Im Klartext: Die Ergebnisse von DreamSeq

Von Kim Margolin, MD, FACP, FASCO

Patienten mit fortgeschrittenem Melanom – das sich auf andere Organe ausgebreitet hat oder in den Lymphknoten so groß geworden ist, dass es nicht mehr sicher und effektiv operativ entfernt werden kann – und die eine BRAF-v600E -Mutation aufweisen , erhalten in der Regel eine von zwei Behandlungsformen: Immuntherapie oder zielgerichtete Therapie. Die am häufigsten eingesetzte Immuntherapie ist die Kombination eines CTLA-4- und eines PD-1-Inhibitors, beispielsweise mit Ipilimumab und Nivolumab. Die zielgerichtete Therapie besteht aus Inhibitoren zweier biochemischer Signalwege im Melanom , BRAF und MEK. Es stehen drei solcher Inhibitor-Paare zur Auswahl: Vemurafenib plus Cobimetinib, Dabrafenib plus Trametinib und Encorafenib plus Binimetinib. Alle drei weisen eine vergleichbare Wirksamkeit, aber leicht unterschiedliche Nebenwirkungen auf. Für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom und ihre Onkologen ist eine Frage von entscheidender Bedeutung: Welche Behandlung sollte als erstes erfolgen – Immuntherapie oder zielgerichtete Therapie?

Bislang war die Antwort unklar. Doch Studienergebnisse, die im November 2021 veröffentlicht wurden, haben uns die Antwort geliefert: Die beste Erstbehandlung für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, deren Tumore eine BRAF v600E-Mutation aufweisen, ist im Allgemeinen eine Therapie mit doppelter Immun-Checkpoint-Blockade mittels CTLA-4- und PD-1- Antikörpern.

Bei bestimmten Patienten kann eine zielgerichtete Therapie von Vorteil sein, beispielsweise bei Patienten mit einer sehr hohen Tumorlast , die eine rasche Regression benötigen, um eine Linderung der Symptome zu erreichen oder andere Krankheitskomplikationen zu vermeiden. Im Folgenden erläutern wir Hintergrund, Ergebnisse, Schlussfolgerungen und Kontroversen der DreamSeq -Studie. In dieser randomisierten Studie wurde der Behandlungserfolg von Patienten, die mit einer dualen Immuntherapie begannen, mit dem von Patienten verglichen, die mit einer dualen zielgerichteten Therapie begannen. Beide Gruppen wechselten zur jeweils anderen Therapie, wenn die Erkrankung unter der ersten Therapie fortschritt (Tumorwachstum oder Verschlechterung der Symptome) war.

Bevor wir die Studie und die Ergebnisse erläutern, wollen wir noch einmal auf die wichtigen Merkmale des BRAF-mutierten Melanoms und unser Wissen über die Erstbehandlung mit zielgerichteter Therapie und die Erstbehandlung mit Immuntherapie eingehen.

BRAF-mutiertes Melanom

Es gibt verschiedene Arten von BRAF-Mutationen bei Melanomen und anderen Krebsarten. In diesem Artikel beziehen wir uns jedoch auf die häufigste Form, die sogenannte v600E-Mutation. Diese Mutation führt dazu, dass die Melanomzelle ein hyperaktiviertes BRAF- Protein aufweist , welches maßgeblich für das schnellere Wachstum, die Ausbreitung im Körper und die Unempfindlichkeit der Melanomzelle gegenüber normalen Wachstumsregulationsmechanismen verantwortlich ist.

Wie bei den meisten Krebsarten gibt es auch bei Tumoren eine Untergruppe von Patienten, deren Tumore eine so starke Mutation aufweisen, dass sie normale Zellen (in diesem Fall Muttermale oder Pigmentzellen , sogenannte Melanozyten ) mit nur wenigen zusätzlichen Veränderungen ihres genetischen Materials, wie beispielsweise Schäden durch wiederholte UV-Strahlung im Sonnenlicht, in bösartige Zellen (Melanom) verwandeln kann. BRAF v600E ist eine dieser starken Mutationen. Etwa die Hälfte aller Melanome, die auf der Hautoberfläche entstehen, tragen die BRAF-Mutation.

Zielgerichtete Wirkstoffe: BRAF- und MEK-Inhibitoren

Für das BRAF-mutierte Melanom gibt es mittlerweile ein oder mehrere Medikamente, sogenannte „zielgerichtete Wirkstoffe“, die eine Remissionen bewirken können, indem sie die Wirkung des abnormal aktivierten Proteins blockieren, das aus der starken Mutation resultiert. Diese zielgerichteten Wirkstoffe werden auch als BRAF- und MEK-Inhibitoren bezeichnet. Glücklicherweise ist das fortgeschrittene Melanom einzigartig empfindlich gegenüber den BRAF- und MEK-Medikamenten.

