Em linguagem simples: Atualização sobre vacinas contra melanoma, 2024

Por Kim Margolin, MD, FACP, FASCO

Resumo e informações básicas sobre vacinas contra tumores

A última vez que abordamos o tema das vacinas foi em setembro de 2021 e, nos três anos que se seguiram, houve um progresso notável no campo da imunoterapia do câncer , incluindo o desenvolvimento e os testes de vacinas que agora se mostram muito promissoras no tratamento da doença. A maioria das vacinas para prevenção do câncer , entretanto, ainda não está pronta para uso generalizado.

Na época da última revisão, grande parte do artigo tratava de princípios gerais da biologia de vacinas , aspectos técnicos da preparação de vacinas e aplicações médicas de um pequeno número de estratégias que poderiam ser consideradas vacinas tumorais , mas que são altamente complexas. Por exemplo, uma vacina contra o câncer de próstata baseada em células imunes , o sipuleucel-T (Provenge), é produzida expondo células dendríticas do paciente (um tipo de glóbulo branco) a uma proteína formada pela ligação de um antígeno não específico para tumores , a fosfatase ácida prostática (PAP), a uma proteína que estimula o crescimento e a resposta imune, o fator estimulador de colônias de granulócitos-monócitos ( GM-CSF ). Quando uma bolsa dessas células é infundida na veia do paciente, uma resposta imune moderada contra o câncer de próstata pode ser detectada entre os linfócitos T — as células imunes que buscam detectar e destruir as células cancerígenas. Esses pacientes vivem mais tempo e apresentam um atraso no aparecimento de sintomas relacionados ao câncer de próstata avançado em comparação com aqueles que não recebem esse tratamento.¹

Muitas outras tentativas (com pouco sucesso) foram feitas para usar essa forma de vacina tumoral contra o câncer, aproveitando-se do fato de que as células dendríticas são consideradas as células apresentadoras de antígenos mais potentes da natureza (células necessárias para o corpo absorver e processar invasores estranhos, como organismos infecciosos e células malignas ) e são peças-chave na ativação das células T para realizar a destruição mediada pelo sistema imunológico. Nossos tecidos são simplesmente muito eficientes em controlar respostas imunes hiperativas depois de nos protegerem — e, portanto, muitas vezes não controlamos as respostas imunes necessárias contra o câncer. As células tumorais também evoluíram — exatamente como descrito por Darwin — para escapar da destruição mediada pelo sistema imunológico, produzindo fatores imunossupressores, tornando a resposta das células T ineficaz de diversas maneiras.

Outra abordagem complexa para vacinas tumorais que tem tido maior aplicação e é pertinente ao melanoma (detalhada nos episódios sobre terapias intratumorais e vacinas do programa "In Plain English") é a TVEC ( Imlygic ) , baseada no vírus herpes simplex . Essa vacina consiste em uma forma geneticamente modificada do vírus herpes simplex (o vírus que causa herpes labial), bem como o gene para GM-CSF, o mesmo medicamento imunoestimulante mencionado anteriormente. (Ela não causa infecção por herpes.) Quando injetada diretamente nas metástases tumorais, a TVEC entrega seu DNA às células tumorais, que absorvem os genes e produzem GM-CSF na região do tumor, imunizando assim o paciente contra antígenos tumorais ao atrair células imunes para a área. Embora o sucesso dessa abordagem seja limitado a tumores relativamente pequenos e de fácil injeção, ela é capaz de causar regressão mesmo em metástases distantes e não injetadas. Novas vacinas, destinadas à injeção direta com diferentes genes modificados, estão sendo testadas isoladamente e em combinação com alguns de nossos outros medicamentos de imunoterapia altamente ativos, como o nivolumabe ( Opdivo ) ou o pembrolizumabe ( Keytruda ), e mostram-se muito promissoras no melanoma. Esses tipos de vacinas são chamados de “viroterapia oncolítica” por sua capacidade de causar a destruição direta do tumor injetado, como forma de introduzir antígenos tumorais às células imunológicas.²

Introdução ao papel do DNA mutado como base para vacinas contra tumores.

Possivelmente, a estratégia mais empolgante no campo do desenvolvimento de vacinas contra tumores em estágio avançado surgiu nos últimos três anos, impulsionada pelo notável sucesso e rapidez no desenvolvimento de vacinas contra o vírus da Covid-19 a partir de 2020. A empresa que primeiro anunciou o sucesso nessa área — a alemã BioNTech, liderada pela equipe de pesquisa formada pelo casal de cientistas turcos Ozlem Tureci e Ugur Sahin — originalmente trabalhava em uma vacina contra o câncer, mas redirecionou seus esforços e aplicou a tecnologia à Covid-19 para combater os estragos da pandemia viral mundial.

O DNA mutado, que ocorre em todos os tipos de câncer, fornece, em última análise, os padrões para que nossas células produzam proteínas mutadas, as quais podem ser reconhecidas pelas células imunológicas como estranhas e, portanto, são alvos de destruição por essas células.

