简言之：晚期黑色素瘤的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法

作者：Kim Margolin，医学博士，FACP，FASCO

背景——黑色素瘤的免疫治疗

爆炸 免疫疗法 在过去十年中彻底改变了 黑色素瘤 以及几乎所有其他类型的成年人 癌症。提醒一下，这种治疗方式可以刺激身体的 免疫系统 攻擊並殺死 瘤 细胞。在所有癌症中，黑色素瘤从免疫疗法中获益最多，很大程度上是因为大量日光损伤引起的突变会导致细胞发生变化，而这些变化可以被免疫系统识别，尤其是在免疫疗法刺激后。此外，由于黑色素瘤对 化疗 与放射疗法相比，免疫疗法对黑色素瘤患者的相对益处更大，因为他们几乎没有其他有效的治疗选择。

什么是TIL细胞？什么是TIL疗法？

TIL 细胞是肿瘤浸润淋巴细胞。淋巴细胞是能够识别和攻击 恶性 细胞，尤其是当它们受到免疫疗法刺激时。肿瘤浸润 淋巴细胞 治疗，简称“TIL”，是指从患者的肿瘤中提取 T 淋巴细胞，在特殊液体中培养，然后通过静脉（通过针头）输注回输给患者的治疗方法。决定患者是否会接受治疗的因素 缓解 TIL 疗法的效果尚不明确，但可给予的细胞数量可能是一个重要因素，因此实验室扩增 TIL 细胞的目标通常是几十亿个细胞。

蒂尔 细胞 这种方法已经研究了近 35 年，始于 1980 世纪 XNUMX 年代中期，在美国国家癌症研究所的实验室中 手术 在那里，史蒂夫·罗森伯格博士不知疲倦地工作，培训了数十名研究人员（外科医生、肿瘤内科医生和实验室科学家），以开发和改进 TIL 疗法的方法和结果。虽然大部分研究都是临床前研究（在动物身上，可以操纵条件，并在比人类更短的时间内测量结果），但一系列广泛的临床试验（在癌症患者身上测试新疗法）提供了新的见解。这些见解包括获取细胞来源肿瘤的最佳方法、培养 TIL 细胞、选择最佳细胞回馈给患者，以及使用额外的免疫系统导向药物治疗患者以优化 TIL 细胞疗法的抗肿瘤效果。

谁可以接受 TIL 治疗？治疗如何进行？

到目前为止，被认为是 TIL 细胞疗法候选人的患者已经 转移性黑色素瘤 已经接受过标准疗法治疗但未达到长期缓解的患者。这意味着几乎所有患者都已经接受了目前可用的少数标​​准治疗 晚期黑色素瘤：免疫检查点阻断 抗体 伊匹单抗（耶沃伊) 和 nivolumab (奥普迪沃) 或 pembrolizumab (凯特鲁达），并且，如果患者的肿瘤 积极 BRAF 的 突变是三对针对这种突变恶性细胞的口服药物之一。一些患者还接受了 白细胞介素-2（IL-2）IL-2 可刺激免疫细胞，使 T 淋巴细胞增殖并活化，为黑色素瘤患者提供低水平的抗肿瘤活性。然而，高剂量的 IL-XNUMX 也会给患者带来许多（可逆的）副作用和危险。

TIL 细胞疗法从患者评估开始，确保接受该疗法的候选人的肿瘤可以安全切除，即可以通过小型手术部分或全部切除。脑、脊髓、骨骼和其他不太安全切除部位的肿瘤不符合 TIL 疗法的条件。患者还必须处于良好的医疗和身体状况，这意味着医生判断他们的健康状况足以完成疗法的所有阶段，如下图所示，下一节将对此进行解释。

下一步是从患者的肿瘤中提取和培养 TIL 细胞，并按照上述方法进行培养。然后，必须为患者做好输注过程的准备，目前需要在五天内注射两种化疗药物。这些药物不会杀死黑色素瘤细胞，但会降低患者自身的淋巴细胞数量，而身体会通过增加其生长因子水平来应对这种情况，这些生长因子会刺激进入的 TIL 细胞扩增并获得更多的抗黑色素瘤活性。在注射 TIL 细胞后，会注射几剂 IL-2 以继续刺激和生长体内的 TIL 细胞。

TIL 细胞疗法的其他细节与任何形式的联合化疗和免疫疗法相似，均采用高效药物，包括 抗生素，必要时进行输血，并由医生和护士进行密切监督，以尽量减少与细胞进入相关的风险和 IL-2 的副作用。 

TIL细胞治疗的最新成果是什么？

大部分已发表的黑色素瘤TIL细胞治疗结果均来自上述美国国家癌症研究所外科分部；其他数据则来自少数几个癌症中心，这些中心大多位于美国，参与了美国黑色素瘤患者TIL细胞的多点研究。 复发，目标是获得FDA批准首个TIL疗法。

