Interview mit Allison Betof Warner, MD, PhD: TIL Therapy

Im Folgenden finden Sie eine bearbeitete und gekürzte Fassung unseres kürzlich geführten Interviews mit Dr. Allison Betof Warner über die neue, von der FDA zugelassene Melanom -Therapie Lifileucel (Amtagvi), die sogenannte TIL-Therapie ( Tumor -infiltrierende Lymphozyten). Um das vollständige Webinar anzusehen, klicken Sie hier.

Was ist die TIL-Therapie (Amtagvi™ oder Lifileucel) und wie funktioniert sie?

TILs steht für tumorinfiltrierende Lymphozyten und ist eine weitere Form der Immuntherapie . Bei Melanomen werden üblicherweise Checkpoint-Inhibitoren eingesetzt, also Medikamente, die die körpereigenen Immunzellen aktivieren, damit diese Tumorzellen aufspüren und zerstören können. Im Gegensatz dazu ist die TIL-Therapie eine Zelltherapie, bei der dem Patienten Immunzellen verabreicht werden, anstatt diese medikamentös zu aktivieren.

Die Grundidee ist, dass einige Patienten herkömmliche Checkpoint-Inhibitoren erhalten und dadurch ihr Immunsystem aktiviert wird. Die Behandlung ist erfolgreich, wenn genügend Immunzellen die Tumorzellen finden und abtöten können. Manchmal erreichen jedoch nicht genügend Immunzellen den Tumor. Die TIL-Therapie verfolgt einen etwas anderen Ansatz. Dabei wird ein Teil des Tumors entnommen, um die Immunzellen zu gewinnen, die den Tumor gefunden und angegriffen haben . Diese aktiven Tumorzellen werden milliardenfach vermehrt und dem Patienten anschließend wieder zugeführt.

Den Patienten wird operativ ein 1.5 bis 4 Zentimeter großes Stück Tumorgewebe entfernt, das anschließend an ein Unternehmen geschickt wird. Im Fall von TILs für Melanome ist dies das Unternehmen Iovance. Dort wird das Gewebe aufbereitet und die Tumorzellen entfernt. Iovance vermehrt dann die funktionsfähigen T-Zellen und sendet sie als gefrorenes Produkt zurück.

Anschließend erhalten die Patienten bis zu sieben Tage lang eine Chemotherapie , um die funktionsunfähigen Immunzellen zu eliminieren. Diese Behandlung beseitigt auch Zellen und suppressive Signale, die mit den neuen Immunzellen konkurrieren könnten, die wir dem Patienten zurückgeben möchten. Danach verabreichen wir dem Patienten seine vermehrten Immunzellen sowie ein Medikament namens hochdosiertes IL-2, das dazu beiträgt, dass diese Zellen aktiv bleiben und überleben.

Was ist IL-2?

IL-2, oder Interleukin 2, ist ein älteres Medikament. Wenn Sie schon einmal eine Grippe mit hohem Fieber und Schüttelfrost hatten, produziert Ihr Körper IL-2, um eine Immunantwort auszulösen. IL-2 ist ein natürliches Molekül, das Ihr Körper zur Aktivierung der T-Zellen herstellt . Wir verabreichen es in höheren Dosen. Es ist ein Zytokin, ein Signalmolekül, das die T-Zellen im Körper aktiviert.

Wie lange bleiben Patienten für die TIL-Therapie im Krankenhaus und wie lange dauert die Genesung?

Jeder Patient ist anders und jedes Zentrum geht anders vor. Einige Zentren nehmen den Patienten zur Chemotherapie ins Krankenhaus auf. Zentren, die viele Patienten mit Zelltherapie oder Knochenmarktransplantation behandeln, führen die Chemotherapie häufig ambulant durch. Die Chemotherapie nimmt fünf bis sieben Tage der gesamten Aufnahmezeit in Anspruch.

Alle Patienten erhalten die Zellen und IL-2 im Krankenhaus. Die Zellen benötigen einen Tag, die IL-2-Gabe bis zu drei weitere Tage. Die meisten Patienten bleiben nach der Zelltherapie 10 bis 14 Tage im Krankenhaus . Die Gesamtdauer des Krankenhausaufenthalts hängt davon ab, wie schnell sich die Patienten von der Chemotherapie und der IL-2-Gabe erholen. Auch die Geschwindigkeit, mit der sich die Blutzellen nach der Chemotherapie wieder normalisieren, ist entscheidend. Wir können zwar Schätzungen abgeben, aber die Erholung ist individuell sehr unterschiedlich.

