Im Klartext – Neoadjuvante Therapie für Melanome und wie es dazu kam

Von Kim Margolin, MD, FACP, FASCO

Verständnis der Prinzipien der adjuvanten Therapie bei Krebserkrankungen bei Erwachsenen, damit wir dieses Verständnis auf die neoadjuvante Therapie anwenden können

Bis zum Beginn der modernen Ära der Krebsimmuntherapie – die 2011 mit der ersten Zulassung von Ipilimumab ( Yervoy ) für inoperables Melanom im Stadium III oder IV, auch „fortgeschrittenes“ Melanom genannt, ihren Anfang nahm – lehrten uns die Pioniere der Immunologie , die in Tierversuchen mit Krebs arbeiteten, dass eine Heilung nahezu unmöglich sei, sobald der Krebs ein Stadium erreicht habe, in dem er nachweisbar sei. Wenn der Krebs also leicht zu fühlen oder zu sehen war oder Anzeichen von Krankheit, wie Gewichtsverlust, verlangsamte Bewegungen oder struppiges Fell, vorlagen, war der Krebs bereits zu weit fortgeschritten, als dass eine Behandlung das Tier noch hätte retten können. Andere Experimente zeigten jedoch, dass es mitunter möglich war, Tiere mit nur sehr geringem Krebsvolumen zu heilen. Viele Tierversuche mit Krebs verwendeten das sogenannte Drei-Tage-Modell und das Zehn-Tage-Modell. Die Zahlen drei und zehn beziehen sich dabei auf die Anzahl der Tage, die vergangen waren, nachdem die Forscher dem Tier Tumorzellen injiziert oder einen experimentellen Tumor implantiert und diesen dann in unterschiedlichen Wachstumsstadien chirurgisch entfernt hatten. Das Ergebnis dieser Experimente war, dass wirksame Behandlungen die wenigen im Drei-Tage-Modell vorhandenen Krebszellen oder die frühe Phase nach der Transplantation des experimentellen Tumors ausrotten konnten, während das Tier im Zehn-Tage-Modell oder nach einer verzögerten Entfernung des implantierten experimentellen Tumors trotz Therapie mit größerer Wahrscheinlichkeit sterben würde.

In der Ära der hochtoxischen und wenig wirksamen Krebsmedikamente (vor 2011) war die Heilung von Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen beim Menschen ebenfalls nicht zu erwarten. Aufgrund vielversprechender Ergebnisse, die zeigten, dass eine frühe Behandlung einen Teil der Tiere heilen konnte, begeisterten sich Forscher und Kliniker jedoch für die Idee, Mikrometastasen (einzelne Zellen oder kleine Gruppen von Tumorzellen, die in der Nähe des ursprünglichen Operationsgebietes oder in einiger Entfernung erneut zu erkennbaren Tumoren heranwachsen können) nach der Operation zu eliminieren . Man hoffte, so das Risiko eines Rückfalls und des Todes verringern oder gar ausschließen zu können. Diese Art der postoperativen Behandlung wurde als „ adjuvante Therapie “ bezeichnet, was bedeutet, dass sie den Nutzen der Operation ergänzt.

