Em linguagem simples: Os resultados do DreamSeq

Por Kim Margolin, MD, FACP, FASCO

Pacientes com melanoma avançado — disseminado para outros órgãos ou com tamanho excessivo nos linfonodos para remoção cirúrgica segura e eficaz — que apresentam a mutação BRAF v600E geralmente recebem um dos dois tratamentos: imunoterapia ou terapia-alvo. A imunoterapia mais comumente administrada é a combinação de um bloqueador de CTLA-4 e PD-1, como ipilimumab e nivolumab. A terapia-alvo consiste em inibidores de duas vias bioquímicas no melanoma , BRAF e MEK, e existem três opções de combinações desses inibidores — vemurafenibe mais cobimetinibe, dabrafenibe mais trametinibe e encorafenibe mais binimetinibe — todas com eficácia semelhante, mas com efeitos colaterais ligeiramente diferentes. Para pacientes com melanoma avançado e seus oncologistas, uma pergunta é crucial: qual deve ser o primeiro tratamento, imunoterapia ou terapia-alvo?

Até então, a resposta era incerta. Mas os resultados de um estudo divulgado em novembro de 2021 nos deram a resposta: o melhor tratamento inicial para pacientes com melanoma avançado cujos tumores apresentam a mutação BRAF v600E é geralmente um regime de bloqueio duplo de pontos de controle imunológico com anticorpos CTLA-4 e PD-1.

Certos pacientes podem se beneficiar mais iniciando o tratamento com terapias direcionadas, por exemplo, aqueles com uma carga tumoral muito alta que necessitam de uma regressão rápida para obter alívio dos sintomas ou evitar outras complicações da doença. No restante deste artigo, explicaremos o contexto, os resultados, as conclusões e as controvérsias do estudo DreamSeq , comparando de forma randomizada o desfecho de pacientes que iniciaram o tratamento com imunoterapia dupla ao de pacientes que iniciaram com terapias direcionadas duplas, sendo que ambos os grupos passaram para a outra terapia caso a doença progredisse (aumentasse ou causasse piora dos sintomas) durante a primeira terapia.

Antes de explicarmos o estudo e os resultados, vamos revisitar as características importantes do melanoma com mutação BRAF e o que sabemos sobre o tratamento inicial com terapia direcionada e o tratamento inicial com imunoterapia.

Melanoma com mutação BRAF

Existem, na verdade, vários tipos de mutação BRAF em melanomas e outros tipos de câncer, mas neste artigo, nos referiremos à forma mais comum de mutação BRAF, denominada v600E. Essa mutação leva a uma hiperativação da proteína BRAF na célula do melanoma , que é responsável por grande parte da capacidade da célula de crescer mais rapidamente, se espalhar pelo corpo e ser mais resistente aos mecanismos normais de controle do crescimento celular.

Assim como na maioria dos cânceres, existe um subgrupo de pacientes cujos tumores apresentam uma mutação tão potente que pode transformar células normais (neste caso, células pigmentares , chamadas melanócitos ) em células malignas (melanoma) com apenas algumas alterações adicionais em seu material genético, como danos causados ​​pela exposição repetida aos raios ultravioleta da luz solar. A mutação BRAF v600E é uma dessas mutações potentes. Cerca de metade de todos os melanomas que surgem na superfície da pele apresentam a mutação BRAF.

Agentes Alvo: Inibidores de BRAF e MEK

Para o melanoma com mutação BRAF, existem agora um ou mais medicamentos, denominados "agentes direcionados", que podem induzir remissões ao bloquear a ação da proteína anormalmente ativada resultante da potente mutação. Esses agentes direcionados também são chamados de inibidores de BRAF e MEK. Felizmente, o melanoma avançado apresenta sensibilidade singular aos medicamentos que atuam nos inibidores de BRAF e MEK.

Os inibidores de BRAF e MEK são administrados por via oral diariamente e proporcionam uma taxa de remissão inicial muito alta (redução completa ou parcial de todas as massas do melanoma), relatada em torno de 60%, com outros pacientes apresentando remissões menos expressivas, mas experimentando algum grau de redução tumoral e alívio dos sintomas. Esses medicamentos também possuem a característica muito atraente de induzir remissões rápidas, o que representa uma grande vantagem para pacientes com grande carga tumoral e metástases sintomáticas . Frequentemente, pacientes com alta carga tumoral, crescimento acelerado e sintomas decorrentes do câncer iniciam o tratamento com medicamentos direcionados devido ao seu rápido início de ação, com alívio dos sintomas e regressão das metástases em questão de dias ou semanas.

Existem, no entanto, algumas limitações sérias para os agentes direcionados: além de apresentarem toxicidades que limitam a dose em uma fração substancial de pacientes (e não se sabe ao certo se os pacientes que necessitam de redução da dose terão a mesma probabilidade de remissão que aqueles que toleram a dose completa), o melanoma torna-se resistente à terapia após uma média de cerca de um ano. Com base em dados retrospectivos não randomizados, que podem apresentar muitos vieses e imprecisões (veja uma explicação mais detalhada abaixo), foi relatado que pacientes cujo melanoma com mutação BRAF recidiva após a remissão com terapias direcionadas e que posteriormente recebem imunoterapia apresentam uma taxa de remissão menor do que se os mesmos medicamentos de imunoterapia fossem administrados como primeira terapia.