Haanen 等人在 2022 年欧洲医学会年会上报告了有史以来第一项针对首次复发的黑色素瘤患者随机 TIL 疗法与标准免疫疗法的试验 肿瘤科及癌症。在这项研究中，80 名具有相似特征且黑色素瘤未通过 PD-1 抗体控制的患者被随机分配接受伊匹单抗或 TIL 治疗。结果强烈支持 TIL 治疗，这使治疗效果翻了一番 反应速度 达到约 50%，并显著改善了 完全响应 率、肿瘤生长前的平均时间以及开始治疗后六个月或更长时间内无肿瘤生长的患者百分比。最近，在 2022 年 153 月的癌症免疫治疗学会年会上，Sarnaik 等人报告了另一项试验，他们领导了一项针对晚期黑色素瘤患者的 TIL 细胞疗法试验，这些患者未能从晚期黑色素瘤的标准疗法中获益。在这组 31 名患者中，总体反应率为 6%，其中 XNUMX% 的患者获得完全反应，中位反应持续时间（一半值较长，一半值较短的时间点）超过两年。虽然这种治疗形式在治愈对标准疗法有抗药性的黑色素瘤患者方面还有很长的路要走，但它可能会在治疗那些预计不会从其他治疗中获得长期益处的患者方面找到一席之地。正在进行的研究旨在识别这些患者，并使 TIL 细胞疗法更简单、更广泛地普及。

虽然这些令人兴奋的结果显示，TIL 细胞疗法是一种选择，也是无法从标准免疫疗法中获得长期益处的患者的希望，很可能会促使 FDA 批准，然后进一步研究以进一步改善 TIL 疗法，但仍存在许多问题和潜在障碍。实际问题涉及细胞疗法的高昂成本——但考虑到细胞疗法是一种“一次性”策略，它可能不会比不太复杂的治疗方法更昂贵。随着实验室技术的进步，制备 TIL 细胞产品所需的时间也缩短了——目前只有大约三周。找到有经验且可以进行这种治疗的中心可能具有挑战性，但与最初的抗恶性肿瘤细胞疗法——骨髓移植不同，TIL 疗法不需要捐赠者。肿瘤学家和实验室研究人员仍在努力解决的更重要的临床问题是初始退出率高（上述详述的试验实际上进入的患者数量是最终接受治疗的患者数量的两倍），以及如何培养和冷冻那些当时可能不需要但将来可能需要用于治疗复发的患者的 TIL。

综合起来，考虑到这些研究通常招募已经用尽所有其他已知有益疗法的患者，来自美国和美国以外的多家中心的 TIL 细胞疗法的汇总结果以及行业资助的研究结果非常好。如果黑色素瘤对现有免疫疗法和靶向疗法具有抗药性的患者仍能通过 TIL 等其他形式的免疫疗法实现长期缓解，那么我们很有可能有望治愈更大比例的黑色素瘤患者。

下一个要回答的问题是，我们能否提前识别出那些无法从现有疗法（免疫疗法和靶向疗法）中获益但能从 TIL 细胞疗法中获益的患者，并在诊断早期给予这些患者 TIL 治疗，而无需先接受其他疗法。事实上，现在有临床试验正在研究这个问题。虽然转移性黑色素瘤仍然是一种非常难以治疗的疾病，但治疗方案每天都在不断改进，随着 TIL 细胞和其他新型免疫疗法的出现，越来越多的此类患者可能会获得可以治愈其疾病的疗法。

当然，水涨船高。在研究 TIL 细胞和相关策略以改善其疗效、安全性、降低成本和提高可及性的同时，黑色素瘤和其他癌症的其他治疗方法也在酝酿之中。竞争是好事，因为它激发了科学家的创造力和临床研究人员的热情。在不久的将来，TIL 细胞疗法可能不仅会变得很普遍，甚至可能过时，让位于更有效、更安全、更便宜、耐受性更好的治疗方法。敬请关注即将出版的《In Plain English》杂志，了解这些进展。

有关本文的问题可以提交至 Alicia@AIMatMelanoma.org

 

Margolin 博士是圣约翰癌症研究所 SJCI 黑色素瘤项目的医学主任。她在希望之城工作了 30 年，还曾在西雅图癌症护理联盟/华盛顿大学和斯坦福大学担任教职。她的学术成就包括长期领导细胞因子工作组、领导参与癌症免疫疗法试验网络、参与西南肿瘤学组的黑色素瘤委员会，以及在美国临床肿瘤学会和癌症免疫治疗学会担任多个职位。Margolin 博士审查过许多癌症相关非营利组织和政府机构的拨款。她还曾担任 FDA 肿瘤药物咨询委员会、美国内科医学委员会肿瘤医学认证委员会和欧洲癌症研究与治疗组织科学咨询委员会的成员。

Margolin 博士与 AIM 黑色素瘤研究中心合作撰写了《简明英语》文章，为患者、护理人员和其他对黑色素瘤医学进展感兴趣的个人及时更新最新进展。