Die obige Theorie war schwer zu beweisen, da die Wirkung einer adjuvanten Therapie bei einem einzelnen Patienten, der nach der Operation möglicherweise Mikrometastasen aufweist oder nicht und dessen Mikrometastasen – falls vorhanden – auf die angewandte adjuvante Therapie ansprechen können oder nicht, nicht nachzuweisen ist. Es ist entscheidend zu erkennen, dass die Wahrscheinlichkeit eines Nutzens einer postoperativen adjuvanten Therapie ausschließlich von zwei Faktoren abhängt: 1) Besitzt der Patient Mikrometastasen, die sich zu einem unheilbaren, nachweisbaren, fortgeschrittenen Tumor entwickeln können? 2) Sind die Mikrometastasen hochsensibel gegenüber der zellabtötenden Wirkung der adjuvanten Therapie (und ist die adjuvante Therapie selbstverständlich sicher und verträglich)? Aufgrund der Unsichtbarkeit von Mikrometastasen lässt sich der Nutzen einer adjuvanten Therapie unter Berücksichtigung der beiden oben genannten Prinzipien nur durch den Vergleich verschiedener adjuvanter Therapieansätze präzise beurteilen. Wenn zum Zeitpunkt der Studie keine nachweislich wirksame und zugelassene adjuvante Therapie existiert, ist es angemessen, dass die Vergleichsgruppe keine Therapie erhält. Manchmal, wenn die Nebenwirkungen und Risiken des zu testenden Medikaments ebenfalls häufig auftreten, kann die Verwendung eines Placebos erforderlich sein – einer wirkstofffreien Substanz, die so verpackt ist, dass sie für den Patienten, den behandelnden Arzt/die behandelnden Ärzte sowie das Apotheken- und medizinische Personal in der Klinik nicht zu unterscheiden ist. Patienten müssen, falls ein Placebo eingesetzt wird, ausführlich über die Gründe dafür aufgeklärt werden, da Placebos mit vielen negativen Assoziationen verbunden sind. Unabhängig davon, ob ausreichend Daten zu einem bestimmten Medikament vorliegen, lehnen viele Patienten eine zufällige Zuteilung zu einer Gruppe ohne aktive Therapie entschieden ab. Glücklicherweise gibt es für die meisten Krebsarten mittlerweile mindestens ein zugelassenes Medikament für die adjuvante Therapie, sodass dieses Medikament anstelle eines Placebos oder einer engmaschigen Beobachtung als Vergleichspräparat bzw. Kontrollgruppe dient . Eine weitere Voraussetzung für ein solides Studiendesign ist, dass Patienten beider Gruppen die gleichen Untersuchungen (Klinikuntersuchungen, Scans, Laborwerte) zu den gleichen Zeitpunkten im Studienverlauf durchlaufen, um eine strenge Vergleichbarkeit zu gewährleisten.

Dieses Konzept, adjuvante Therapiestudien auf erfolgreichen Medikamenten für Patienten mit einem fortgeschrittenen Fall desselben Krebses zu basieren, wurde weithin angewandt und hat zu zahlreichen Zulassungen für adjuvante Therapien bei Krebserkrankungen bei Erwachsenen geführt. Tatsächlich wurden für die häufigsten Krebsarten (Lungen-, Brustkrebs, Dickdarmkrebs), die auch für die meisten Krebstodesfälle verantwortlich sind, adjuvante Therapien zugelassen, die die Zeit bis zum Rückfall verlängern und in einigen Fällen die durchschnittliche Lebenserwartung der Patienten erhöhen, die diese Medikamente nach der chirurgischen Entfernung des Primärtumors erhalten.

Bis vor etwa zehn Jahren spielte das Melanom keine Rolle in der Diskussion um adjuvante Therapien, da es gegenüber den verschiedenen in diesem Bereich eingesetzten Medikamenten nahezu resistent war. Dies ist nicht verwunderlich, da diese Medikamente auch bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom wirkungslos waren . Doch verzweifelte Krankheiten erfordern verzweifelte Maßnahmen, und Patienten mit fortgeschrittenem Melanom gehörten zu den ersten, die von der neuen Generation von Immuntherapien und zielgerichteten Medikamenten profitierten, die 2011 von der FDA zugelassen wurden. Nachdem sich diese Medikamente bei fortgeschrittenem Melanom als wirksam erwiesen hatten, untersuchten Forscher, ob sie auch in der adjuvanten Therapie bei Patienten wirksam sein würden, deren Melanom operativ entfernt wurde und die keine Anzeichen einer Erkrankung aufweisen, aber möglicherweise Mikrometastasen haben. Und sie erwiesen sich als wirksam! Sowohl die Immuntherapie – mit Immun-Checkpoint- Inhibitoren wie Ipilimumab (Yervoy), Nivolumab ( Opdivo ) und Pembrolizumab ( Keytruda ) – als auch die zielgerichtete Therapie – mit einem der drei für Melanome mit BRAF- Mutation zugelassenen oralen Medikamentenpaare – können die Rückfallrate senken und die durchschnittliche Zeit bis zum Rückfall verlängern. Der aktuelle Behandlungsstandard sieht eine adjuvante Therapie (medikamentöse Behandlung nach der operativen Entfernung des nachweisbaren Melanoms) für Patienten im Stadium III vor. Auch für Melanome im Stadium IIB und IIC ist eine adjuvante Therapie zugelassen. Diese adjuvanten Therapien haben sich bei der Verhinderung oder Verzögerung von Melanomrückfällen als sehr erfolgreich erwiesen. Ihr Einfluss auf die Gesamtlebensdauer ist jedoch möglicherweise weniger ausgeprägt, da die meisten Patienten, die einen Rückfall erleiden, dieselben Medikamente und potenziell denselben Nutzen erhalten können.