BRAF- und MEK-Inhibitoren werden täglich oral eingenommen und erzielen anfänglich eine sehr hohe Remissionsrate (vollständige oder teilweise Reduktion aller Melanomherde), die in 60 % der Fälle berichtet wird. Weitere Patienten erreichen weniger ausgeprägte Remissionen, erfahren aber dennoch eine gewisse Tumorreduktion und Linderung der Symptome. Diese Medikamente zeichnen sich zudem durch die sehr attraktive Eigenschaft aus, rasche Remissionen herbeizuführen, was insbesondere für Patienten mit hoher Tumorlast und symptomatischen Metastasen von großem Vorteil ist. Häufig wird bei Patienten mit hoher Tumorlast, schnellem Tumorwachstum und Krebssymptomen eine Therapie mit zielgerichteten Medikamenten begonnen, da diese schnell wirken und innerhalb von Tagen bis Wochen zu einer Linderung der Symptome und einem Rückgang der Metastasen führen.

Die zielgerichteten Therapien weisen jedoch einige gravierende Einschränkungen auf: Sie verursachen nicht nur bei einem erheblichen Teil der Patienten dosislimitierende Toxizitäten (und es ist ungewiss, ob Patienten, die eine Dosisreduktion benötigen, die gleiche Remissionswahrscheinlichkeit haben wie diejenigen, die die volle Dosis vertragen), sondern das Melanom entwickelt im Durchschnitt nach etwa einem Jahr eine Therapieresistenz. Basierend auf retrospektiven, nicht randomisierten Daten, die zahlreiche Verzerrungen und Ungenauigkeiten aufweisen können (siehe detailliertere Erläuterung unten), wurde berichtet, dass Patienten, deren BRAF-mutiertes Melanom nach einer Remission durch zielgerichtete Therapien erneut auftritt und die anschließend eine Immuntherapie erhalten, eine geringere Remissionsrate aufweisen, als wenn dieselben Immuntherapeutika als Ersttherapie eingesetzt würden.

Diese Berichte über niedrigere Remissionsraten nach Immuntherapie bei Patienten, die zuvor mit einer BRAF-Mutations-gerichteten Therapie behandelt wurden und einen Rückfall erlitten haben, stammen aus sogenannten historischen oder retrospektiven Studien. Dabei handelt es sich lediglich um einfache Auswertungen von Patientenakten hinsichtlich ihrer klinischen Merkmale und Behandlungsergebnisse. Das Problem retrospektiver Studien besteht darin, dass viele Faktoren, die den Therapieerfolg beeinflussen (oder die Prognose des Patienten unabhängig von der gewählten Therapie beeinflussen), bei Patienten, die mit einer zielgerichteten Therapie begannen, und solchen, die mit einer Immuntherapie begannen, nicht vergleichbar sind. Zudem werden Tumoruntersuchungen (Scans, körperliche Untersuchungen, Labortests) nach Therapiebeginn möglicherweise nicht in denselben Abständen durchgeführt, sodass die Berechnung der Remissionsdauer vom Zeitpunkt der Untersuchung beeinflusst sein kann. Auch das Auftreten neuer Metastasen , wie beispielsweise Hirnmetastasen, die eine Remission verkürzen und das Überleben des Patienten gefährden können, ist möglich. Hirnmetastasen werden bei anderen Tumoruntersuchungen nicht immer berücksichtigt.

Immuntherapie mit CTLA-4- und PD-1-Blockade

Eine Immuntherapie mit CTLA-4 und PD-1-blockierenden Antikörpern, die intravenös verabreicht werden, gilt als optimale Behandlung für fortgeschrittenes Melanom, da sie bei Patienten, die gut darauf ansprechen, eine sehr langfristige Remission bewirkt. Wie bei der zielgerichteten Therapie besteht eine Einschränkung darin, dass die Patienten die Kombination vertragen müssen, die wahrscheinlich immunbedingte Entzündungen vieler verschiedener Organe verursacht. Es ist sehr schwierig, im Voraus zu bestimmen, welche Patienten diese Kombination nicht vertragen, außer denen mit bereits bestehenden schweren Erkrankungen. Selbst fortgeschrittenes Alter allein hat sich nicht als Indikator für Toxizität oder schlechte Ergebnisse erwiesen.

