Im Klartext – Intratumorale Injektion: Stärkung der Immunantwort gegen metastasiertes Melanom durch die direkte Injektion einer Immuntherapie in die Tumormasse

 

Von Kim Margolin, MD

Die Nutzung des körpereigenen Immunsystems zur Bekämpfung von Melanomen ist ein wirksames Mittel für Patienten mit Metastasen – also für diejenigen, deren Melanom erneut aufgetreten ist oder sich in einen anderen Körperteil ausgebreitet hat. Über die Hälfte der Patienten kann heute mit der bestmöglichen Therapie eine Remission erreichen (Verkleinerung einiger oder aller Tumoren und Linderung der Symptome). Etwa 70 % der Remissionen – rund 40 % aller Patienten – sind von Dauer und können zur Heilung führen. Diese Remissionsraten stellen eine phänomenale Verbesserung gegenüber den düsteren Statistiken dar, die wir vor weniger als zehn Jahren bei Melanomen erlebt haben.

Leider erreichen die übrigen 60 % der Patienten keine Remission oder erleiden einen Rückfall – das Melanom kehrt also an derselben oder einer neuen Stelle zurück. Bei diesen Patienten führt eine nachfolgende Behandlung selten zu einer Remission oder langfristigen Kontrolle. (Eine Ausnahme bilden Patienten mit einer BRAF -Mutation im Tumor , da orale BRAF-Medikamente eine hohe Remissionsrate aufweisen, die Remissionen jedoch oft nur von kurzer Dauer sind. Weitere Informationen hierzu finden Sie in der Ausgabe „ In Plain English “ vom November 2020.) Zahlreiche Forschungsarbeiten konzentrieren sich darauf, herauszufinden, warum die Immuntherapie bei diesen 60 % der Patienten versagt und welche Behandlungen ihnen helfen könnten.

Eine der größten Hürden für den Erfolg der systemischen Immuntherapie (einer Behandlung, bei der der Wirkstoff über einen Weg, z. B. intravenös, im ganzen Körper verteilt wird) ist die Zusammensetzung des Tumors und des umliegenden gesunden Gewebes. Neben Krebsgewebe enthalten Tumormassen auch Blutgefäße und Bindegewebe – jene Zellen, die die Struktur der Organe stützen und gleichzeitig das Tumorwachstum und die Ausbreitung fördern können. Forscher haben herausgefunden, dass die Gene und Proteine ​​der Krebszellen sowie die anderer Zellen im lokalen Tumormilieu den Erfolg der Immuntherapie bestimmen.

Die beiden gegensätzlichen Enden des Spektrums der Krebsimmunität werden bei der Beschreibung der Zellen und anderer Komponenten der mikroskopischen Tumorumgebung häufig als „Typ-2“- und „Typ-1“-Immunantworten bezeichnet. Typ-2-Immunantworten wirken tendenziell tumorfördernd und immunhemmend – so kann ein Tumor zwar mit zytotoxischen T-Lymphozyten gefüllt erscheinen, diese Zellen sind jedoch tatsächlich vom Typ 2 und töten Tumorzellen nicht ab. Typ 1 hingegen beschreibt Merkmale, die eher immunfördernd und tumorhemmend sind. Hierbei wirken die T-Lymphozyten zytotoxisch und produzieren Substanzen, die die Immunantwort verstärken . Die meisten Tumoren, darunter über die Hälfte aller Melanome, weisen eher Merkmale einer Typ-2- als einer Typ-1-Immunantwort auf, und selbst hochwirksame Immuntherapien reichen nicht aus, um sie in ein Typ-1-Immunantwortmuster zu überführen. Tumoren, die reich an T-Lymphozyten und bestimmten Oberflächenproteinen sind, die eine aktive Immunantwort widerspiegeln (eines dieser Proteine ​​ist PD-L1), werden als „heiß“ bezeichnet. Tumoren mit sehr wenigen Lymphozyten, entweder am Rand (immunexkludiert) oder völlig fehlend (immunofrei), gelten als „kalt“ oder sprechen nicht auf eine Immuntherapie an. Die treibende Kraft hinter der Entwicklung verbesserter Immuntherapien für Melanome und andere Krebsarten ist die Identifizierung von Patienten mit kalten Tumoren, die voraussichtlich nicht auf die beste verfügbare Therapie ansprechen werden.

