Em termos simples: Terapia com linfócitos infiltrantes de tumor (“TIL”) para melanoma avançado

Por Kim Margolin, MD, FACP, FASCO

Nota: Estamos republicando uma atualização deste artigo sobre terapia TIL, originalmente publicado em nosso boletim informativo e em nosso site em novembro de 2022, devido à aprovação acelerada do lifileucel (Amtagvi) pela FDA em fevereiro de 2024. O lifileucel é o produto de terapia celular , e o regime geral está detalhado abaixo.

Contexto — Imunoterapia do Melanoma

A explosão da imunoterapia na última década revolucionou o tratamento do melanoma e de praticamente todos os outros tipos de câncer em adultos . Vale lembrar que essa forma de tratamento estimula o sistema imunológico do corpo a encontrar, atacar e destruir as células tumorais . De todos os tipos de câncer, o melanoma foi o que mais se beneficiou da imunoterapia, em grande parte porque as mutações causadas por danos solares extensos levam a alterações no material genético das células malignas , que podem ser reconhecidas pelas células do sistema imunológico, as quais são ainda mais estimuladas por diversas formas de imunoterapia. Além disso, como o melanoma é muito resistente à quimioterapia e à radioterapia, os benefícios relativos da imunoterapia são maiores em pacientes com melanoma, que têm poucas outras opções de tratamento eficazes.

O que são células TIL? O que é a terapia TIL?

As células TIL (linfócitos infiltrantes de tumor) são compostas por células CD8 e CD4 , os chamados "assassinos" e "auxiliares" do nosso sistema imunológico, que são cruciais na luta imunológica contra o câncer, bem como contra certos tipos de infecções. A terapia TIL refere-se a um tratamento que envolve a extração de linfócitos T do tumor do paciente e seu cultivo em um líquido especial contendo fatores de crescimento de linfócitos . Esse líquido aumenta o número e a atividade dos linfócitos T, permitindo que as células tumorais morram. As células TIL são então reinfundidas no paciente por via intravenosa (na veia, através de uma agulha). Em tratamentos bem-sucedidos, essas células TIL encontram, atacam e destroem as células tumorais. Os fatores que determinam se um paciente entrará em remissão com a terapia TIL não são totalmente compreendidos, mas o número de células que podem ser administradas pode ser um fator importante; portanto, o objetivo da expansão laboratorial de células TIL geralmente é de vários bilhões de células.

A abordagem com células TIL para melanoma avançado vem sendo investigada há quase 35 anos, desde meados da década de 1980 nos laboratórios da Divisão de Cirurgia do Instituto Nacional do Câncer . Lá, o Dr. Steve Rosenberg trabalhou incansavelmente e treinou dezenas de pesquisadores (cirurgiões, oncologistas clínicos e cientistas de laboratório) para desenvolver e aprimorar os métodos e resultados da terapia com TIL. Embora grande parte dessa pesquisa tenha sido pré-clínica (em animais, onde as condições podem ser manipuladas e os resultados medidos em períodos muito mais curtos do que em humanos), uma extensa série de ensaios clínicos — testando a nova terapia em pessoas com câncer — proporcionou novos conhecimentos. Esses conhecimentos incluem as melhores maneiras de obter o tumor do qual as células são retiradas, cultivar as células TIL, selecionar as melhores células para serem devolvidas ao paciente e tratar o paciente com medicamentos adicionais direcionados ao sistema imunológico para otimizar os efeitos antitumorais da terapia com células TIL.

Quem pode receber o tratamento TIL? Como funciona o tratamento?

Até o momento, os pacientes considerados com maior probabilidade de se beneficiarem da terapia com TIL apresentavam melanoma metastático já tratado com terapias padrão sem alcançar remissão a longo prazo. Isso significa que quase todos os pacientes já receberam o pequeno número de tratamentos padrão atualmente disponíveis para melanoma avançado: os dois anticorpos bloqueadores de checkpoint imunológico ipilimumab ( Yervoy ) e nivolumab ( Opdivo ), Opdualag (uma combinação relativamente nova de relatlimab, outro anticorpo bloqueador de checkpoint imunológico distinto dos anti-CTLA-4 ou anti-PD-1), mais nivolumab, ou pembrolizumab ( Keytruda ) isoladamente. Se o tumor do paciente apresentou resultado positivo para a mutação BRAF , os pacientes também devem ter sido expostos a um dos três pares de medicamentos orais que têm como alvo células malignas com essa mutação. Alguns pacientes também receberam interleucina-2 (IL-2) , o fator de crescimento e ativação de células T que é usado em pequenas quantidades na preparação laboratorial de TIL. Em altas doses, a IL-2 faz com que os linfócitos T no sangue e no tumor se multipliquem e sejam ativados, proporcionando uma chance modesta de remissão quando administrada isoladamente a pacientes com melanoma. No entanto, altas doses de IL-2 também podem causar muitos efeitos colaterais (reversíveis) e riscos ao paciente. O regime TIL também inclui algumas doses de IL-2 em altas doses, conforme detalhado abaixo, mas a IL-2 é suspensa caso ocorram efeitos perigosos; portanto, é improvável que esse componente do regime represente riscos ou desconfortos graves para pacientes com melanoma submetidos à terapia TIL. A aprovação do FDA para o lifileucel é restrita a pacientes que já receberam um ou mais dos tratamentos padrão mencionados acima, incluindo terapia direcionada para aqueles com melanoma com mutação BRAF.