A partir desses estudos, surgiu o conceito de carga mutacional tumoral (CMT), que mede a quantidade de sequências anormais, ou mutações, detectadas em uma quantidade específica de DNA tumoral, quando comparada ao tecido normal do órgão correspondente. E desse conceito surgiu uma descoberta notável: geralmente (mas não em todos os tipos de tumor), quanto maior a carga mutacional tumoral, maior a probabilidade de o câncer responder à imunoterapia. Um limiar de cerca de 10 ou mais mutações a cada 1000 unidades básicas de DNA tem sido usado para distinguir alta de baixa carga mutacional tumoral. O melanoma, que quase sempre apresenta uma quantidade significativa de danos ao DNA induzidos pelo sol, geralmente tem uma CMT bem acima de 10, exceto quando surge, em casos raros, das membranas internas (melanoma mucoso) ou dos tecidos pigmentados do olho (melanoma uveal), que têm pouca ou nenhuma exposição solar e muito poucas mutações.

No caso de tumores com TMB muito baixa, uma potente resposta imune antitumoral ainda pode ocorrer — em vez de um grande número de mutações se somando para gerar uma resposta imune adequada, um único estímulo antigênico forte pode ocorrer em alguns tipos de câncer que são conhecidos por serem causados ​​por vírus. Por exemplo, o câncer de cabeça e pescoço e o câncer cervical são frequentemente causados ​​por um vírus chamado HPV, e o raro câncer de pele carcinoma de células de Merkel é frequentemente causado por um vírus relacionado, o poliomavírus de células de Merkel. Os antígenos virais são reconhecidos com mais potência pelo nosso sistema imunológico , em parte porque representam uma ameaça maior à nossa saúde e em parte porque o sistema imunológico não foi exposto a esses antígenos por um longo período e não desenvolveu tolerância à sua presença.

Como é produzida e testada uma vacina contra um neoantígeno tumoral?

O campo do sequenciamento e da análise de mutações no material genético tumoral cresceu enormemente com o advento de máquinas de alto rendimento e da informática, incluindo aplicações de aprendizado de máquina e inteligência artificial. Esses avanços permitiram que pesquisadores descobrissem e selecionassem os fragmentos de proteínas mais imunogênicos usados ​​em vacinas de neoantígenos e produzissem vacinas a partir do RNA mensageiro (o RNA mensageiro é o material genético baseado em sequências de DNA que fornece o padrão para a sequência de todas as proteínas do nosso corpo). É relativamente fácil produzir sequências específicas de RNA mensageiro em laboratório e marcar esses RNAs mensageiros com várias substâncias que conferem funções como a captação desses RNAs mensageiros pelas células tumorais, detalhada abaixo.

A inteligência imunológica é crucial neste processo, visto que a resposta imune envolve muitos mecanismos de controle e equilíbrio; portanto, não só é importante selecionar as melhores sequências, como também é necessário saber quais delas podem competir ou mesmo causar supressão ou exaustão das células imunes devido a respostas excessivamente fortes a antígenos administrados repetidamente ao paciente. A estratégia adotada pelos desenvolvedores atuais de vacinas baseadas em neoantígenos tumorais consiste em selecionar as melhores sequências antigênicas preditivas de uma resposta imune (essas previsões são feitas com inteligência artificial, e o protocolo atual baseia-se na seleção de 34 dessas sequências). O mRNA sintético é então encapsulado em uma nanopartícula lipídica (uma pequena esfera de mRNA envolta em uma camada de substância gordurosa que facilita sua absorção pelas células apresentadoras de antígenos, conforme detalhado anteriormente nesta edição). Lá, o mRNA desempenha sua função usual de codificar proteínas ou fragmentos de proteínas que são então utilizados pelas células imunes para elaborar uma resposta imune e imunizar o paciente contra antígenos tumorais.

Até o momento, a abordagem de mRNA/nanopartículas lipídicas tem se limitado à investigação no contexto adjuvante , em que o tumor foi removido cirurgicamente, mas, devido ao seu estágio , apresenta alto risco de recidiva . As recidivas resultam do crescimento de minúsculas partículas tumorais, às vezes apenas uma ou algumas células, que escaparam do tumor primário antes de sua remoção cirúrgica. É nesse estágio que a maioria dos experimentos com animais demonstrou a maior probabilidade de uma vacina tumoral ser eficaz na redução da chance de recidiva e, idealmente, no prolongamento da sobrevida. Além disso, é provável que a combinação da vacina com nossa outra imunoterapia mais potente, os anticorpos bloqueadores de pontos de controle imunológico (como nivolumabe ou pembrolizumabe), proporcione uma maior probabilidade de benefício.