Wie lange dauert es, eine ausreichende Anzahl T-Zellen zu züchten, um sie dem Patienten nach der ursprünglichen Tumorentnahme wieder zuzuführen?

In klinischen Studien betrug die Produktionszeit etwa 22 Tage. Die tatsächliche Zeitspanne zwischen der Entnahme aus dem Patienten und der Übertragung der Zellen durch den Arzt auf einen Patienten mit dem zugelassenen Produkt beträgt 35 Tage. Dieser Unterschied ergibt sich aus den umfangreichen Tests, die die Zellen durchlaufen müssen, um sicherzustellen, dass sie vor der Rückführung in den Patienten nicht infiziert sind. Anschließend stellt das Unternehmen (Iovance) sicher, dass die Zellen expandiert, gesund und vital sind; diese zusätzlichen Tests verlängern die Gesamtdauer auf 35 Tage.

Wer ist für die TIL-Therapie geeignet?

Die TIL-Therapie ist eine brandneue und hochkomplexe Therapie. Patienten, die für die TIL-Therapie geeignet sind, sind tagsüber aktiv und in der Lage, ihre Hausarbeit zu erledigen oder Voll- oder Teilzeit zu arbeiten und ihr Körpergewicht zu halten. Das ist die Art von Patienten, die mit der TIL-Therapie gut zurechtkommen.

Einige Patientenkategorien sind ausdrücklich von der TIL-Therapie ausgeschlossen. Beispielsweise ist das Aderhautmelanom nicht in der FDA-Zulassung enthalten. Es laufen klinische Studien für TILs bei Aderhautmelanom, aber Patienten mit Aderhautmelanom sind derzeit nicht für das von der FDA zugelassene Produkt geeignet. Die Patienten müssen über eine gute Herz- und Lungenfunktion verfügen. Die Funktion dieser Organe wird im Rahmen der Untersuchung getestet. Es ist nicht sicher, eine TIL-Therapie zu verabreichen, wenn die Herz-, Lungen- und Nierenfunktion der Patienten nicht gut sind. Die Patienten müssen gesund genug sein, um die Chemotherapie und die IL-2-Therapie zu überstehen, die beide von den Nieren herausgefiltert werden.

Patienten, die Steroide in therapeutischer Dosis einnehmen, sei es aufgrund von Hirnmetastasen oder als Nebenwirkung einer Immuntherapie , sind nicht für eine TIL-Therapie geeignet. Der Grund dafür ist, dass Steroide die T-Zellen inaktivieren. Patienten mit Hypophysitis in der Anamnese, die eine Substitutionstherapie erhalten, können eine TIL-Therapie erhalten. Patienten, die aktuell mit Steroiden in Dosen über 10 mg Prednison behandelt werden, sind erst dann für eine TIL-Therapie geeignet, wenn sie die Steroidtherapie beendet haben.

Die letzte Patientengruppe, für die eine TIL-Therapie nicht geeignet ist, umfasst Patienten mit symptomatischen oder unbehandelten Hirnmetastasen. Es ist nicht bekannt, ob eine TIL-Therapie für diese Patienten sicher ist. Hohe Chemotherapiedosen können das Risiko von Hirnblutungen erhöhen und sind sehr gefährlich. Hirnmetastasen weisen ein hohes Blutungsrisiko auf, und IL-2 kann Schwellungen im Bereich der Hirnmetastasen verursachen, was sehr gefährlich sein kann. Derzeit laufen klinische Studien zur TIL-Therapie bei Patienten mit Hirnmetastasen, das zugelassene Produkt ist jedoch nicht für Patienten mit unbehandelten Metastasen vorgesehen. Wenn sich die Hirnmetastasen nach einer Strahlentherapie über einen gewissen Zeitraum stabilisieren , könnte eine TIL-Therapie in Betracht gezogen werden.

Zu welcher Therapielinie zählen TILs?

Die Zulassung gilt für die Zweitlinien- oder eine spätere Therapie. Sie ist nicht für die Erstlinientherapie zugelassen. Derzeit läuft eine klinische Studie , in der TILs mit Pembrolizumab kombiniert werden und die potenziell als Erstlinientherapie eingesetzt werden könnte. Es handelt sich jedoch noch um eine Phase-III-Studie , für die aktuell Patienten rekrutiert werden. Die FDA-Zulassung und die meisten klinischen Studien zur TIL-Therapie richten sich an Patienten, deren Erkrankung unter Checkpoint-Inhibitoren fortgeschritten ist. Patienten mit einer BRAF- Mutation müssen zuvor eine Kombinationstherapie mit einem BRAF/MEK-Inhibitor erhalten haben, die sie nicht vertragen oder auf die sie nicht angesprochen haben. Daher ist die TIL-Therapie eine Zweitlinien- oder spätere Therapie.