Prinzipien und Praxis der neoadjuvanten Therapie bei Melanomen und anderen Krebsarten

Der neueste und möglicherweise vielversprechendste Ansatz – derzeit in randomisierten Studien erprobt – besteht darin, Patienten mit einem einzelnen, sicher entfernbaren Melanomherd vor der Operation eine Immuntherapie zu verabreichen. Diese Strategie wird als neoadjuvante Therapie bezeichnet. Die Anzahl der Behandlungen vor der Operation ist in der Regel auf ein bis drei Zyklen begrenzt, um den entfernten Tumor anschließend mikroskopisch untersuchen zu können. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass einige Formen der neoadjuvanten Therapie so wirksam sein werden, dass eine Operation in manchen Fällen überflüssig wird.

Tierstudien belegten einen Überlebensvorteil (Lebensdauerverlängerung) durch die neoadjuvante Therapie und ebneten den Weg für die Anwendung bei Patienten mit verschiedenen Krebsarten. Obwohl bei der neoadjuvanten Behandlung Medikamente zum Einsatz kommen, die bereits als wirksam gegen Melanome im Stadium IV bekannt sind, sind diese Medikamente nicht formell von der FDA für die neoadjuvante Therapie zugelassen, da die Zulassungen die Behandlung von „fortgeschrittenen (chirurgisch nicht resezierbaren) Melanomen“ vorschreiben. Dennoch wird diese Strategie bereits in anderen Bereichen angewendet und ist zum Standardverfahren bei malignen Erkrankungen geworden, beispielsweise bei der Strahlentherapie von Patienten mit Rektumkarzinom (vor allem, um große Operationen und Kolostomiebeutel zu vermeiden). Eine ähnliche Zulassung wurde für die aggressivste Form von Brustkrebs erteilt, bei der Chemotherapie , Strahlentherapie und Immuntherapie zum Einsatz kommen. Diese Tumoren eignen sich besonders gut für diesen Ansatz, da sie eine moderate Sensitivität gegenüber Chemotherapie und Strahlentherapie aufweisen und die Operation kleinerer Tumoren das Risiko von chirurgischen Komplikationen und Organfunktionsstörungen verringert. Darüber hinaus reduziert die neoadjuvante Therapie nicht nur das lokale Tumorwachstum und kann die Notwendigkeit einer Operation potenziell beseitigen oder deren Umfang verringern, sondern die systemische Therapie kann auch mikroskopische Metastasen an anderen Stellen eliminieren und somit das Überleben dieser Patienten verlängern. Wie bei der postoperativen adjuvanten Therapie ist der entscheidende Faktor für den Nutzen der neoadjuvanten Therapie das Verhältnis von Antitumorwirkung zu Toxizität, die sich sogar negativ auf die Operationsrisiken auswirken kann.