Für diese Patienten sowie für diejenigen, die zunächst auf die Therapie ansprechen, später aber einen Rückfall erleiden, benötigen wir Behandlungen, die aus kalten Tumoren ein aktives Immunsystem machen und ihre Resistenz gegenüber der Immuntherapie aufheben. Es gibt viele potenzielle Wege, dieses Ziel zu erreichen. Einer davon ist die direkte Verabreichung immunstimulierender Medikamente in den Tumor, um eine starke lokale Immunantwort auszulösen. Nach einigen Ausführungen zu den Nebenwirkungen der routinemäßigen Immuntherapie im nächsten Abschnitt werden wir die Konzepte und den aktuellen Stand der intratumoralen Immuntherapie erörtern.

Neben dem Wunsch, die Antitumorimmunität durch die Aktivierung von Tumorzellen mittels lokaler Therapie zu stärken , ist es wichtig, die Nebenwirkungen und Risiken einer systemischen Therapie zu minimieren. Systemische Behandlungen verteilen sich über den Blutkreislauf im gesamten Körper, wodurch Nebenwirkungen in allen Organen auftreten können. Die Toxizität der Immuntherapie resultiert aus der starken Aktivierung des Immunsystems, die zu Autoimmunschäden an gesunden Organen führt, wie z. B. der Haut (Ausschlag), dem Darm (Durchfall, mitunter sehr stark), der Schilddrüse und anderen hormonproduzierenden Drüsen (die eine medikamentöse Ergänzung erfordern), der Leber (die eine Steroidtherapie und mitunter eine stärkere Immunsuppression erfordert) und vielen anderen Organen. Da diese Nebenwirkungen durch denselben biologischen Mechanismus – eine starke Aktivierung des Immunsystems – verursacht werden, besteht ein positiver Zusammenhang zwischen dem Erreichen einer Remission und dem Auftreten von Nebenwirkungen. Da die Nebenwirkungen häufig mit Immunsuppressiva behandelt werden, besteht stets die Sorge, dass diese Medikamente das Infektionsrisiko des Patienten erhöhen oder die Remissionsdauer verkürzen. Das Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen erschwert ebenfalls die Entscheidung über die Wiederaufnahme der systemischen Immuntherapie.

Kommen wir nun zu unserer Diskussion über intratumorale Therapien. Eine relativ neue Methode, um aus „kalten“ Tumoren ein aktives Tumorwachstum zu erzielen, besteht darin, entzündungsfördernde oder immunstimulierende Substanzen in den Tumor zu injizieren. Diese Substanzen regen den Eintritt einer großen Anzahl von Killer-T-Lymphozyten und anderen Immunzellen an, was zur Produktion der zuvor beschriebenen pro-immunologischen/anti-tumoralen Substanzen im Tumormilieu führt. Sterben Tumorzellen ab, setzen sie zusätzlich entzündungsfördernde Substanzen und Antigene (tumorspezifisches Material, das als fremd erkannt wird und einen Angriff von Immunzellen auf den Tumor auslöst) frei. Diese Antigene regen wiederum weitere T-Lymphozyten an, fremde Substanzen auf den Tumorzellen zu erkennen. Da diese Killer-T-Lymphozyten leicht über die Lymphgefäße (winzige, unsichtbare Kanäle, die parallel zu den Venen verlaufen und Flüssigkeiten und Zellen des Immunsystems transportieren) und das Blut zirkulieren , können sie andere Tumorherde sowie mikroskopisch kleine Tumorzellen im Blutkreislauf erreichen und so das Tumorwachstum auch an anderen Stellen im Körper, jenseits der injizierten Tumormasse, kontrollieren. Diese Methode wird allgemein als intratumorale Injektion bezeichnet.

Das Hauptziel der Kombination intratumoraler Injektionstherapien mit systemischen Wirkstoffen besteht darin, die Remissionsrate auf den gleichen oder sogar höheren Wert zu erhöhen als bei der Verabreichung zweier unterschiedlicher systemischer Immuntherapien. Denken Sie daran, dass Forscher sich in klinischen Studien eine Schlüsselfrage stellen: Wirkt diese Behandlung besser als die beste Behandlung, die wir bereits haben? Wenn ja, ist eine weitere Forschung unbedingt erforderlich, und wenn die Behandlung auch sicher ist, wird möglicherweise eine FDA-Zulassung beantragt. Wenn nein, kann eine weitere Forschung dennoch erforderlich sein, wenn Grund zu der Annahme besteht, dass die Art der Behandlung vielversprechend genug ist.

