Em termos simples: O que é um "tríplice" e por que isso é importante no melanoma?

Por Kim Margolin, MD

"Tripla" é o termo informal para descrever a combinação de três medicamentos para tratar o câncer . Diversas combinações de dois medicamentos ("duplas") são aprovadas para tratar o melanoma , mas somente recentemente ensaios clínicos testaram triplas. Uma dessas triplas foi recentemente aprovada para tratar o melanoma com mutação BRAF. Dois dos três medicamentos são terapias-alvo e o terceiro é uma imunoterapia.

Antes de explicarmos mais sobre o tripleto, vamos revisar os significados de BRAF-mutante, terapia direcionada e imunoterapia.

Metade de todos os pacientes diagnosticados com melanoma originário da pele (não dos olhos, das membranas mucosas internas, como boca, ânus ou trato genital feminino, ou das extremidades, como sob as unhas, palmas das mãos ou plantas dos pés) apresenta uma mutação genética chamada BRAF em suas células de melanoma. Se você possui essa mutação genética, seu melanoma será denominado BRAF-mutante ou BRAF- positivo . Se você está no Estágio III ou IV , deve certificar-se de que seu melanoma foi testado para a mutação BRAF.

A mutação BRAF pode causar crescimento mais rápido e resistência das células do melanoma ao controle do sistema imunológico . Felizmente, pesquisadores descobriram que esses melanomas com mutação BRAF são particularmente suscetíveis à inibição ou mesmo à eliminação por certos pares de medicamentos. Esses medicamentos bloqueiam (ou inibem) a ação da BRAF mutante, bem como a etapa bioquímica seguinte na célula , a MEK, que é potencializada devido à BRAF mutante (a própria MEK não está mutada). Esses medicamentos são chamados de terapias-alvo, pois têm como alvo essas mutações específicas que impulsionam as células do melanoma. Embora existam inibidores de BRAF e MEK isolados aprovados para uso em melanoma, eles funcionam melhor quando usados ​​em conjunto — um inibidor de BRAF e um inibidor de MEK — para pacientes com melanoma com mutação BRAF. Pacientes sem melanoma com mutação BRAF não se beneficiam dessas terapias-alvo.

Em contrapartida, as imunoterapias — das quais existem várias com alta eficácia no melanoma — atuam estimulando o sistema imunológico, o que, por sua vez, permite que as células imunes busquem, encontrem e destruam as células cancerígenas. As imunoterapias são eficazes tanto para melanoma com mutação BRAF quanto para melanoma sem mutação BRAF (também denominado "tipo selvagem").

Desde o surgimento das primeiras imunoterapias e terapias-alvo eficazes em 2011, com o desenvolvimento de diversos outros medicamentos nos anos subsequentes, a decisão sobre qual tipo de tratamento utilizar primeiro (terapia-alvo ou imunoterapia) em pacientes com melanoma avançado com mutação BRAF tem sido um desafio. Em outras palavras, como ambas as terapias, imunoterapia e terapia-alvo, podem ser eficazes no melanoma com mutação BRAF, mas a probabilidade de remissão e a chance de cura podem ser diferentes, é difícil decidir qual terapia administrar primeiro. Essa questão é importante não apenas porque os médicos desejam selecionar o tratamento com maior probabilidade de sucesso para seus pacientes, mas também porque pesquisadores descobriram que, às vezes, uma primeira terapia malsucedida pode afetar o sucesso da segunda.

Os médicos precisam avaliar diversos dados disponíveis sobre imunoterapias e terapias direcionadas para decidir qual tratamento administrar primeiro. Aqui estão alguns dos dados que eles levam em consideração:

Em geral, a imunoterapia age mais lentamente e produz respostas tumorais em uma porcentagem menor de pacientes do que a terapia direcionada a BRAF e MEK. No entanto, uma porcentagem maior de pacientes que recebem imunoterapia mantém a resposta mesmo após a interrupção do tratamento. Além disso, a duração do tratamento com imunoterapia pode ser de apenas alguns meses. Em contraste, os medicamentos direcionados precisam ser tomados por um período mais longo para manter a resposta e, se forem interrompidos devido a efeitos colaterais, a resposta geralmente é perdida. Pacientes cujo melanoma começa a crescer após uma resposta inicial à terapia direcionada apresentam uma resposta ruim à imunoterapia, enquanto pacientes cujo melanoma cresce durante ou após a imunoterapia parecem responder tão bem à terapia direcionada quanto aqueles que a recebem como primeiro tratamento. Essa questão de qual terapia deve ser iniciada primeiro é importante, e pesquisadores estão conduzindo ensaios clínicos randomizados para determinar qual é a melhor maneira de iniciar a terapia, mas os resultados ainda não estão prontos para análise.

Enquanto isso, pesquisadores têm buscado outras abordagens para o tratamento do melanoma e as testado em estudos randomizados. Especificamente, eles têm estudado a eficácia da combinação de uma única imunoterapia (um anticorpo anti-PD-1, o medicamento imunoterápico mais ativo no melanoma e em muitos outros tipos de câncer) com um inibidor de BRAF e um inibidor de MEK em doses geralmente seguras e bem toleradas. Esses pesquisadores querem saber se combinações específicas (um anticorpo anti-PD-1 mais duas terapias-alvo) são eficazes no tratamento do melanoma.

Este artigo resume os resultados de três ensaios clínicos recentes que randomizaram pacientes com melanoma avançado com mutação BRAF para receberem uma terapia dupla direcionada com um anticorpo anti-PD-1 ou com placebo . Embora cada um desses ensaios tenha demonstrado resultados superiores para o tratamento que incluía o bloqueio de PD-1, apenas um deles apresentou poder estatístico suficiente para atingir significância estatística — e essa diferença foi tão expressiva que os resultados foram utilizados pela Food and Drug Administration (FDA) para embasar a aprovação quase imediata da terapia tripla como tratamento de primeira linha para melanoma avançado com mutação BRAF. A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) incorporou essa recomendação à sua lista de terapias iniciais disponíveis para melanoma com mutação BRAF. Mais detalhes sobre a terapia tripla bem-sucedida abaixo.

O primeiro dos três ensaios randomizados a ser relatado foi o menor, com 120 pacientes, de Paolo Ascierto e colegas em uma carta à Nature Medicine , 2019. Observe que este ensaio foi um estudo randomizado de Fase II, o que significa que o desenho estatístico foi para um estudo relativamente pequeno, insuficiente para declarar uma diferença significativa entre os resultados dos dois grupos de pacientes. Embora possam existir diferenças sutis nas estatísticas por trás dos ensaios randomizados de Fase II e dos ensaios randomizados de Fase III, mais rigorosos e sempre maiores, seria necessária uma diferença enorme em um dos desfechos críticos (como taxa de resposta ou sobrevida) para que um estudo randomizado de Fase II justificasse a aprovação de um medicamento ou sua adaptação ao uso rotineiro, visto que os testes de Fase II têm como objetivo principal determinar se o tratamento funciona ou não; os ensaios de Fase III nos dizem se o novo tratamento é melhor do que os que já temos. Ensaios de Fase III bem-sucedidos geralmente são necessários para a aprovação do FDA.

O estudo Ascierto (também conhecido como Keynote-022 , pois a Merck designou seus estudos patrocinados contendo pembrolizumabe [ Keytruda ] com o apelido "Keynote") teve números iguais de pacientes em ambos os grupos: um grupo recebeu os inibidores de BRAF e MEK, dabrafenibe ( Tafinlar ) e trametinibe ( Mekinist ), além do anticorpo bloqueador de PD-1, pembrolizumabe (todos em doses padrão); o outro grupo recebeu a terapia tripla direcionada mais um placebo em vez de pembrolizumabe. Os resultados deste estudo foram positivos, visto que tanto a sobrevida livre de progressão média (tempo até o crescimento do tumor ou morte por melanoma) quanto a duração da resposta à terapia foram seis meses maiores para a terapia tripla. No entanto, houve mais que o dobro de toxicidades graves (especialmente febre, alterações nos testes hepáticos e erupção cutânea) entre os pacientes que receberam os três medicamentos em comparação com aqueles que receberam apenas as terapias direcionadas.