Bei Melanomen war der neoadjuvante Ansatz eine natürliche Konsequenz der Entwicklung hochwirksamer Medikamente, insbesondere von Immuntherapeutika, die bei einem beträchtlichen Anteil der Melanompatienten dauerhafte Remissionsraten erzielen können. Basierend auf einer Reihe sehr gut konzipierter Studien aus den Niederlanden und kürzlich veröffentlichten Erfahrungen aus US-Zentren (im nächsten Abschnitt ausführlicher beschrieben) wurde gezeigt, dass die optimalen Immuntherapiekombinationen bei über der Hälfte der Patienten alle pathologischen (unter dem Mikroskop) Anzeichen eines Melanoms beseitigen. Ähnliche, aber kleinere Studien zu neoadjuvanten zielgerichteten Therapien für Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom zeigten die erwartete sehr hohe Regressionsrate, aber die Rolle dieser Therapien in der neoadjuvanten Behandlung ist nicht so gut etabliert wie die Immuntherapie.

Aufgrund der begrenzten Anzahl neoadjuvanter Behandlungszyklen weisen die meisten Patienten zum Zeitpunkt der geplanten Operation noch Resttumormassen auf. Da es sich zudem um ein experimentelles Verfahren handelt, wird nahezu bei allen Patienten eine Operation durchgeführt, um das Gewebe detailliert untersuchen zu können. Obwohl diese beeindruckenden Ergebnisse die Etablierung dieses Ansatzes als Standardtherapie für alle oder die meisten Patienten mit einem einzelnen Melanom im Stadium IV nahelegen, muss der Nutzen noch in randomisierten Studien nachgewiesen werden, die eine präoperative neoadjuvante Therapie mit einer postoperativen adjuvanten Therapie vergleichen.

Aktueller Stand und Zukunft der neoadjuvanten Therapie beim kutanen Melanom

Die aussagekräftigste Studie mit der größten Patientenzahl und der am häufigsten eingesetzten Immuntherapie – Pembrolizumab (Keytruda) – zur Behandlung von Melanomen wurde im vergangenen Jahr im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Diese randomisierte Studie (bekannt unter der Studiennummer S1801 ), die teilweise auf einer sehr kleinen Studie in Philadelphia und anschließenden Laboranalysen an der UCLA basiert und von Dr. Sapna Patel vom MD Anderson Cancer Center und Vorsitzenden des Melanom-Komitees der SWOG (US Cooperative Clinical Trials Group) geleitet wurde, schloss 313 Patienten mit einem resektablen, aber ausgedehnten Melanomherd ein. Bei den meisten Patienten war ein einzelner Lymphknoten oder eine Gruppe von Lymphknoten vom Tumor befallen. Die Patienten wurden randomisiert entweder drei Zyklen neoadjuvantes Pembrolizumab vor der Operation und 15 weitere Zyklen nach der Operation oder zunächst eine Operation mit anschließender 18-Zyklen traditioneller postoperativer adjuvanter Pembrolizumab-Therapie zugeteilt. Die Studie wurde in Rekordzeit abgeschlossen und zeigte einen deutlichen Vorteil der neoadjuvanten Therapie gegenüber der alleinigen adjuvanten Therapie hinsichtlich der Verzögerung oder sogar Verhinderung eines Rezidivs. Ob die Gesamtüberlebenszeit in dieser Gruppe ebenfalls länger sein würde, lässt sich noch nicht sagen, da die Messung des Gesamtüberlebens eine substanzielle Anzahl verstorbener Patienten in jeder Gruppe voraussetzt, um einen signifikanten Unterschied festzustellen. Trotz der scheinbar hohen Patientenzahl – insgesamt über 300 – war diese Studie so präzise konzipiert, dass eine weitere Validierung mit einer noch größeren Patientenzahl erforderlich ist. Eine solche Studie wird voraussichtlich in Kürze durchgeführt, um der FDA Daten für die Zulassung der neoadjuvanten Therapie für vergleichbare Patienten mit resektablem Melanom bereitzustellen.