Welche Ergebnisse haben wir bei dieser Patientengruppe gesehen?

Die größte Studie mit Lifileucel (Amtagvi), der zugelassenen Therapie, ist die C-144-01-Studie (NCT02360579). Sie umfasste zwei separate Kohorten, aber alle Patienten litten an Melanom, deren Erkrankung unter einer Standardtherapie mit Checkpoint-Inhibitoren plus einem BRAF- und MEK-Inhibitor (bei Vorliegen einer B-Raf -Mutation) fortgeschritten war. Insgesamt nahmen 153 Patienten, die diese Kriterien erfüllten, an der Studie teil. Die Ansprechrate lag bei 31.4 %, d. h. bei 31 von 100 Patienten schrumpften die Tumoren oder verschwanden vollständig. Dies ist deutlich weniger, als wir uns wünschen würden. Klinische Studien arbeiten daran, diese Zahlen zu verbessern und die Wirksamkeit zu steigern. Positiv ist jedoch, dass über 40 % der Patienten, deren Tumoren auf die Therapie ansprachen, auch nach mehr als 18 Monaten noch ein Ansprechen zeigten. Wir gehen davon aus, dass dieser Effekt anhält. Diese ansprechenden Patienten benötigen keine weitere Krebstherapie mehr und weisen eine anhaltende Krankheitskontrolle auf.

Eine große klinische Studie, in der die TIL-Therapie als Zweitlinientherapie nach Progression unter Anti-PD-L1-Therapie eingesetzt wurde, zeigte, dass diese Patienten sehr gute Ergebnisse erzielten. In dieser Studie wurde eine Ansprechrate von 50 % und eine Rate vollständiger Remissionen von 20 % beobachtet.

Was ist mit den Nebenwirkungen der TIL-Behandlung, insbesondere mit IL-2?

Die beiden größten Nebenwirkungsquellen des gesamten Prozesses sind die Chemotherapie und das IL-2. Die TIL-Zellen, die vermehrt und dem Patienten zurückgegeben werden, sind sehr wenig toxisch.

Die Chemotherapie ist eine vorbereitende Behandlung. Es werden zwei Chemotherapeutika verabreicht, Cyclophosphamid und Fludarabin. Diese werden für die meisten Zelltherapien verwendet. Die wichtigsten Nebenwirkungen dieser Mittel sind Übelkeit und Erbrechen. Wir verabreichen den Patienten viele Medikamente gegen Übelkeit, damit diese Nebenwirkungen minimiert werden. Die Patienten verlieren durch diese Chemotherapie ihre Haare.

Das größte Risiko besteht in einem Abfall der weißen Blutkörperchen. Dadurch ist die Infektionsgefahr für die Patienten deutlich erhöht. Auch die Anzahl der roten Blutkörperchen sinkt als Nebenwirkung der Behandlung. Patienten benötigen daher häufig Bluttransfusionen. Die Anzahl der Blutplättchen (Thrombozyten) sinkt ebenfalls. Niedrige Thrombozytenwerte erhöhen das Blutungsrisiko, weshalb Patienten mit Hirnmetastasen ein besonders hohes Blutungsrisiko aufweisen. Dies ist ein kritischer Punkt.

Diese Werte steigen von selbst wieder an. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen der Patienten wird mit einem Medikament namens G-CSF unterstützt. Das Medikament hilft dabei, dass die weißen Blutkörperchen schneller zurückkehren, um die Patienten vor Infektionen zu schützen.

Die anderen Nebenwirkungen sind auf IL-2 zurückzuführen, aber es hat sich im Vergleich zu vor Jahren verbessert. Die Art und Weise, wie wir IL-2 heute verabreichen, unterscheidet sich von der Art und Weise, wie IL-2 vor 20 Jahren verabreicht wurde, und wir haben uns seit der C-144-01-Studie sogar verbessert. Eines der Dinge, die wir während dieses Prozesses gelernt haben, ist, dass wir bei der IL-2-Behandlung weniger aggressiv sein können. Dies ist jedoch eine harte Behandlung. Sie ist hart für die Patienten und ihre Ärzte. Diese Behandlung ist sehr praxisorientiert und aufwändig. An der TIL-Therapie ist ein riesiges Team beteiligt.