Essa possibilidade já foi testada em um estudo randomizado com pacientes com melanoma ressecado e alto risco de recidiva, no qual 2/3, ou aproximadamente 100 pacientes, receberam a imunoterapia adjuvante padrão (pembrolizumabe por um ano após a cirurgia ) e os pacientes restantes (pouco menos de 50) também receberam uma vacina baseada nos neoantígenos de seus próprios tumores, com base nas mutações encontradas nas sequências de DNA do tecido removido no momento da cirurgia. A análise inicial desse estudo, que incluiu cerca de 135 pacientes, mostrou um grande benefício da combinação, e espera-se que um estudo confirmatório forneça dados suficientes em um número maior de pacientes para apoiar a aprovação pela FDA dessa combinação de vacinas para pacientes com melanoma ressecado e alto risco de recidiva.³

In memoriam

Foi em grande parte graças aos esforços do Dr. Jeffrey Weber e seus colegas que este estudo e muitos projetos de pesquisa anteriores, focados no desenvolvimento de vacinas contra melanoma, se tornaram possíveis. Gostaríamos de reconhecer a dedicação de toda uma vida do Dr. Weber, que dedicou sua carreira de pesquisa à imunoterapia do câncer e ao desenvolvimento de vacinas eficazes contra melanoma e outros tipos de câncer. O Dr. Weber faleceu recentemente em decorrência de um câncer pancreático, doença para a qual a imunoterapia não obteve resultados significativos, mas para a qual continuam sendo feitos enormes esforços na busca por um tratamento eficaz para essa malignidade devastadora. Agradecemos ao Dr. Weber e reconhecemos o trabalho de sua vida em prol de pacientes com melanoma e de outras pessoas no desenvolvimento de imunoterapia altamente eficaz contra o câncer.

Dúvidas sobre este artigo podem ser enviadas para Alicia@AIMatMelanoma.org

A Dra. Margolin é Diretora Médica do Programa de Melanoma do SJCI (St. John's Cancer Institute). Trabalhou no City of Hope por 30 anos e também ocupou cargos docentes na Seattle Cancer Care Alliance/Universidade de Washington e na Universidade de Stanford. Entre suas conquistas acadêmicas, destacam-se a longa liderança do Grupo de Trabalho de Citocinas, a participação ativa na Rede de Ensaios Clínicos de Imunoterapia do Câncer, a atuação no Comitê de Melanoma do Southwest Oncology Group e diversos cargos na Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) e na Sociedade de Imunoterapia do Câncer (SITC). A Dra. Margolin analisou propostas de financiamento para diversas organizações sem fins lucrativos e agências governamentais relacionadas ao câncer. Ela também atuou como membro do Comitê Consultivo de Medicamentos Oncológicos da FDA (Food and Drug Administration), do comitê de certificação em Oncologia Clínica do Conselho Americano de Medicina Interna (American Board of Internal Medicine) e do Comitê Consultivo Científico da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC).

O Dr. Margolin colabora com a AIM at Melanoma na redação de nossos artigos em linguagem simples, que fornecem atualizações oportunas sobre novos desenvolvimentos para pacientes, cuidadores e outras pessoas interessadas em avanços médicos no tratamento do melanoma.

Referências

1. Estado imunológico preexistente associado à resposta à combinação de sipuleucel-T e ipilimumab em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração.
   Sinha M, Zhang L, Subudhi S, Chen B, Marquez J, Liu EV, Allaire K, Cheung A, Ng S, Nguyen C, Friedlander TW, Aggarwal R, Spitzer M, Allison JP, Small EJ, Sharma P, Fong LJ. Immunother Cancer. 2021 maio;9(5):e002254. doi: 10.1136/jitc-2020-002254. PMID: 33986125
2. Imunoterapia intratumoral: está pronta para ser usada em larga escala?
   Ghosn M, Tselikas L, Champiat S, Deschamps F, Bonnet B, Carre É, Testan M, Danlos FX, Farhane S, Susini S, Suzzoni S, Ammari S, Marabelle A, De Baere T.Curr Oncol Rep. doi: 10.1007/s11912-023-01422-4. Epub 2023, 2 de maio.PMID: 37129706 Revisão.
3. Terapia neoantigênica individualizada mRNA-4157 (V940) mais pembrolizumabe versus monoterapia com pembrolizumabe em melanoma ressecado (KEYNOTE-942): um estudo randomizado de fase 2b.
   Weber JS, Carlino MS, Khattak A, Meniawy T, Ansstas G, Taylor MH, Kim KB, McKean M, Long GV, Sullivan RJ, Faries M, Tran TT, Cowey CL, Pecora A, Shaheen M, Segar J, Medina T, Atkinson V, Gibney GT, Luke JJ, Thomas S, Buchbinder EI, Healy JA, Huang M, Morrissey M, Feldman Eu, Sehgal V, Robert-Tissot C, Hou P, Zhu L, Brown M, Aanur P, Meehan RS, Zaks T.Lancet. 17 de fevereiro de 2024;403(10427):632-644. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02268-7. Epub 2024, 18 de janeiro.