Während die Remissionsraten mit zwei verschiedenen systemischen Immuntherapien definitiv erhöht, manchmal fast verdoppelt werden, können die Toxizitäten, die aus einer so starken Stimulation des Immunsystems resultieren, schwerwiegend und sogar tödlich sein und erfordern eine komplexe Behandlung mit immunsupprimierenden Medikamenten, wie oben beschrieben. Die Immuntherapie muss bei Auftreten dieser Toxizitäten oft frühzeitig abgebrochen werden, was die Behandlung noch komplizierter macht. Das zweite, aber ebenso wichtige Ziel einer kombinierten intratumoralen und systemischen Immuntherapie besteht daher darin, die erhöhte Remissionsrate auf Kosten einer viel geringeren Toxizität zu erreichen als bei doppelter systemischer Immuntherapie.

In klinischen Studien wurden verschiedene Immuntherapien direkt in die Tumormassen von Melanompatienten injiziert. Melanom ist die einzige Krebsart, für die die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA bereits ein Medikament zur intratumoralen Anwendung (Injektion in den Tumor) zugelassen hat. Dieses Medikament, Imlygic (Wirkstoff: TVEC, Abkürzung für Talimogen Laherparepvec), gehört zu einer neuen Klasse von Therapien, den sogenannten onkolytischen Virotherapien. Diese Therapien zerstören Krebszellen (onkolytisch) und basieren zumeist auf gentechnisch veränderten Viren. TVEC besteht aus einem häufig vorkommenden Herpes-simplex-Virus, das gentechnisch so verändert wurde, dass es keine Infektionen mehr auslösen kann und sich in Tumorzellen vermehrt. Zusätzlich wurde ein Gen für GM-CSF – ein mildes Immunstimulans – in das Virus eingefügt.

In der klinischen Studie , die zur Zulassung von TVEC führte, zeigte etwa die Hälfte der Patienten eine Remission der behandelten Tumormasse(n), 25 % erreichten eine Gesamtremission, die auch nicht behandelte Tumoren einschloss, und bei 16 % hielt die Remission mindestens sechs Monate an. Obwohl diese Wirksamkeit gering ist, belegte sie, dass lokale intratumorale Injektionen durch die Verbesserung des lokalen Immunmilieus von Melanommetastasen eine Remission induzieren und gleichzeitig zirkulierende Immunantworten auslösen können, die Tumoren in größerer Entfernung von den behandelten Stellen kontrollieren. Ein weiteres modifiziertes Herpesvirus, RP-1, befindet sich derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von Melanomen und anderen Krebsarten. RP-1 wird außerdem mit intravenösem Cemiplimab (Libtayo) kombiniert, einem PD-1-blockierenden Antikörper, der für fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom der Haut zugelassen ist.

Obwohl die intratumorale Injektionstherapie andere Formen der Immuntherapie zu ergänzen scheint, müssen Sicherheit und Wirksamkeit von Kombinationsbehandlungen vor der Anwendung am Patienten untersucht werden. Beispielsweise wurde TVEC zu Pembrolizumab ( Keytruda ) hinzugefügt, und die Kombination zeigte eine deutlich höhere Remissionsrate als die Einzelgabe der jeweiligen Medikamente. Daraufhin wurde eine randomisierte Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit TVEC bzw. mit Placebo durchgeführt . Diese Studie ist notwendig, da viele Nebenwirkungen der Immuntherapie subtil sind und auch bei Patienten auftreten können, die den Wirkstoff nicht erhalten. Die Ergebnisse dieser Studie werden Mitte 2021 erwartet. Weitere neue Anwendungsgebiete von TVEC umfassen die neoadjuvante Therapie , die Verkleinerung von Tumoren vor der chirurgischen Entfernung oder die Vermeidung einer Operation . (Weitere Informationen zu neoadjuvanten Strategien finden Sie in der Ausgabe „In Plain English“ vom Dezember 2020.) Es wird auch die Sicherheit und Wirksamkeit der Injektion von Melanommetastasen untersucht, die sich tief im Körper befinden, beispielsweise in der Leber, der Lunge oder den inneren Lymphknoten.