Immuntherapien bewirken zwar bei Patienten, die gut auf die Krankheit ansprechen, sehr langfristige Remissionen, aber es dauert in der Regel länger, bis die Wirkung einsetzt, als bei zielgerichteten Therapien. Daher ist es für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit BRAF-Mutation nicht so attraktiv, mit Immuntherapien zu beginnen, insbesondere wenn das Melanom schnell zu wachsen scheint. Die im vorhergehenden Abschnitt erwähnten retrospektiven Daten zeigten jedoch auch, dass trotz niedrigerer Gesamtremissionsraten bei Immuntherapien und langsamerem Wirkungseintritt der letztendliche Nutzen der Immuntherapie größer zu sein scheint als der von zielgerichteten Wirkstoffen, die selten dauerhafte Remissionen oder Heilungspotenzial bewirken.

So beantworten Sie die Frage am besten

Es ist seit Langem bekannt und anerkannt, dass die einzige Möglichkeit, adäquate und ausgewogene Daten für valide Schlussfolgerungen zu gewinnen, in einer prospektiven, kontrollierten und randomisierten Studie besteht. Diese entscheidenden Begriffe bedeuten, dass in der Studie keine Daten von Patienten aus der Vergangenheit verwendet werden, die nicht an der Studie teilnahmen, als sie behandelt wurden und Tumoruntersuchungen erhielten (prospektiv). Stattdessen werden Patienten, die ihre Einwilligung nach Aufklärung geben , per Zufallsgenerator (Computer) einer der Behandlungen zugeteilt. Alle Patienten einer Behandlungsgruppe erhalten dieselbe Behandlung, Dosis, dasselbe Behandlungsschema und dieselben Tumoruntersuchungen und -intervalle (randomisiert, kontrolliert). Um sicherzustellen, dass beide Behandlungsgruppen hinsichtlich dieser Faktoren vergleichbar sind, werden mitunter Faktoren, die das Ergebnis beeinflussen könnten – wie beispielsweise ein Bluttest zur Bestimmung der Tumorlast oder ein Melanom-Subtyp – in das computergestützte Randomisierungssystem integriert (stratifiziert).

Informierte Einwilligung bedeutet, dass Patienten in klinischen Studien den Einzelheiten der Verfahren zustimmen müssen und, soweit möglich, über die zu erwartenden Risiken und Vorteile aller Elemente der Behandlung, ob Standard- oder experimentelle Behandlung, informiert werden. In einigen Studien, wie der unten beschriebenen, handelte es sich bei beiden Behandlungen um Standardbehandlungen (bereits von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zur Behandlung von Melanomen zugelassen), aber die Frage der Studie war, welches zuerst begonnene Behandlungsschema die beste Überlebenschance bot. Patienten, deren Melanom während der ersten zugewiesenen Therapie wuchs, wurden dann auf die entgegengesetzte Therapie als Zweitlinienschema umgestellt.

Das TraumSeq Test

Im Jahr 2011 begann Dr. Michael Atkins am Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center zusammen mit ausgewählten Kollegen aus dem Bereich Melanome eine Suche, die sich als sehr langwierig, aber äußerst wichtig herausstellen sollte: die optimale Erstlinienbehandlung für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die eine BRAF-Mutation trugen. Als die Studie sich ihrer Aktivierung näherte, änderte sich das Feld sowohl für die BRAF-gerichtete Therapie als auch für die Immuntherapie dramatisch: Im Fall von BRAF zeigte sich, dass eine Kombination aus zwei Medikamenten besser wirkte, da die Zugabe eines MEK-Inhibitors die BRAF-Hemmung verstärkte und sekundären nicht-melanozytären Hautkrebs verhinderte, der manchmal bei einer alleinigen BRAF-Behandlung auftritt. Im Fall von Ipilimumab ergab die Zugabe von Nivolumab eine weitaus wirksamere Behandlung, vergleichbar mit der Kombination aus BRAF und MEK. Letztendlich wurde die Studie mit zwei zielgerichteten Medikamenten im Vergleich zu zwei Immuntherapiemedikamenten im Juli 2015 eröffnet, und obwohl die Akquise langsam begann, beschleunigte das große Interesse an dieser wichtigen Frage ihre Dynamik. Ende 2020 erachtete das Datenüberwachungskomitee der Studie die Patientenzahl als ausreichend, um die Frage mit statistischer Signifikanz zu beantworten. Das heißt, die Zahlen wären nicht rein zufällig so zustande gekommen, wie sie waren.

Die Ergebnisse der Studie wurden von Dr. Atkins in einer Sondersitzung der ASCO (American Society of Clinical Oncology ) im November 2021 vorgestellt : Die Überlebensraten der Patienten in den beiden Behandlungsgruppen wurden nach zwei Jahren verglichen und waren für die Patienten der Immuntherapiegruppe deutlich besser als für die Patienten der Gruppe mit zielgerichteter Therapie (72 % gegenüber 52 %). Damit wurde die Überlegenheit der Immuntherapie gegenüber der zielgerichteten Therapie als Erstbehandlung für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit einer BRAF-Mutation nachgewiesen.