Esses relatos de taxas de remissão mais baixas com imunoterapia em pacientes previamente expostos e que apresentaram recidiva após terapia direcionada à mutação BRAF provêm de séries históricas ou retrospectivas, que são simples revisões de prontuários de pacientes para análise de suas características clínicas e resultados de tratamento. O problema com as séries retrospectivas é que muitos fatores que influenciam o resultado da terapia (ou impactam o prognóstico do paciente , independentemente da terapia recebida) não são comparados entre os grupos de pacientes que iniciaram o tratamento com terapia direcionada e aqueles que iniciaram com imunoterapia. Além disso, os pacientes podem não ser submetidos a avaliações tumorais (exames de imagem, exames físicos, exames laboratoriais) nos mesmos intervalos após o início da terapia, portanto, o cálculo da duração da remissão pode ser influenciado pelo momento da avaliação. Novos focos de metástase também podem surgir, encurtando a remissão e ameaçando a sobrevida do paciente, como metástases cerebrais, que nem sempre são consideradas durante as demais avaliações tumorais.

Imunoterapia com bloqueio de CTLA-4 e PD-1

A imunoterapia com anticorpos bloqueadores de CTLA-4 e PD-1 administrados por via intravenosa é considerada o tratamento ideal para melanoma avançado, pois demonstrou proporcionar remissão de longa duração em pacientes com boa resposta. Assim como na terapia-alvo, uma limitação é a tolerância dos pacientes à combinação, que pode causar inflamação imunomediada em diversos órgãos. É muito difícil determinar antecipadamente quais pacientes não tolerarão essa combinação, exceto aqueles com doenças preexistentes graves. Mesmo a idade avançada, por si só, não se mostrou um fator preditivo de toxicidade ou desfechos desfavoráveis.

A imunoterapia, embora proporcione remissões de longo prazo em pacientes com boa resposta, tende a demorar mais para começar a fazer efeito do que a terapia-alvo, por isso não tem sido tão atraente como tratamento inicial em pacientes com melanoma avançado com mutação BRAF, principalmente quando a doença apresenta crescimento rápido. No entanto, os dados retrospectivos mencionados na seção anterior também mostraram que, apesar das taxas de remissão geral mais baixas para a imunoterapia e do início de ação mais lento, o benefício final da imunoterapia parece ser maior do que o dos agentes-alvo, que raramente proporcionam remissões duradouras ou potencial de cura.

Qual a melhor forma de responder à pergunta?

Há muito se sabe e se aceita que a única maneira de obter dados adequados e equilibrados que permitam chegar a conclusões válidas é realizar um ensaio clínico prospectivo, controlado e randomizado. A definição desses termos cruciais é que o ensaio não envolve a coleta de dados obtidos no passado de pacientes que não estavam inscritos no estudo quando receberam o tratamento e foram submetidos às avaliações tumorais (prospectivo). Em vez disso, os pacientes que fornecem seu consentimento livre e esclarecido são alocados aleatoriamente (por um computador, usando geração de números aleatórios) a um dos tratamentos, e todos os pacientes em cada grupo de tratamento são submetidos ao mesmo tratamento, dose, esquema e avaliações tumorais e intervalos (randomizado e controlado). Às vezes, fatores que podem influenciar o resultado além do próprio tratamento — como um exame de sangue que reflete a carga tumoral ou um subtipo de melanoma — são incorporados ao sistema de randomização computadorizado para garantir que ambos os grupos de tratamento sejam equilibrados em relação a esses fatores (estratificado).

O consentimento informado significa que os pacientes em ensaios clínicos devem concordar com os detalhes dos procedimentos e, na medida do possível, serem informados sobre os riscos e benefícios esperados de todos os elementos do tratamento, sejam eles padrão ou experimentais. Em alguns ensaios, como o detalhado abaixo, os tratamentos eram ambos padrão (já aprovados pela FDA para o tratamento de melanoma), mas a questão central do ensaio era qual regime, iniciado primeiro, conferia a melhor sobrevida. Os pacientes cujo melanoma apresentou progressão durante a primeira terapia designada foram então transferidos para a terapia oposta como regime de segunda linha.

O DreamSeq Trial

Em 2011, o Dr. Michael Atkins, do Centro Oncológico Abrangente Lombardi da Universidade de Georgetown, juntamente com colegas selecionados na área de melanoma, iniciou o que se revelaria uma longa, porém crucial, busca para definir o tratamento de primeira linha ideal para pacientes com melanoma avançado portadores da mutação BRAF. À medida que o ensaio clínico avançava para a fase de ativação, o cenário mudou drasticamente tanto para a terapia direcionada ao BRAF quanto para a imunoterapia: no caso do BRAF, descobriu-se que uma combinação de dois medicamentos funcionava melhor, pois a adição de um inibidor de MEK reforçava a inibição do BRAF e prevenia o surgimento de cânceres de pele secundários não melanoma, que às vezes ocorrem com o tratamento exclusivo com BRAF. No caso do ipilimumab, a adição de nivolumab proporcionou um regime muito mais potente, comparável à combinação BRAF + MEK. Finalmente, o ensaio clínico comparando dois medicamentos direcionados com dois medicamentos de imunoterapia foi iniciado em julho de 2015 e, embora o recrutamento tenha começado lentamente, o nível de interesse nessa importante questão acelerou seu desenvolvimento. No final de 2020, o Comitê de Monitoramento de Dados do ensaio clínico considerou o número de pacientes suficiente para responder à questão com significância estatística, o que significa que os números não teriam surgido por mero acaso.

