Parte II Em linguagem simples: Quando e como o melanoma se espalha para o cérebro e como ele é tratado

Por Kim Margolin, MD, FACP, FASCO

Informações básicas sobre melanoma e outras neoplasias malignas que afetam o cérebro.

De todos os tipos de câncer em adultos, o melanoma é o que apresenta maior probabilidade de se disseminar para o cérebro . Outros dois tipos de câncer têm uma probabilidade um pouco menor de afetar o cérebro — o câncer de pulmão e o câncer de mama —, mas, como são muito mais comuns na população em geral, a prevalência de pacientes com metástases cerebrais decorrentes de câncer de pulmão e de mama é maior do que a de melanoma. Infelizmente, o melanoma se destaca por ser relativamente resistente à radioterapia , especialmente quando comparado ao câncer de mama e ao câncer de pulmão, que frequentemente são tratados com sucesso com diversas formas de radiação. Assim, o melanoma apresenta desafios únicos que levaram a soluções únicas, as quais finalmente começam a demonstrar sucesso e a abrir caminho para novas pesquisas.

Breve discussão sobre o que torna o melanoma único e como ele se infiltra no cérebro.

A principal via de disseminação de qualquer tumor para o cérebro é a corrente sanguínea. Os vasos linfáticos, embora importantes em alguns tipos de disseminação tumoral, não transportam células cancerígenas para o cérebro. Embora seja mais comum que cânceres que afetam os pulmões se disseminem para o cérebro (considerando que praticamente todo o sangue que vai para o cérebro e todos os outros órgãos e partes do corpo também precisa passar pelos pulmões para se oxigenar), o comprometimento cerebral não depende necessariamente da disseminação para os pulmões — a menos que o câncer esteja microscopicamente infiltrando os pulmões e não seja detectável pelos exames de imagem usuais.

Muitos laboratórios e cientistas estão trabalhando para compreender os mecanismos biológicos que levam as células do melanoma a migrar para o cérebro, se estabelecerem lá e proliferarem. Pacientes com melanoma avançado e metástases cerebrais frequentemente morrem devido a complicações no cérebro. Provavelmente, a complicação mais comum que leva à morte por melanoma no cérebro é o sangramento e/ou edema, que causam a perda de funções cerebrais essenciais. O melanoma possui uma vascularização particularmente rica, e esses vasos são muito frágeis e sangram facilmente, mesmo espontaneamente, sem lesão ou outras causas, como anticoagulação ou baixa contagem de plaquetas. O melanoma no cérebro é frequentemente circundado por edema, o que pode exigir altas doses de corticosteroides para reduzir o edema e aliviar sintomas como cefaleia ou déficits neurológicos. Os corticosteroides nem sempre são eficazes; além disso, a terapia com corticosteroides pode ser complicada por fraqueza muscular, infecções oportunistas (aquelas que se aproveitam de um sistema imunológico suprimido ), diabetes ou comportamento psicótico. Às vezes, o controle do inchaço pode ser alcançado por meio de tratamento com medicamentos que reduzem o crescimento ou a permeabilidade dos vasos sanguíneos, como o bevacizumabe (Avastin), um anticorpo que também é usado em tratamentos combinados para outros tipos de tumores.

Idealmente, as causas profundas da disseminação do melanoma para o cérebro serão desvendadas por cientistas de laboratório, e será possível identificar pacientes com alto risco para essa complicação muito antes que ela ocorra. Ao compreender esses fatores, poderá ser possível intervir de maneiras que atualmente não estão disponíveis e, assim, avançar rumo à prevenção completa da metástase cerebral . Já possuímos um vasto conjunto de literatura (relatórios publicados de ciência clínica e laboratorial) que tenta explicar o comportamento de busca cerebral do melanoma metastático . No entanto, muitos relatórios se concentram em apenas uma ou poucas características que aumentam o risco de metástase cerebral, e sabemos que a história é muito mais complexa e não pode ser explicada por estudos de um único fator ou de poucos fatores. Como tantos outros fenômenos no câncer, é provável que a compreensão da probabilidade de desenvolvimento de metástases cerebrais exija um mapa ou algoritmo complexo que integre múltiplos fatores independentes ou parcialmente conectados e, em seguida, os teste em animais e, posteriormente, em humanos.

Detectar melanoma quando ele já metastatizou para o cérebro.