In den ersten Tagen der TILs dachten wir, Patienten müssten sechs oder acht IL-2-Dosen erhalten. Einige ältere Behandlungsschemata umfassten mehr als 15 IL-2-Dosen. Die Toxizität von IL-2 ist kumulativ. Eine Reduzierung dieser Dosis hilft dem Patienten erheblich. Viele Patienten, die IL-2 einnahmen, litten unter Fieber, Schüttelfrost und niedrigem Blutdruck. IL-2 verursacht ein Kapillarlecksyndrom, bei dem Flüssigkeit aus dem Blutkreislauf austritt und in Ihre Hände und Füße gelangt, die anschwellen. Die Flüssigkeit kann auch in die Lunge gelangen, was dazu führt, dass die Patienten Sauerstoff benötigen. Die Kombination aus sinkendem Blutdruck und austretender Flüssigkeit kann die Nieren schädigen. Ärzte haben gelernt, bei diesen Toxizitäten sehr wachsam zu sein.

Kürzlich wurden Daten veröffentlicht, die die Einstellung der Ärzte zur TIL-Therapie verändert haben. Keine Daten legen nahe, dass mehr IL-2 für diese Patienten besser ist. Etwas IL-2 ist notwendig, basierend auf früheren Studien, in denen versucht wurde, es wegzulassen, was aber nicht gut funktionierte. Sobald bei Patienten Nebenwirkungen von IL-2 auftreten, können wir die Behandlung beenden und die Wirksamkeit des Regimes bleibt gleich. Vor Jahren haben wir alles getan, um die Behandlung mit Patienten, die mehr IL-2 erhielten, fortzusetzen, einschließlich der Überwachung des Blutdrucks oder der Verschreibung von blutdrucksenkenden Medikamenten oder sogar einer Dialyse. Die Ärzte haben gelernt, dass sie das nicht mehr tun müssen.

Wie sind die Nebenwirkungen von Pembrolizumab oder einem anderen PD-1-Hemmer im Vergleich zu TILs?

Die Nebenwirkungen sind völlig unterschiedlich. Bei Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab sind die Nebenwirkungen das Ergebnis einer Autoimmunität, wenn sich das Immunsystem gegen sich selbst wendet. Das ist bei der TIL-Therapie nicht der Fall. Bei TIL-Behandlungsschemata sind die Nebenwirkungen auf die Chemotherapie und die IL-2-Behandlung zurückzuführen. Die Hauptunterschiede betreffen auch die Dauer. Bei der TIL-Therapie sind die Nebenwirkungen meist auf die ersten 14 Tage beschränkt, also die Zeit, in der die Patienten Chemotherapie und IL-2 erhalten und sich im Krankenhaus unter strenger Überwachung erholen. Danach treten nur sehr wenige neue Nebenwirkungen auf. Dies kann eine intensive Phase sein, aber sie ist viel kürzer.

Bei Checkpoint-Inhibitoren können die Toxizitäten Tage, Wochen oder Monate anhalten. Manchmal können sie sogar lebenslang anhalten.

Wenn vorherige Immuntherapien mehrere Nebenwirkungen verursacht haben, wird die TIL-Therapie dann noch mehr Nebenwirkungen haben?

Das haben wir nicht gesehen. Unerwünschte Ereignisse, die durch Immuntherapie oder Checkpoint-Blockade vermittelt werden, treten auf, wenn die T-Zellen aktiviert werden, ähnlich wie Autoimmunereignisse. Solange diese Ereignisse vor der TIL-Therapie vollständig abgeklungen sind, haben wir nicht gesehen, dass sie dieselben Nebenwirkungen erneut auslösen. Die einzige Einschränkung betrifft das Auge. Am Auge kann eine Uveitis auftreten. Eine TIL-Therapie kann Uveitis verursachen, und es ist wichtig, dass eine vorherige Uveitis abgeklungen ist, bevor ein Patient mit TILs behandelt wird. Jeder Patient, der eine Uveitis hatte, sollte vor der Behandlung mit TILs eine Augenuntersuchung erhalten haben, um sicherzustellen, dass sie vollständig abgeklungen ist.

Welche anderen Optionen gibt es für Patienten, bei denen die TIL-Therapie nicht gewirkt hat?

Anschließend kann die nächste Therapieoption in Betracht gezogen werden, die verschiedene Alternativen umfasst. Patienten können sich nach der TIL-Therapie für eine klinische Studie entscheiden. Manche versuchen es erneut mit einem Checkpoint-Inhibitor. Nachdem wir die Immunantwort mit TILs „zurückgesetzt“ haben, gab es Patienten, die auf Checkpoint-Inhibitoren ansprachen, obwohl sie zuvor nicht darauf reagiert hatten. Wir versuchen, dies besser zu verstehen. Die wichtigste Erkenntnis ist, dass die TIL-Therapie nicht die letzte Option ist. Wir ziehen sie frühzeitig in Betracht, wenn sie für den Patienten geeignet ist.