Klinische Forscher (deren „Experimente“ darin bestehen, Patienten in wichtigen Studien mit neuartigen Therapien zu untersuchen, um den aktuellen Behandlungsstandard für ihre Erkrankung zu verbessern) sind derzeit von mehreren Aspekten in diesem Bereich begeistert. An erster Stelle steht die Grundlagenforschung, die den klinischen Beobachtungen zugrunde liegt: Mit denselben Medikamenten, die Patienten mit fortgeschrittenem Melanom verabreicht werden – bei denen mitunter eine Biopsie durchgeführt wird, um festzustellen, ob eine Immunreaktion gegen das Melanom vorliegt –, konnte gezeigt werden, dass eine neoadjuvante Therapie die Anzahl und Funktion bestimmter Immunzellen im Tumor erhöhen kann, die für die Abtötung von Melanomzellen und das Herbeiführen von Remissionen verantwortlich sind. Man geht davon aus, dass dieses Phänomen für die hohe Rate an vollständigen und nahezu vollständigen Remissionen nach präoperativer Therapie verantwortlich ist, die häufiger auftreten als bei fortgeschrittenem Melanom, das mit denselben Medikamenten behandelt wird. Viele Forscher arbeiten derzeit an der detaillierten Aufklärung dieser Wirkungsmechanismen, um sie besser zu verstehen. Zweitens besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass einige, viele oder sogar alle Patienten, die eine vollständige oder nahezu vollständige Remission erreichen – einschließlich des Fehlens jeglicher mikroskopisch nachweisbarer, lebensfähiger Melanomzellen – keine postoperative adjuvante Therapie benötigen. Auch diese Frage muss durch gut konzipierte, randomisierte klinische Studien beantwortet werden. Schließlich muss die Wahl der Wirkstoffe für die neoadjuvante (und gegebenenfalls postoperative adjuvante) Therapie in Studien untersucht werden, die die Antitumorwirkung und Toxizität der bekanntesten medikamentösen Therapien für Melanome vergleichen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass neoadjuvante Studien es Klinikern und Forschern nicht nur ermöglichen, die besten und sichersten Medikamente zur Herbeiführung einer Remission bei Patienten mit Melanom auszuwählen, sondern dass sie auch die durchschnittliche Zeitspanne bis zu einem möglichen Rückfall zu verkürzen scheinen. Es ist aufrichtig zu hoffen, dass dieser Ansatz zu einer Verlängerung der durchschnittlichen Überlebenszeit und damit zu einer Heilungswahrscheinlichkeit für einen höheren Prozentsatz von Patienten mit Melanom führt, als derzeit ohne neoadjuvante Therapie geheilt werden.

Fragen zu diesem Artikel können an Alicia@AIMatMelanoma.org gesendet werden.

 

Dr. Margolin ist Ärztliche Direktorin des Melanomprogramms am St. John’s Cancer Institute (SJCI). Sie war 30 Jahre lang am City of Hope tätig und hatte zudem Lehraufträge an der Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington sowie an der Stanford University inne. Zu ihren akademischen Leistungen zählen die langjährige Leitung der Arbeitsgruppe Zytokine, die Mitarbeit im Netzwerk für Krebsimmuntherapie-Studien, die Mitgliedschaft im Melanomkomitee der Southwest Oncology Group sowie zahlreiche Positionen in der American Society of Clinical Oncology und der Society for Immunotherapy of Cancer. Dr. Margolin hat Förderanträge für viele gemeinnützige Krebsorganisationen und Regierungsbehörden begutachtet. Sie war außerdem Mitglied des Beratungsausschusses für Onkologie-Arzneimittel der FDA, des Zertifizierungsausschusses für Medizinische Onkologie des American Board of Internal Medicine und des Wissenschaftlichen Beirats der Europäischen Organisation für Krebsforschung und -behandlung (EORTC).

Dr. Margolin arbeitet mit AIM at Melanoma zusammen und verfasst unsere „In Plain English“-Artikel, um Patienten, Pflegepersonal und andere Personen, die an medizinischen Fortschritten im Bereich Melanome interessiert sind, zeitnah über neue Entwicklungen zu informieren.