A melhor maneira de detectar qualquer anormalidade no cérebro é quase sempre por meio da ressonância magnética (RM). O aparelho de imagem é um ímã muito potente que não emite radiação e, na maioria dos casos, o contraste intravenoso injetado para melhor visualização das estruturas cerebrais não é tóxico. A RM cerebral demonstra com muita clareza o tecido cerebral normal e uma vasta gama de anormalidades, que variam de alterações nos vasos sanguíneos a infecções, tumores benignos e malignos, sejam tumores cerebrais primários ou metástases de cânceres originados fora do cérebro (como o melanoma).

Como o melanoma geralmente se dissemina para o cérebro somente após já ter sido detectado em outras áreas fora do cérebro, raramente é necessário comprovar por biópsia que uma lesão detectada em uma ressonância magnética é de fato um melanoma. No entanto, existem algumas exceções: por exemplo, pacientes raros apresentam uma lesão (mancha) no cérebro sem evidências de disseminação de um melanoma prévio para qualquer outra parte do corpo. Como esses pacientes não realizam exames de imagem regularmente, muitas vezes recebem o diagnóstico de uma lesão suspeita ao procurarem um médico devido a um novo sintoma neurológico. Ainda mais raro, mas não menos importante, é o caso de um paciente sem histórico de melanoma que apresenta uma lesão cerebral sintomática que requer biópsia para diagnóstico, além de, às vezes, cirurgia para aliviar o déficit neurológico (perda de função). A cirurgia cerebral é sempre realizada com extrema cautela para evitar a remoção de qualquer tecido cerebral normal — e as margens positivas resultantes (linhas onde o neurocirurgião fez a incisão para remover o tumor) geralmente são tratadas após a recuperação cirúrgica com uma forma de radioterapia intensificada, porém altamente localizada , descrita abaixo.

A apresentação mais comum do melanoma metastático no cérebro evoluiu da avaliação de um paciente com um novo sintoma neurológico ou achado no exame físico para a identificação de pacientes em ressonâncias magnéticas cerebrais de rotina, realizadas como parte da avaliação de estadiamento (avaliação da extensão da disseminação do melanoma por meio de exames como tomografia computadorizada ou PET-CT). Isso pode ocorrer no momento do estadiamento inicial ou após o paciente não ter obtido benefício a longo prazo com o primeiro tratamento para melanoma avançado e estar prestes a mudar para uma linha de terapia mais avançada.

O papel e o tipo de radiação utilizada para metástases cerebrais.

O melanoma tem sido considerado, por muito tempo, uma neoplasia maligna resistente à radiação, e isso é especialmente crítico no cérebro, onde um tumor em crescimento representa consequências fatais. Os radiooncologistas costumavam recorrer à irradiação de todo o cérebro, uma técnica que havia sido usada com sucesso para outras neoplasias malignas devido à sua sensibilidade à radiação e à resistência do tecido cerebral normal à radiação. Irradiar todo o cérebro poderia resolver o problema de que, sempre que há uma ou poucas metástases cerebrais, quase inevitavelmente surgirão novas lesões. O campo mudou drasticamente na década de 1990 com o advento da radiocirurgia estereotáxica (RCE), um método que direciona múltiplos feixes de radiação para um único tumor, administrando uma dose muito alta em um ponto pequeno e preservando o tecido circundante. Várias lesões podem ser irradiadas simultaneamente, e o procedimento pode ser repetido para novas lesões, até um certo limite determinado pelo número, tamanho e localização das metástases. Assim como a radioterapia tradicional, é possível combinar com segurança a radiocirurgia estereotáxica (RCE) no cérebro com outras formas de terapia, particularmente a imunoterapia [nota: quando a RCE é administrada a pacientes que recebem medicamentos de terapia alvo molecular para melanoma — veja Em linguagem simples: O que é um “Tripleto” e por que ele é importante no melanoma? — recomenda-se que os agentes de terapia alvo sejam suspensos por alguns dias para evitar toxicidade excessiva aos tecidos circundantes].