 Ist die TIL-Therapie für Schleimhautmelanome und andere Melanomtypen zugelassen?

Akrales, mukosales, kutanes und Melanom unbekannter Primärlokalisation sind zugelassen. Diese Melanomtypen waren Teil der ursprünglichen klinischen Studie und eignen sich für die TIL-Therapie. Uveales Melanom war nicht Teil der klinischen Studie und ist daher nicht in der FDA-Zulassung enthalten.

Wenn wir in die Zukunft blicken: Wohin geht die Reise mit der TIL-Therapie?

Wir arbeiten an vielen Dingen, unter anderem an der Entwicklung besserer Medikamente – mit höherer Wirksamkeit, höherer Ansprechrate und weniger toxisch oder sicherer für die Patienten. Wie viele Patienten betont haben, ist nicht jeder aufgrund seines Alters, einer Vorgeschichte von Lungenproblemen, Herzproblemen oder Nierenproblemen für eine TIL-Therapie geeignet. Eine der größten Herausforderungen ist hier die IL-2-Therapie. Wenn wir einen Weg finden könnten, das IL-2 loszuwerden oder die benötigte Menge zu minimieren, wären viel mehr Patienten für die TIL-Therapie geeignet. Mehrere Studien und Unternehmen arbeiten daran. Eine klinische Studie der Phase 1 versucht derzeit, den Bedarf an IL-2 zu eliminieren. Dorthin bewegen wir uns – die Eliminierung von IL-2.

Wenn wir IL-2 aus dem Behandlungsplan streichen, können wir diese Behandlung möglicherweise irgendwann ambulant durchführen, da IL-2 derzeit den riskantesten Teil der Behandlung darstellt. Ich kann mir vorstellen, dass dies in Zukunft eine ambulante Behandlung sein wird. Das hängt davon ab, was wir tun können, um Zellen zu konstruieren, die kein IL-2 benötigen, aber auch nicht viel zusätzliche Toxizität aufweisen.

Informieren Sie uns über die Zentren, die eine TIL-Therapie anbieten können

Um ein autorisiertes TIL-Behandlungszentrum zu werden, ist ein mühsamer Prozess zur Patientensicherheit notwendig. Je nach Einrichtung des Zentrums und den bereits vorhandenen Ressourcen können Hunderte von Arbeitsstunden erforderlich sein. Dann gibt es einen Bewertungsprozess und ein Audit vor Ort, und das Zentrum muss über bestimmte klinische Teams mit Sicherheitsmaßnahmen und Kontrollpunkten verfügen.

Auf der Medikamenten-Website sind autorisierte Behandlungszentren aufgeführt. Derzeit gibt es in den USA 26 autorisierte Behandlungszentren. Wir gehen davon aus, dass diese Zahl weiter steigen wird, wenn mehr Zentren diesen Prozess durchlaufen. Informationen zu zugelassenen Medikamenten und Zentren finden Sie auch auf der Website aimatmelanoma.org.

Wie sieht es mit dem Versicherungsschutz aus?

Die TIL-Therapie wird von Medicare übernommen, sofern der Patient alle Voraussetzungen erfüllt . Private Krankenversicherungen übernehmen die Kosten für diese Behandlung, allerdings ist der Genehmigungsprozess noch nicht klar definiert. Wir müssen in der Regel die verschiedenen Versicherungsunternehmen mit den entsprechenden CMS-Codes kontaktieren. Wenn ein Patient geeignet ist, sollte die Versicherung die Behandlung genehmigen. Dies kann die Zusammenarbeit mit einem autorisierten Behandlungszentrum und gegebenenfalls die Unterstützung des Patienten erfordern. Es handelt sich um eine äußerst kostspielige Behandlung. Allein das Medikament, also die Zellen, kostet 515,000 US-Dollar. IL-2, der Krankenhausaufenthalt und die Chemotherapie sind darin nicht enthalten. Die Versicherer arbeiten an einer Lösung für die Kostenübernahme. Auch die Operation ist nicht in den Kosten enthalten. Operation und Behandlung müssen genehmigt werden. Für Patienten, die die Voraussetzungen erfüllen, sollte die Behandlung genehmigt werden, da es sich jedoch um ein neues Verfahren handelt, ist möglicherweise noch etwas Entwicklungsarbeit nötig. Wir informieren die Versicherer darüber.