O segundo ensaio clínico — aquele que levou à aprovação da terapia tripla pela FDA — foi um grande estudo randomizado de Fase III que comparou outra combinação de terapias-alvo, vemurafenibe ( Zelboraf ) mais cobimetinibe ( Cotellic ), com o anticorpo anti-PD-L1 atezolizumabe (Tecentriq) ou placebo. Os resultados foram apresentados por Grant McArthur na reunião virtual da Associação Americana para Pesquisa do Câncer em abril de 2020. Neste estudo, denominado IMspire150 e patrocinado pela Roche-Genentech (fabricante dos três medicamentos), 514 pacientes foram randomizados, com estratificação (atribuição igual) por região geográfica e nível sanguíneo da enzima lactato desidrogenase, que tem importância prognóstica no melanoma. Para garantir a segurança, os pacientes iniciaram o tratamento com a terapia dupla direcionada e, posteriormente, receberam a adição de atezolizumabe ou placebo; o inibidor de BRAF, vemurafenibe, foi administrado em uma dose de 75% nos pacientes randomizados para atezolizumabe.

Os resultados favoreceram a terapia tripla: a sobrevida média livre de progressão foi quatro meses maior e a duração da remissão foi oito meses maior para o grupo tratado com a terapia tripla. Mais importante ainda, a sobrevida global média para a terapia tripla também foi quatro meses maior, o que pode não parecer expressivo, mas quando se considera o número de pacientes afetados pelos resultados superiores, houve uma redução de 33% na probabilidade de morte por melanoma entre os pacientes que receberam a terapia tripla. Os efeitos colaterais e a toxicidade foram moderados, porém toleráveis, consistindo principalmente em fadiga, febre, dores articulares, alterações nas enzimas hepáticas e disfunção tireoidiana. Como este estudo foi amplo e com baixíssima taxa de desistência, todos os desfechos já estavam consolidados no momento da publicação deste relatório. Além disso, contou com a vantagem de um comitê de revisão independente e foi concebido como um estudo de "registro" (um estudo destinado a ser apresentado ao FDA para aprovação de um novo medicamento ou de um novo uso para um medicamento já aprovado), sendo, portanto, revisado e aprovado muito rapidamente, mesmo antes da publicação dos resultados do terceiro estudo, descrito abaixo. Novamente, a aprovação da FDA geralmente se baseia em um estudo de Fase III amplo e estatisticamente robusto, no qual o regime experimental demonstra um benefício claro, seja em termos de sobrevida ou de sintomas/qualidade de vida.

O último estudo randomizado de combinação de inibidores de BRAF/MEK com inibição de PD-1 foi o estudo Combi-I , patrocinado pela Novartis, que consistiu em dabrafenibe mais trametinibe e o anticorpo anti-PD-1 experimental spartalizumabe versus placebo. Este estudo também foi amplo, com 532 pacientes randomizados, e os resultados — relatados em setembro de 2020 na reunião virtual da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) — também favoreceram o regime triplo. No entanto, as diferenças não foram suficientemente grandes para atender aos requisitos da FDA para aprovar a combinação tripla. Embora este estudo também tenha mostrado uma diferença de quatro meses na sobrevida livre de progressão média, as curvas de sobrevida global (preliminares) não pareceram fornecer um benefício claro. Os efeitos colaterais da combinação tripla não foram muito piores do que os da combinação dupla — principalmente uma baixa incidência de alterações nas enzimas hepáticas e musculares, febre e fadiga. Curiosamente, neste estudo, os pacientes em tratamento com a combinação tripla que apresentavam um alto número de mutações em células de melanoma — um sinal de maior dano solar — tiveram melhores resultados do que aqueles que receberam apenas os medicamentos direcionados. Essa diferença não é surpreendente, pois o sistema imunológico reconhece mutações decorrentes de danos genéticos às células cancerígenas, enquanto as terapias direcionadas atuam apenas contra células de melanoma com a mutação BRAF.