Conforme ilustrado no diagrama abaixo, o tratamento com células TIL começa com a avaliação do paciente, garantindo que os candidatos a essa terapia possuam um tumor de fácil acesso — um tumor que possa ser parcial ou totalmente removido por meio de um pequeno procedimento cirúrgico. Pacientes com tumores no cérebro, medula espinhal, ossos e outras localizações de difícil acesso não são elegíveis para a terapia com células TIL. Os pacientes também devem estar em boas condições médicas e físicas, o que significa que devem ser considerados pelo médico como estando saudáveis ​​o suficiente para passar por todas as fases do tratamento, incluindo vários dias de quimioterapia e um período de uma a duas semanas com baixa contagem sanguínea, que exige cuidados de suporte com antibióticos , transfusões de sangue e, potencialmente, alimentação intravenosa.

O próximo passo após a excisão do tumor é fragmentar o tecido em pequenos pedaços, colocá-los em uma incubadora à temperatura corporal em meio de cultura por até três semanas e verificar a viabilidade das células (elas devem estar vivas) e a ausência de contaminação. Enquanto isso, o paciente é preparado com a administração de dois medicamentos quimioterápicos ao longo de cinco a sete dias. Esses medicamentos não matam as células do melanoma, mas reduzem drasticamente a contagem de linfócitos no sangue do paciente (juntamente com outras células originárias da medula óssea, o que causa a redução de todas as células sanguíneas). A reação do corpo a essa redução de linfócitos (denominada "linfodepleção") é produzir fatores de crescimento que estimulam a produção de novos linfócitos. As células TIL infundidas também são expandidas e estimuladas. É provável que, em um futuro próximo, tenhamos formas purificadas e administradas com segurança desses fatores de crescimento de linfócitos, que poderão ser administradas em vez da quimioterapia e possivelmente também substituir a IL-2 administrada após a infusão de TIL.

Devido aos riscos associados a níveis sanguíneos muito baixos durante uma a duas semanas, os pacientes devem ser hospitalizados para receberem as medidas de suporte detalhadas acima, bem como para serem acompanhados de perto por enfermeiros e médicos durante esse período e durante os dois dias de administração de altas doses de IL-2 que se seguem à infusão de TIL. Posteriormente, os pacientes recebem alta hospitalar e são monitorados em consulta ambulatorial.

Quais são os resultados mais recentes da terapia com células TIL?

A maioria dos resultados publicados sobre a terapia com células TIL para melanoma provém do Departamento de Cirurgia do Instituto Nacional do Câncer mencionado anteriormente; dados adicionais são provenientes de um pequeno número de centros de tratamento de câncer, principalmente nos EUA, mas também em outros países, onde diferentes abordagens de pesquisa foram adotadas para a otimização desta e de outras formas de terapia celular para o câncer. Em média, cerca de 1/3 dos pacientes que recebem terapia com TIL entram em remissão. No entanto, muitos desses pacientes ainda apresentam recidiva posteriormente, o que demonstra a necessidade de encontrarmos abordagens e métodos mais eficazes para selecionar o melhor regime e o momento ideal para o tratamento de cada paciente.

O primeiro ensaio clínico randomizado a comparar a terapia com TIL (linfócitos infiltrantes de tumor) com a imunoterapia padrão para pacientes com melanoma avançado em primeira recidiva após bloqueio de PD-1 com agente único foi relatado por Haanen et al. na reunião anual de 2022 da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO). Neste estudo, 168 pacientes com características semelhantes, cujo melanoma não estava controlado com anticorpos anti-PD-1, foram randomizados para receber ipilimumab ou terapia com TIL. Os resultados favoreceram fortemente a terapia com TIL, com uma taxa de resposta mais que o dobro (49%) da observada com o ipilimumab (21%). O tempo médio livre de recidiva ou óbito também foi mais que o dobro nos pacientes que receberam terapia com TIL. É importante ressaltar que os pacientes randomizados para ipilimumab não tiveram a oportunidade de mudar para a terapia com TIL em caso de recidiva, portanto, este estudo não permite determinar se o uso precoce de TIL é superior ao uso tardio. Agora que também temos dados que mostram uma taxa de remissão de cerca de 30% para pacientes em recidiva após bloqueio de PD-1 com pembrolizumabe ou nivolumabe em monoterapia, que posteriormente recebem ipilimumabe em combinação com nivolumabe, precisamos desenvolver ensaios clínicos para demonstrar se a terapia com TILs é realmente superior a outras opções disponíveis e descobrir o momento ideal para iniciá-la. Talvez todos ou quase todos os pacientes com melanoma avançado devam ter um produto de TILs coletado de uma metástase tumoral ressecada e armazenado congelado em laboratório para ser usado posteriormente, caso o paciente apresente recidiva após terapia sem TILs.