Neben den oben beschriebenen onkolytischen Virotherapien auf Herpesvirusbasis werden derzeit auch mehrere andere Therapien für Melanome und andere Tumore entwickelt, die aus einer Vielzahl von Viren mit unterschiedlichen Eigenschaften und unterschiedlichen technischen Merkmalen stammen. Viren können auch verwendet werden, um genetisches Material in Tumore einzuschleusen, die dann eine neue immunstimulierende Substanz produzieren können, die die Anti-Tumor-Immunität fördert.

Die zweithäufigste Form der intratumoralen Therapie, bei der Substanzen zum Einsatz kommen, die weniger komplex sind als die oben beschriebenen onkolytischen Virotherapien, basiert auf dem wachsenden Verständnis der Immunantwort auf Infektionen. Diese Substanzen werden allgemein als Toll-Rezeptor-Agonisten oder TLR-Agonisten (oder Liganden) bezeichnet. TLR-Liganden sind Substanzen, die an Rezeptoren auf oder in Zellen binden und ein Signal auslösen, das die Zelle zu einer bestimmten Veränderung veranlasst. Mehrere TLR-Liganden kommen natürlicherweise in der Zellwand und der DNA von Bakterienzellen vor. Dringen Bakterien in den Körper ein, binden diese Substanzen an spezifische Rezeptoren auf dendritischen Zellen, sogenannten „Lehrzellen“ des Immunsystems. Dadurch werden Entzündungssignale ausgelöst, die einen sofortigen Schutz vor diesen Mikroben bieten – jedoch ohne immunologisches Gedächtnis (diese unmittelbare Reaktion wird als angeborenes Immunsystem bezeichnet). Diese Signale fördern außerdem die Kaskade von Immunreaktionen, die zur Aktivierung des adaptiven Immunsystems führen. Dessen Entwicklung dauert länger, umfasst aber die Antigen- Erkennung und die Ausbildung von Immunantworten mit lang anhaltender Immunität, ähnlich wie bei Impfungen. Derzeit stehen drei Toll-Rezeptoren im Mittelpunkt der Arzneimittelentwicklung – TLR4, TLR7/8 und TLR9.

TLR9-Agonisten sind die am besten untersuchten Wirkstoffe und bestehen aus einer DNA-Sequenz mit einzigartiger Struktur aufgrund ihres bakteriellen Ursprungs. Aus der bekannten Sequenz dieser Fragmente in Bakterien wurden verschiedene TLR9-Agonisten synthetisiert und in Partikel verpackt, die sicher in Tumormassen injiziert werden können. Die Nebenwirkungen sind sehr gering und beschränken sich auf grippeähnliche Entzündungssymptome, die auf eine Stimulation des Immunsystems zurückzuführen sind. Bei gleichzeitiger Gabe von PD-1- Antikörpern kommt es zu keiner Verstärkung der Toxizität. Bisher hat jedes Medikament dieser Klasse Antitumoraktivität gezeigt und wird nun in Kombination mit systemisch verabreichten Immun-Checkpoint-Inhibitoren eingesetzt. CMP-001 ist der erste TLR9-Agonist, der insbesondere in Kombination mit Pembrolizumab eine signifikante Aktivität gezeigt hat und bei Patienten, deren Melanom unter einer Pembrolizumab-Monotherapie wuchs, zu Remissionen führte. Randomisierte Studien zur Untersuchung der optimalen Anwendung dieser Kombination sind geplant. Zwei weitere vielversprechende TLR9-Agonisten sind Tilsotolimod, das sich ebenfalls in der Erprobung befindet, und SD101, ein weiterer experimenteller TLR-Agonist. Beide zeigten bereits Antitumoraktivität bei Melanomen und dürften ihre beste Wirkung in Kombination mit Immun-Checkpoint-Antikörpern wie einem der oben genannten PD-1-Blocker oder Ipilimumab ( Yervoy ) entfalten.