É interessante notar que os três ensaios clínicos apresentaram resultados muito semelhantes em termos de diferenças na sobrevida livre de progressão ao comparar a terapia tripla com a terapia-alvo. No entanto, apenas um ensaio demonstrou poder estatístico suficiente para atender aos rigorosos critérios da FDA para a aprovação dos medicamentos como terapia tripla. Embora os medicamentos utilizados nos três estudos fossem ligeiramente diferentes, eles atuam contra as células cancerígenas de maneira similar, e é provável que as diferenças nos resultados dos ensaios se devam a pequenas variações na forma como os estudos foram desenhados ou a ligeiras diferenças na quantidade de pacientes que precisaram interromper a terapia-alvo ou a imunoterapia devido a efeitos colaterais. Haverá muitos comentários de especialistas da área sobre se as combinações triplas de inibidores de BRAF e MEK, combinadas com terapia de bloqueio de checkpoint imunológico, são superiores a sequências que iniciam com imunoterapia ou terapia-alvo e alternam para a terapia tripla caso o melanoma progrida.

É importante ressaltar também que nenhum dos três estudos comparou o tratamento com um anticorpo anti-PD-1 isolado (como pembrolizumabe ou nivolumabe [ Opdivo ]) ou com imunoterapia dupla (como a combinação de ipilimumabe [ Yervoy ] e nivolumabe), que são atualmente os medicamentos mais utilizados como tratamento de primeira linha para melanoma avançado. Mais importante ainda, não dispomos dos resultados de estudos consolidados que testem sequências de imunoterapia ou terapia-alvo (quando o melanoma apresenta mutação BRAF), como os estudos DreamSeq ou EA6134 . Novamente, responder à questão de qual tipo de terapia deve ser administrado primeiro a um paciente com melanoma com mutação BRAF é crucial. Outros modelos de sequenciamento mais complexos também estão em avaliação.

É evidente que, embora os pacientes com melanoma e seus médicos disponham de um número relativamente limitado de medicamentos, em comparação com outros tumores como o câncer de mama e o câncer de cólon, a seleção de regimes de tratamento pode ser extremamente desafiadora, principalmente quando se considera a questão das metástases cerebrais e das terapias locais para doença em um único local. Acompanhe os próximos artigos da série "Em Linguagem Simples" para esclarecer outras informações importantes para pacientes, familiares e profissionais de saúde no complexo mundo do melanoma.

Kim Margolin, MD

A Dra. Margolin obteve seu diploma de graduação com summa cum laude pela Universidade da Califórnia, Los Angeles, graduando-se com a honraria Phi Beta Kappa, e posteriormente concluiu seu curso de medicina na Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford. Após a residência em medicina interna no Hospital Yale-New Haven em New Haven, Connecticut, a Dra. Margolin iniciou sua especialização em hematologia/ oncologia na Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia, San Diego, e concluiu a especialização em oncologia clínica e hematologia e transplante de medula óssea no City of Hope.

Com tripla certificação em medicina interna e subespecializações em oncologia clínica e hematologia, a Dra. Margolin é membro do American College of Physicians. Ela integra o conselho editorial do Journal of Immunotherapy e é editora da seção de melanoma da revista Cancer. A Dra. Margolin presidiu inúmeros comitês institucionais, sociedades profissionais e conselhos consultivos. Foi presidente do Comitê de Educação em Câncer e membro do Comitê de Nomeações da ASCO, além de ter atuado anteriormente como membro do Comitê Consultivo de Medicamentos Oncológicos (ODAC) da FDA.

A Dra. Margolin também é membro ativa de diversas fundações e comitês federais de avaliação de bolsas de pesquisa. Entre seus 180 artigos revisados ​​por pares, 60 artigos de revisão ou editoriais a convite e 16 capítulos de livros, seu trabalho mais recente concentra-se na área de melanoma metastático para o cérebro e estratégias de imunoterapia para melanoma e outros tipos de câncer de pele. A Dra. Margolin é frequentemente convidada a apresentar seu trabalho em conferências e simpósios nacionais e internacionais.