Esses resultados promissores da terapia com células TIL, como uma opção e uma esperança para pacientes que não obtêm benefícios a longo prazo com a imunoterapia padrão, sustentaram a aprovação acelerada da FDA em fevereiro de 2024. Essa aprovação, baseada em um número menor de pacientes do que a aprovação completa, não exige randomização e é considerada adequada para atender a uma necessidade crítica não atendida. No entanto, ainda será necessário realizar o ensaio clínico randomizado pós-comercialização, requisito para a aprovação completa da terapia com TIL para melanoma avançado pela FDA. Estudos adicionais estão em andamento para aprimorar a terapia com TIL por meio de outros ajustes técnicos, seleção de pacientes e otimização do momento e da sequência de administração, conforme já abordamos em outras edições do In Plain English.

Ainda existem muitas dúvidas e potenciais obstáculos à terapia TIL aprovada e agora disponível para melanoma avançado, incluindo custo, tempo necessário e questões de acesso. Os problemas práticos dizem respeito ao custo exorbitante da terapia celular — mas, considerando que a terapia celular é uma estratégia de "uso único", pode não se revelar mais cara do que sequências de tratamentos menos complexos intercalados por recidivas. O tempo necessário para preparar o produto de células TIL também foi reduzido com os avanços laboratoriais — atualmente, para apenas cerca de três semanas. O acesso a centros com experiência que possam administrar essa terapia com segurança pode ser um desafio, mas muitos dos princípios são semelhantes aos de outras formas de terapia de alta dose, como o transplante de medula óssea (mas sem a necessidade de um doador), que agora é amplamente disponível, seguro e eficaz.

Em conjunto, os resultados agrupados da terapia com células TIL de diversos centros nos EUA e fora dos EUA, bem como os estudos patrocinados pela indústria, são notavelmente bons, considerando que esses estudos, na maioria das vezes, incluíram pacientes que já haviam esgotado todas as outras terapias com benefícios comprovados. Mas não podemos perder de vista o fato de que o crescimento beneficia a todos, de modo que, enquanto se trabalha na terapia com células TIL e estratégias relacionadas para melhorar seus resultados, segurança, reduzir custos e aumentar a acessibilidade, outros tratamentos para melanoma e outros tipos de câncer também estão sendo desenvolvidos. A competição é benéfica, pois estimula a criatividade dos cientistas e o entusiasmo dos pesquisadores clínicos. É possível que, em algum momento no futuro próximo ou distante, a terapia com células TIL se torne não apenas comum, mas talvez até obsoleta, cedendo lugar a tratamentos ainda mais eficazes, seguros, bem tolerados e acessíveis. Acompanhe esses avanços nas próximas edições da revista In Plain English.

 

Dúvidas sobre este artigo podem ser enviadas para Alicia@AIMatMelanoma.org

 

A Dra. Margolin é Diretora Médica do Programa de Melanoma do SJCI (St. John's Cancer Institute). Trabalhou no City of Hope por 30 anos e também ocupou cargos docentes na Seattle Cancer Care Alliance/Universidade de Washington e na Universidade de Stanford. Entre suas conquistas acadêmicas, destacam-se a longa liderança do Grupo de Trabalho de Citocinas, a participação ativa na Rede de Ensaios Clínicos de Imunoterapia do Câncer, a atuação no Comitê de Melanoma do Southwest Oncology Group e diversos cargos na Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) e na Sociedade de Imunoterapia do Câncer (SITC). A Dra. Margolin analisou propostas de financiamento para diversas organizações sem fins lucrativos e agências governamentais relacionadas ao câncer. Ela também atuou como membro do Comitê Consultivo de Medicamentos Oncológicos da FDA (Food and Drug Administration), do comitê de certificação em Oncologia Clínica do Conselho Americano de Medicina Interna (American Board of Internal Medicine) e do Comitê Consultivo Científico da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC).

O Dr. Margolin colabora com a AIM at Melanoma na redação de nossos artigos em linguagem simples, que fornecem atualizações oportunas sobre novos desenvolvimentos para pacientes, cuidadores e outras pessoas interessadas em avanços médicos no tratamento do melanoma.