Os resultados do ensaio clínico foram apresentados pelo Dr. Atkins em uma sessão especial da ASCO (American Society of Clinical Oncology ) em novembro de 2021: As taxas de sobrevida dos pacientes nos dois grupos de tratamento foram comparadas após dois anos e mostraram-se substancialmente melhores para os pacientes submetidos à imunoterapia do que para os pacientes submetidos à terapia-alvo (72% versus 52%), estabelecendo assim a superioridade da imunoterapia sobre a terapia-alvo como tratamento de primeira linha para pacientes com melanoma avançado portadores de mutação BRAF.

Aguardamos com expectativa a publicação dos dados do Dr. Atkins para toda a comunidade científica e clínica em um futuro próximo.

Muitas perguntas permanecem sem respostas completas, tais como:

• Atualmente, muitos pacientes são tratados com um único medicamento de imunoterapia (anticorpo anti-PD-1, como nivolumabe ou pembrolizumabe) em vez de dois medicamentos de imunoterapia combinados (ipilimumabe mais nivolumabe, como neste estudo). Para esses pacientes, os efeitos da imunoterapia com apenas um medicamento serão tão superiores à terapia direcionada quanto os da imunoterapia com dois medicamentos?
• Algum dos medicamentos de imunoterapia mais recentes (ainda experimentais) será mais eficaz e menos tóxico do que a combinação atualmente aprovada de ipilimumab e nivolumab?
• Existe alguma maneira de combinar com segurança ou sequenciar de forma mais inteligente os medicamentos anti-melanoma direcionados e os medicamentos de imunoterapia para melhor aproveitar os benefícios de cada classe de agente?

Os pesquisadores estão começando a responder à segunda pergunta: já existem dados muito promissores para um novo anticorpo contra um ponto de controle imunológico chamado LAG3, que parece menos tóxico e pelo menos tão eficaz quanto a combinação de ipilimumab e nivolumab. Essa combinação provavelmente será aprovada em breve pelo FDA (Food and Drug Administration) dos EUA, o que será encorajador, mas pode levantar questões sobre como ela se compara aos regimes anteriores. E os pesquisadores também estão tentando responder à terceira pergunta: em uma edição anterior do In Plain English, discutimos combinações de imunoterapia com terapia-alvo e as evidências de alguma superioridade dessas combinações em relação à terapia-alvo isolada. No entanto, há toxicidades substanciais na combinação simultânea de três medicamentos, portanto, poucos oncologistas os oferecem rotineiramente a esses pacientes. Há também muitos dados que sugerem que os agentes de terapia-alvo podem aumentar a responsividade das células do melanoma à imunoterapia, então muitos pesquisadores estão realizando ensaios clínicos para investigar essa questão, estudando sequências que envolvem a transição da terapia-alvo para a imunoterapia antes que o melanoma se torne resistente à terapia-alvo.

Vivemos tempos empolgantes para o tratamento do melanoma, e é quase impossível acompanhar o ritmo dos novos desenvolvimentos, mas continuaremos a levar esses avanços ao público interessado em informações sobre melanoma por meio de nossos artigos em linguagem simples.

 

A Dra. Margolin é Diretora Médica do Programa de Melanoma do SJCI (St. John's Cancer Institute) . Ela trabalhou no City of Hope por 30 anos e também ocupou cargos docentes na Seattle Cancer Care Alliance/Universidade de Washington e na Universidade de Stanford. Entre suas conquistas acadêmicas, destacam-se a liderança de longa data do Grupo de Trabalho de Citocinas, a participação ativa na Rede de Ensaios Clínicos de Imunoterapia do Câncer, a participação no Comitê de Melanoma do Southwest Oncology Group e diversos cargos na Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) e na Sociedade de Imunoterapia do Câncer (SITC). A Dra. Margolin analisou propostas de financiamento para diversas organizações sem fins lucrativos e agências governamentais relacionadas ao câncer. Ela também atuou como membro do Comitê Consultivo de Medicamentos Oncológicos da FDA (Food and Drug Administration), do comitê de certificação em Oncologia Clínica do Conselho Americano de Medicina Interna (American Board of Internal Medicine) e do Comitê Consultivo Científico da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC).

O Dr. Margolin colabora com a AIM at Melanoma na redação do boletim mensal "em linguagem simples", que fornece atualizações oportunas sobre novos desenvolvimentos para pacientes, cuidadores e outras pessoas interessadas em avanços médicos no tratamento do melanoma.