичке виротерапије убијају ћелије рака?

Читав процес изазива имуни одговор против ћелија рака у убризганом тумору. Иако механизам није у потпуности схваћен, виротерапија користи програмирање модификованог вируса да се више пута копира унутар ћелија тумора. Она отима ресурсе ћелија тумора, претварајући их у фабрику за производњу вируса. На крају, ћелија исцрпљује ресурсе.

Дисфункција изазвана вирусом може довести до смрти туморских ћелија и руптуре туморских ћелија (Слика КСНУМКС)Имуни систем препознаје просути садржај као аларм. Остали садржај који ослобађају туморске ћелије су протеини који ће стимулисати производњу имуних ћелија. Нове имуне ћелије ће јурнути у то подручје и утицати на суседне туморске ћелије, убијајући их.

Слика 2. Онколитички вирус изазива смрт и руптуру туморске ћелије.
Вирус HSV-1 је модификован за употребу у леку T-VEC. Убризгава се у лезију тумора меланома. Ћелија рака почиње да производи многе вирусе, трошећи своје ресурсе. На крају, угинуће и пукнуће, ширећи вирус из ћелије у суседне ћелије. Иако је ћелија рака мртва, имуни систем је упозорен вирусним честицама и постаје активан. Активација имунитета доводи до додатног убијања других ћелија рака.

 

Колико је успешна терапија онколитичким вирусима?

Коначна анализа клиничко испитивање Резултати који су довели до одобрења Т-ВЕЦ-а код меланома показали су трајан ефекат. стопа Одговора од 19% за пацијенте који су примали Т-ВЕЦ. Трајни одговор је дефинисан као смањење тумора које је трајало најмање 6 месеци. Међу пацијентима који су примали стандардни третман, стопа трајног одговора била је 1.4%.

Импресивнији резултати су забележени у европском клиничком испитивању међу пацијентима са Стаж Меланом III и стадијум IV. Пацијенти који су примали лечење T-VEC-ом имали су укупно преживљавање од 46.8 месеци. Међу пацијентима у контролној групи, укупно време преживљавања било је 21.5 месеци.

 

Референце

Адстиладрин® (надофарагене фираденовец) [упутство за паковање]. Каструп, Данска: Ферринг Пхармацеутицалс: 2022.

Чен Л, Зуо М, Џоу К, и др. Онколитичка виротерапија у лечењу рака: изазови и изгледи за оптимизацију. Фронт Иммунол. 2023;14: 1308890. дои: 10.3389/фимму.2023.1308890.

Реплимун [саопштење за штампу]. https://ir.replimune.com/news-releases/news-release-details/replimune-shares-initial-primary-analysis-results-cerpass. 5. децембар 2023.

Шалхаут СЗ, Милер ДМ, Емерик КС и др. Терапија онколитичким вирусима: напредак и изазови. Национални ревни клинички онколог. 2023;20(3):160-177. doi: 10.1038/s41571-022-00719-w.

Томас С, Кунчерија Л, Рустон В и др. Развој нове платформе за онколитичку имунотерапију побољшане фузијом, засноване на херпес једноставном вирусу типа 1. Ј Имунотер Рак. 2019;7(1):214. doi: 10.1186/s40425-019-0682-1.

Триведи П.Д., Бирн Б.Ј., Корти М. Еволуција хоризонта: Аденовирус Безвременски утицај вектора на рак, Генска терапија и вакцине. Вируси. 2023;15(12):2378. дои: 10.3390/в15122378.

ИМЛИГИК® (талимоген лахерпарепвек) [упутство за употребу]. Таузанд Оукс, Калифорнија: Амген: 2015.

Вонгаријапак А, Рулстон В, Мелчер АА и др. Комбиноване стратегије које укључују онколитичке вирусе и инхибиторе имунолошких контролних тачака за узнапредовали меланом: који су докази? Анн Трансл Мед. 2023;11(10):369. doi: 10.21037/atm-2023-5.