Terapia sistêmica para pacientes com melanoma e metástases cerebrais

Até 2011, com a aprovação da primeira imunoterapia eficaz e do primeiro medicamento direcionado contra melanoma com mutação BRAF , o tratamento do cérebro se limitava à radioterapia, e as únicas terapias sistêmicas eram agentes quimioterápicos com toxicidades substanciais e atividade quase nula. Alguns pacientes se beneficiam do temozolomida, um quimioterápico leve usado para tumores cerebrais primários que atravessa a barreira fisiológica entre o sangue e o cérebro, mas tem atividade muito baixa contra melanoma. Em 2012, surgiram os primeiros relatos demonstrando a atividade do ipilimumabe ( Yervoy ) contra metástases cerebrais e extracerebrais em melanoma e, alguns anos depois, foram publicados relatos sobre o pembrolizumabe ( Keytruda ) e, posteriormente, sobre a combinação de ipilimumabe e nivolumabe ( Opdivo ) para pacientes com melanoma e metástases cerebrais. A conclusão principal desses estudos foi que, na maioria dos casos, pacientes em boas condições clínicas, sem sintomas decorrentes de metástases cerebrais e sem dependência de esteroides, poderiam ter a mesma probabilidade de se beneficiarem da imunoterapia cerebral que em outras partes do corpo, e a taxa de benefício era a mesma que a de pacientes sem metástases cerebrais. Para pacientes com sintomas neurológicos e/ou dependência de terapia com esteroides, a taxa de resposta à imunoterapia tem sido muito menor, e essa situação continua sendo uma séria necessidade não atendida para pacientes com melanoma e metástases cerebrais.

Pacientes com melanoma metastático cujo tumor apresenta a mutação BRAF têm apenas um pequeno aumento no risco de desenvolver metástases cerebrais, e esses pacientes foram tratados com os medicamentos direcionados ao BRAF detalhados em uma edição anterior do IPE . Os dados para esses pacientes sugerem que a resposta no cérebro é possível, mas ocorre em uma taxa um pouco menor do que quando esses medicamentos são usados ​​em pacientes sem metástases cerebrais, e que a resposta à terapia tem duração mais curta na presença de metástases cerebrais. Portanto, assim como para pacientes sem envolvimento cerebral, recomenda-se o uso de imunoterapia como primeira opção, mesmo quando o melanoma apresenta mutação BRAF (para os dados do DreamSeq, veja " Em linguagem simples: Os resultados do DreamSeq "), particularmente em pacientes que não dependem de esteroides. Para aqueles que necessitam de terapia com esteroides para controlar o inchaço ao redor do(s) tumor(es) ou sintomas neurológicos, o uso de radiocirurgia estereotáxica (RCE) e uma tentativa de suspensão gradual da terapia com esteroides devem ser considerados antes da imunoterapia.

Em conclusão, o prognóstico é promissor para pacientes com melanoma metastático no cérebro, mas ainda existem muitas questões científicas sem resposta e muitas necessidades clínicas não atendidas. Trabalhar nessa área proporcionou muitas oportunidades para a descoberta do comportamento do melanoma e para o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento. À medida que novos medicamentos continuam a demonstrar eficácia nessa doença, é provável que contribuam para melhores resultados de tratamento.

 

A Dra. Margolin é Diretora Médica do Programa de Melanoma do SJCI (St. John's Cancer Institute) . Ela trabalhou no City of Hope por 30 anos e também ocupou cargos docentes na Seattle Cancer Care Alliance/Universidade de Washington e na Universidade de Stanford. Entre suas conquistas acadêmicas, destacam-se a liderança de longa data do Grupo de Trabalho de Citocinas, a participação ativa na Rede de Ensaios Clínicos de Imunoterapia do Câncer, a participação no Comitê de Melanoma do Southwest Oncology Group e diversos cargos na Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) e na Sociedade de Imunoterapia do Câncer (SITC). A Dra. Margolin analisou propostas de financiamento para diversas organizações sem fins lucrativos e agências governamentais relacionadas ao câncer. Ela também atuou como membro do Comitê Consultivo de Medicamentos Oncológicos da FDA (Food and Drug Administration), do comitê de certificação em Oncologia Clínica do Conselho Americano de Medicina Interna (American Board of Internal Medicine) e do Comitê Consultivo Científico da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC).

O Dr. Margolin colabora com a AIM at Melanoma na redação do boletim mensal "em linguagem simples", que fornece atualizações oportunas sobre novos desenvolvimentos para pacientes, cuidadores e outras pessoas interessadas em avanços médicos no tratamento do melanoma.

Dúvidas sobre este artigo podem ser enviadas para Alicia@AIMatMelanoma.org