Wir freuen uns darauf, dass Dr. Atkins seine Daten in naher Zukunft für die gesamte wissenschaftliche und klinische Gemeinschaft veröffentlicht.

Viele Fragen bleiben unbeantwortet, beispielsweise:

• Viele Patienten werden derzeit mit einem einzigen Immuntherapeutikum (PD-1-Antikörper wie Nivolumab oder Pembrolizumab) statt mit zwei kombinierten Immuntherapeutika (Ipilimumab plus Nivolumab, wie in dieser Studie) behandelt. Sind bei diesen Patienten die Wirkungen einer Immuntherapie mit nur einem Medikament der zielgerichteten Therapie ebenso überlegen wie die einer Immuntherapie mit zwei Medikamenten?
• Wird eines der neueren (noch experimentellen) Immuntherapiemedikamente wirksamer und weniger toxisch sein als die derzeit zugelassene Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab?
• Gibt es eine Möglichkeit, die gezielten Antimelanom-Medikamente und die Immuntherapie-Medikamente sicher zu kombinieren oder geschickter anzuordnen, um die Vorteile jeder Wirkstoffklasse besser auszunutzen?

Die Forscher beginnen, die zweite Frage zu beantworten: Es gibt bereits sehr vielversprechende Daten für einen neuen Antikörper gegen einen Immunkontrollpunkt namens LAG3, der weniger toxisch und mindestens so wirksam zu sein scheint wie die Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab. Diese Kombination wird wahrscheinlich bald von der US-Zulassungsbehörde FDA zugelassen, was ermutigend ist, aber Fragen aufwerfen könnte, wie sie im Vergleich zu früheren Behandlungsschemata abschneidet. Und die Forscher versuchen auch, die dritte Frage zu beantworten: In einer früheren Ausgabe von In Plain English haben wir Kombinationen von Immuntherapie mit zielgerichteter Therapie und den Beweis einer gewissen Überlegenheit dieser Kombinationen gegenüber einer alleinigen zielgerichteten Therapie erörtert. Die gleichzeitige Kombination dreier Medikamente ist jedoch mit erheblichen Toxizitäten verbunden, weshalb nur wenige Onkologen diese diesen Patienten routinemäßig anbieten. Es gibt auch zahlreiche Daten, die darauf hindeuten, dass zielgerichtete Therapiemittel die Reaktionsfähigkeit von Melanomzellen auf Immuntherapien verbessern können, weshalb viele Forscher klinische Studien durchführen, um dieser Frage nachzugehen, indem sie Sequenzen untersuchen, bei denen von der zielgerichteten auf die Immuntherapie umgestellt wird, bevor das Melanom gegen die zielgerichtete Therapie resistent wird.

Dies sind spannende Zeiten für die Melanomtherapie und es ist fast unmöglich, mit dem Tempo der neuen Entwicklungen Schritt zu halten, aber wir werden diese Fortschritte der Öffentlichkeit, die Informationen zum Thema Melanom sucht, weiterhin mithilfe unserer „In Plain English“-Artikel zugänglich machen.

 

Dr. Margolin ist Ärztliche Direktorin des Melanomprogramms am St. John’s Cancer Institute (SJCI) . Sie war 30 Jahre lang am City of Hope tätig und hatte zudem Lehraufträge an der Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington sowie an der Stanford University inne. Zu ihren akademischen Leistungen zählen die langjährige Leitung der Cytokine Working Group, die Mitarbeit im Cancer Immunotherapy Trials Network, die Mitgliedschaft im Melanomkomitee der Southwest Oncology Group sowie zahlreiche Positionen in der American Society of Clinical Oncology und der Society for Immunotherapy of Cancer. Dr. Margolin hat Förderanträge für viele gemeinnützige Krebsorganisationen und Regierungsbehörden begutachtet. Sie war außerdem Mitglied des Onkologie-Arzneimittelberatungsausschusses der FDA, des Zertifizierungsausschusses für Medizinische Onkologie des American Board of Internal Medicine und des Wissenschaftlichen Beirats der Europäischen Organisation für Krebsforschung und -behandlung (EORTC).

Dr. Margolin arbeitet mit AIM at Melanoma zusammen und verfasst die Monatszeitschrift „in Plain English“, um Patienten, Pflegepersonal und andere Personen, die an medizinischen Fortschritten im Bereich des Melanoms interessiert sind, zeitnah über neue Entwicklungen zu informieren.