Therapeutische Zytokine – Proteine, die von Zellen des Immunsystems produziert werden und die Kommunikation mit anderen Immunzellen vermitteln – bilden die dritte Art der intratumoralen Immuntherapie bei Melanomen. Auch sie werden eher in Kombination mit einer systemischen Therapie als allein verabreicht. Obwohl bestimmte Zytokine wie Alpha-Interferon und Interleukin-2 bereits seit den 1980er-Jahren intratumoral injiziert werden, basierte ihre Anwendung auf weniger strengen Evaluierungen und ohne formale Studien, Dosis-Wirkungs-Analysen, mikroskopische Tumoranalysen oder anspruchsvolle immunologische Untersuchungen, wie sie heute parallel zu klinischen Studien durchgeführt werden. Daher wurde nie eine Standard-Zytokintherapie für die intratumorale Injektion zugelassen oder ausreichend validiert, und Forscher arbeiten aktuell an der Bewertung ihrer Wirksamkeit.

Das Potenzial von Interleukin-12 (IL-12), einem wichtigen Zytokin, das viele der oben beschriebenen, durch TLR-Agonisten ausgelösten Aktivitäten vermittelt, wurde kürzlich untersucht. Da IL-12 für eine systemische Immuntherapie zu toxisch und kurzlebig ist, wurde es zu einer Form der Gentherapie für die intratumorale Anwendung weiterentwickelt. Hierbei wird zunächst eine Injektion durchgeführt, gefolgt von einem kurzen, schwachen elektrischen Stromimpuls, der die Aufnahme und Produktion von IL-12 im Tumor fördert – ein Verfahren namens Elektroporation. Vorläufige Studien zeigten, dass die intratumorale IL-12-Gentherapie nicht nur gegen das injizierte Gewebe, sondern auch gegen nicht-injizierte Tumoren in anderen Körperregionen wirksam ist. Wie bei den oben genannten Substanzen dürfte die optimale Anwendung der intratumoralen IL-12-Gentherapie, die nun als Tavokinogen-Telseplasmid oder „Tavo“ bekannt ist, in Kombination mit einem PD-1-blockierenden Antikörper erfolgen. Dieses Verfahren der anfänglichen Injektion von IL-12, gefolgt von der Elektroporation, wird derzeit in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom untersucht , deren Tumore trotz vorheriger PD-1-Blockierungsbehandlung gewachsen sind. Randomisierte Studien mit Pembrolizumab mit oder ohne Tavo sind in der Entwicklung.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die intratumorale Injektion – die Steigerung der Immunantwort gegen metastasiertes Melanom durch die direkte Injektion von Immuntherapeutika in den Tumor – eine vielversprechende Behandlungsmethode darstellt, da sie wirksam ist UND im Vergleich zu einer systemischen Kombinationsimmuntherapie weniger Nebenwirkungen für den Patienten zu verursachen scheint. Eine dieser Behandlungen, TVEC genannt, ist eine onkolytische Virotherapie, die bereits von der FDA für die Anwendung bei Melanomen zugelassen wurde und Erfolge erzielt hat. Klinische Studien zu zwei weiteren intratumoralen Therapien, die in Vorstudien vielversprechende Ergebnisse gezeigt haben – Toll-Rezeptor-Agonisten und therapeutische Zytokine –, laufen derzeit.

 

Kim Margolin, MD

Dr. Margolin ist Fachärztin für Onkologie mit Spezialisierung auf Melanome und andere Hautkrebsarten. Sie war 30 Jahre lang am City of Hope tätig und hatte zudem Lehraufträge an der Seattle Cancer Care Alliance/University of Washington sowie an der Stanford University inne. Zu ihren akademischen Leistungen zählen die langjährige Leitung der Cytokine Working Group, die Mitarbeit im Cancer Immunotherapy Trials Network, die Mitgliedschaft im Melanom-Komitee der Southwest Oncology Group sowie zahlreiche Positionen in der American Society of Clinical Oncology und der Society for Immunotherapy of Cancer. Dr. Margolin hat Förderanträge für viele gemeinnützige Krebsorganisationen und Regierungsbehörden begutachtet. Sie war außerdem Mitglied des Onkologie-Arzneimittelberatungsausschusses der FDA, des Zertifizierungsausschusses für Medizinische Onkologie des American Board of Internal Medicine und des Wissenschaftlichen Beirats der Europäischen Organisation für Krebsforschung und -behandlung (EORTC).

Dr. Margolin arbeitet mit AIM at Melanoma zusammen und verfasst die Monatszeitschrift „in Plain English“, um Patienten, Pflegepersonal und andere Personen, die an medizinischen Fortschritten im Bereich des Melanoms interessiert sind, zeitnah über neue Entwicklungen zu informieren.